Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК), могут быть как многофакторными, причинами которых служат изменения в нескольких генах и влияние среды, так и моногенными заболеваниями с мутацией в одном гене с различной экспрессивностью. К настоящему времени описаны типичная кишечная клиника этих заболеваний и внекишечные проявления. Для редких моногенных форм характерно преобладание внекишечной клинической картины (поражение глаз, кожи, почек, печени и билиарного тракта, сосудистого русла). В последние годы стали известны и основные биохимические процессы, изменяющиеся при этих заболеваниях, и обусловливающие их гены. В качестве примера на рис. 1 приведены

ВЗК (ЯК и БК) были описаны более века назад как отдельные нозологические формы. В 1761 г. Morgagni описал воспаление кишечника, ныне расцениваемое как БК [1]. В последующем Fenwick в 1889 г., Dalziel в 1913 г., Weiner в 1914 г., Moschowitz и Wilensky в 1923 и 1927 гг., Goldfarb и Suissman в 1931 г. описали клинику БК в верхних отделах кишечника, а Ginzburg и Oppenheimer в 1932 г. — терминальный илеит [1]. ЯК, представленный клиническими проявлениями в виде кровавой диареи и дизентерии, выявляли еще со времен античности. Позднее Lockhart—Mummery и Morson описали гранулематозный колит [2]. Wilkes в 1859 г. представил первое морфологическое описание ЯК [1], а в 1875 г. Wilkes и Moxon — более подробную его патолого-анатомическую характеристику [1]. В последующем были проведены исследования, доказавшие неинфекционную природу БК и ЯК, созданы первые препараты для их терапии, а также способы хирургического лечения. В последние годы проведены исследования по генетической предрасположенности и фенотипическим влияниям этиологических факторов и факторов риска ВЗК, выявлены первые гены-кандидаты для уточнения риска развития (предрасположенности) к ним, показана высокая генетичесакая и серологическая гетерогенность этих нозологий. В табл. 1 приведены

Среди исследований IV этапа выделяются посвященные поиску ассоциаций клиники с генной предрасположенностью. Так, описана взаимосвязь между отдельными полиморфизмами и послеоперационными осложнениями [3]. В целом сведений о генетической роли в развитии хирургических осложнений при операциях на различных органах достаточно много [4, 5].

К настоящему моменту известно, что ВЗК — чаще всего группа моногенных и многофакторных заболеваний. Как правило, они являются комплексными заболеваниями с генетической предрасположенностью, проявляются под влиянием филогенетических факторов. Формы с ранним и очень ранним дебютом, началом в период новорожденности являются моногенными с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования. Для моногенных форм характерно, как указывалось выше, проявление внекишечных симптомов в клинической картине. По клинической картине можно выделить две основные нозологические формы с типичной клиникой:

1) ЯК и БК; 2) группа форм с неклассифицируемыми проявлениями [6].

Важным фактором риска ВЗК является наличие родственника с аналогичной болезнью. По данным литературы [7—9], риск ЯК у детей в 10—15 раз выше, если хотя бы один из родителей имеет данное заболевание. При наличии больных братьев и сестер у пациента повышается риск БК до 13—16%, а ЯК — до 7—17%. При этом следует отметить высокую клиническую гетерогенность в проявлении заболеваний у отдельных членов семьи. Исследования 90-х годов. ХХ века показали, что в одной семье могут быть лица, болеющие и ЯК, и БК или другими неклассифицируемыми формами ВЗК. Ряд авторов [9] связывают высокую клиническую гетерогенность с общей генетической основой отдельных форм ВЗК. Так, при БК была показана ее передача от матери ребенку, что позволяет преполагать специфический, зависимый от матери, эпигенетический паттерн наследования.

Результаты исследований близнецов показали, что конкордантность у монозиготных близнецов выше, чем у дизиготных. При этом различия в клинике более существенны при БК по сравнению с Я.К. Тем не менее анализ наследования заболевания в семьях показывает, что БК и особенно ЯК являются не просто моногенными болезнями, а многофакторной патологией.

Исследования эпигенетических факторов в развитии ВЗК показали дизрегуляцию ряда микроРНК в кишечных тканях. В 2008 г. F. Wu и соавт. [10] впервые сообщили об экспрессии микроРНК в образцах слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с ВЗК. Они выявили 11 микроРНК, которые дифференциально экспрессируются при активном ЯК по сравнению с контрольной группой. Авторы также продемонстрировали обратную связь между макрофагальным воспалительным пептидом-2α и miR-192. Аналогично Z. Bian и соавт. [11] сообщили, что miR-150 экспрессируется в воспаленной слизистой оболочке толстой кишки больных ЯК (в сравнении с контролем) и выявляет обратную корреляцию между miR-150 и c-Myb, являющимся протоонкогеном, который участвует в апоптозе. Эти два исследования признаны важными в плане патогенеза ВЗК [11, 12]. В 2010 г. еще в трех исследованиях выявили измененную экспрессию микроРНК в ткани кишечника при ВЗК [13—15]. Так, в когорте из 12 человек (группа контроля) и 12 больных ЯК в активной фазе T. Takagi и соавт. [13] установили, что miR-21 и miR-155 экспрессируются при ЯК. F. Wu и соавт. [14], анализируя экспрессию 467 микроРНК у пациентов с БК сигмовидной кишки и у пациентов ЯК в терминальной части подвздошной кишки, нашли пять микроРНК, которые значительно экспрессируются при активной БК сигмовидной кишки и четыре микроРНК — при активном ЯК подвздошной кишки (по сравнению с группой контроля). За этими отчетами последовало аналогичное исследование M. Fasseu и соавт. [15], оценившее экспрессию более 300 микроРНК в образцах ткани толстого кишечника больных ЯК и БК с использованием количественного анализа при помощи RT-PCR. Несколько микроРНК были экспрессированы по-разному в соответствии с типом заболевания, но являлись общими маркерами для обоих заболеваний. Авторы [15] определили набор из восьми микроРНК (miR-26a, miR-29a, miR-29b, miR30c, miR-126*, miR-127−3p, miR-196a и miR-324−3p), дифференцирующих ВЗК от контрольной группы, а также 15 микроРНК, по экспрессии которых можно отличить ЯК от Б.К. Результаты трех этих исследований иллюстрируют возможность применения микроРНК в качестве биомаркеров и возможность развития на основе профилей микроРНК диагностического инструментария. Другие недавние исследования были сосредоточены на связи микроРНК с целевыми генами. J. Pekow и соавт. [16] сообщили об обратной корреляции супрессоров опухолевого роста miR-143 и miR-145 со своими генами-мишенями, IRS-1 (miR-145), и K-RAS, API-5 и MEK-2 (miR-143). Аналогичным образом H. Nguyen и соавт. [17] продемонстрировали снижение уровня miR-7 в ткани толстой кишки при БК, где экспрессия CD98 была повышена по сравнению с контрольной группой. При этом дисрегуляция CD98 препятствует естественному распространению и дифференцировке энтероцитов. Эти два исследования не только предоставили новую информацию о патофизиологии хорошо известного, но плохо понимаемого управляемого воспалением неопластического изменения слизистой оболочки толстой кишки при ЯК, но и обозначили мишени для будущих терапевтических вмешательств [16, 17]. Некоторые исследования были сосредоточены на единичных микроРНК и их связи с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP). P. Brest и соавт. [18] выявили увеличение экспрессии miR-196 в кишечных эпителиальных клетках внутри воспаленных участков при Б.К. Они показали, что miR-196 связывается с протективным вариантом (c.313C), что коррелирует с уменьшением экспрессии гтфазы М (IRGM), связанной с иммунитетом при воспалительных заболеваниях, но не с IRGM с.313C>Т полиморфизмом, IRGMT, который прочно ассоциируется с БК в Европейской популяции [19]. В аналогичном исследовании A. Zwiers и соавт. [20] обнаружили, что мутация (rs10889677 с>A) в гене IL-23R, ассоциированном с ВЗК, приводит к потере места связывания для Let-7e и let7f микроРНК, что ведет к устойчивой экспрессии IL-23R, способствующей хронизации ВЗК. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что одиночные мутации, расположенные на объектах микроРНК, влияют на экспрессию их продуктов и могут способствовать развитию ВЗК.

В нескольких исследованиях для диагностики использовали не ткани кишечника, а цельную кровь. F. Wu и соавт. [21] провели исследования цельной крови пациентов с ВЗК на микрочипах и сформировали панель дифференцированно экспрессирующихся микроРНК, что позволило им отделить активные подвиды ВЗК друг от друга и от контрольной группы. В аналогичном исследовании A. Zahm и соавт. [22] были обнаружены более высокие концентрации 11 микроРНК в сыворотке крови пациентов детского возраста по сравнению с контрольной группой. Диагностическая чувствительность метода при БК оказалась выше 80%. A. Paraskevi и соавт. [23] установили, что 11 циркулирующих микроРНК различно экспрессируются в образцах крови больных ЯК и еще шесть микроРНК были достоверно выше у обследуемых с ЯК в сравнении со здоровыми. R. Duttagupta и соавт. [24] также нашли семь циркулирующих микроРНК, которые дифференциально экспрессируются у пациентов с ЯК по сравнению с группой контроля. Хотя эти исследования являются предварительными, они демонстрируют возможности развития столь необходимого полуинвазивного теста, основанного на дифференциально экспрессирующихся микроРНК в периферической крови.

Описанные выше исследования значительно повысили наши знания о патогенезе ВЗК и продемонстрировали полезность микроРНК не только как потенциальных биомаркеров, но и как скрытых целей для терапевтических вмешательств. В 2008 г. F. Wu и соавт. [10, 25] использовали микроРНК-чип, содержащий 553 известных микроРНК генов человека, но в настоящее время уже известно более 1900 последовательностей микроРНК человека, и новые идентифицируются почти ежедневно. Следовательно, эта область исследований развивается, и в будущих исследованиях в области ВЗК необходимо сосредоточить внимание на секвенировании микроРНК и использовании более крупных когорт для решения двух важных задач:

1) выявление всех микроРНК, которые дизрегулированы при ВЗК; 2) определение всех целевых показателей микроРНК, участвующих в генезе ВЗК.

Если эти проблемы будут решены, то последующие возможности диагностики и терапии окажутся неограниченными. Потенциальное клиническое использование микроРНК лучше всего иллюстрируется наиболее изученной и хорошо описанной miR-21, также классифицированной как «oncomiR» [25, 27]. Почти вездесущая чрезмерная экспрессия miR-21 при раке человека, в том числе при колоректальном (КРР), обосновывает новые способы его лечения [26—29]. Интересно, что miR-21 является единственной микроРНК, которая, как правило, сверхэкспрессируется в воспаленных тканях кишки и сыворотке больных ВЗК [10, 13—15, 22, 30]. Таким образом, miR-21 является потенциальным биомаркером активных ВЗК. Это также может иметь существенное значение для патогенеза ВЗК, поскольку экспрессия miR-21 опосредована ядерным фактором NF-κB [31] — ключевым транскрипционным фактором, участвующим в патогенезе различных заболеваний человека, включая ВЗК [32]. К сожалению, значение этих путей микроРНК в патогенезе болезни неизвестно. Таким образом, дальнейшие задачи будущих исследований должны включать изучение роли микроРНК в лечении ВЗК, опираясь на их роль в клеточной сигнализации.

В настоящее время продолжается несколько клинических испытаний эффективности терапии на основе микроРНК. Одним из таких микроРНК-таргетных препаратов является миравирсен — специфический ингибитор miR-122, который в настоящее время находится в стадии II клинических испытаний при гепатите С [33, 34]. Дальнейшие исследования, несомненно, обоснуют создание таргетных лечебных препаратов на основе сведений об эффективности микроРНК-терапии, в том числе ВЗК.

К ВЗК с ранним началом относят заболевания, развившиеся до 6 лет включительно. В эту группу входят ВЗК новорожденных (первые 28 сут после рождения), инфантильные и младенческие формы ВЗК (младше 2 лет) и ВЗК с началом в раннем детстве [35]. При ВЗК с очень ранним началом (ВЗК ОРН; до 2 лет) болезнь, как правило, протекает значительно тяжелее и гораздо труднее поддается контролю с помощью обычных методов лечения по сравнению с ВЗК у взрослых. Растущие данные свидетельствуют о более сильном генетическом вкладе в эти формы по сравнению с ВЗК взрослых. Действительно, у некоторых пациентов с ВЗК ОРН может развиться воспаление кишечника как часть моногенного заболевания. Эти случаи могут составлять часть всех случаев, так как известно явление отсутствия наследуемости в ВЗК, которое заключается в невозможности объяснить генетический вклад в ВЗК, основываясь исключительно на аддитивной модели риска [36]. В целом по крайней мере 58 генов играют роль в ВЗК ОРН в дополнение к тем, которые ассоциированы с многофакторными ВЗК. Большинство этих генов являются причиной очень редких моногенных расстройств, которые могут сочетаться с клиническими и гистопатологическими особенностями, похожими на ВЗК. Различные заболевания, связанные с ранними симптомами ВЗК-подобных состояний, недавно были рассмотрены в другом обзоре [37]. Отличия моногенных форм среди ВЗК ОРН имеют решающее значение для назначения наилучшего лечения. Панель генов-кандидатов, используемых для анализа ВЗК ОРН, позволяет проводить своевременную диагностику и эффективное лечение у многих пациентов, а также эпидемиологическое определение реальной распространенности заболеваний этой группы. Однако стоит отметить, что в большинстве случаев ВЗК ОРН по-прежнему предполагается многофакторное наследование, о чем свидетельствуют данные об увеличении числа случаев раннего наступления ВЗК в последние десятилетия, достигая 4,37 на 100 тыс. детей [35]. Ниже мы рассмотрим, как моногенные расстройства с участием различных иммунных механизмов могут быть аналогичным образом ответственны за ВЗК ОРН.

Хронические или эпизодические ВЗК могут возникнуть как часть комплексной клинической картины и развиваются при нескольких аутовоспалительных расстройствах. Дефицит мевалонаткиназы (MKD) — это аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене MVK и характеризуещееся фебрильными атаками, диареей, рвотой и болью в животе. Возникновение болей в животе и диареи, иногда с кровью и слизью, наряду с лейкоцитозом, хронической анемией и повышенной СОЭ могут вызвать подозрение на ВЗК [38]. В большинстве случаев воспаление кишечника происходит только при лихорадочных вспышках, однако использование глюкокортикоидов может скрыть характерную периодичность заболевания, снижая тяжесть проявления, но увеличивая частоту симптомов, что затрудняет диагностику [39]. В некоторых случаях пациенты с MKD могут иметь ВЗК ОРН с характеристиками неопределенного колита. Следует отметить, что лечение препаратами анти-IL-1 позволяет облегчить воспалительный колит, а также другие лихорадочные и воспалительные проявления, характерные для заболевания [40—42]. ВЗК могут быть более частыми и серьезными у пациентов с мутацией в гене MEFV. Генетическое тестирование на мутации в MEFV может упростить диагностику семейной средиземноморской лихорадки и эффективное лечение ее колхицином [43, 44]. Например, миссенс-мутации (S707T) в гене PLCG2 обнаружены в результате молекулярно-генетического анализа у двух пациентов, страдающих аутосомно-доминантным воспалительным заболеванием с тяжелыми энтероколитами и мягким иммунодефицитом, при этом не ясно, что способствует дефекту гипервоспаления — кишечное воспаление или иммунодефицит [45]. Семейный холодовой синдром 2 — системное аутовоспалительное заболевание, вызываемое гетерозиготными мутациями в гене NLRP12. В клинике могут присутствовать боли в животе, рвота и афтозные язвы полости рта вместе с холод-индуцируемой лихорадкой и в некоторых случаях гипогаммаглобулинемией [46, 47]. Семейный холодовой синдром 4 — это аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое гетерозиготной мутацией в гене NLRC4 с характерными периодическими эпизодами сыпи, артралгии, лихорадки после переохлаждения [48]. В одной семье описан синдром неонатального энтероколита, при котором отец и двое старших сыновей имели мутацию (V341A) в гене NLRC4. Показано также, что эта мутация, функционально связанная с усилением функции, косегрегирует в семье с болезнью [49]. S. Canna и соавт. [50] сообщают о миссенс-замене (T337S) в домене NLRC4 NBD, которая вызывает раннее появление периодических вспышек лихорадки и синдрома активации макрофагов (МАС).

Ассоциация воспалительного энтероколита с МАС встречается также у пациентов с мутациями XIAP, как описано E. Worthey [51]. Действительно, дефицит XIAP, уже связанный с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом 2 (XLP2), может быть причиной БК, особенно в отсутствие МАС [52]. В частности, Y. Zeissig и соавт. [53] выявили частные варианты XIAP в отсутствие симптомов, связанных с XLP2, в когорте немецких мальчиков с ранним началом Б.К. Следует отметить, что активация макрофагов у больных с дефицитом XIAP является компенсационным явлением, поддерживаемым производством интерферонов лимфоцитами и природных киллерных клеток с нарушенной противовирусной способностью, при этом она не является аутовоспалительной. Аналогично развитие состояния, подобного БК, показано из-за дефицита, а не избытка функции XIAP, что приводит к дефектной активации NOD2 в моноцитах. В отличие от лимфогистиоцитоза ВЗК выявляется также у женщин при гетерозиготных мутациях в XIAP [54]. Воспалительный колит отмечался также в редких случаях у пациентов с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом, хотя в этом случае механизмы не известны [55]. Синдром Германски—Пудлака (HPS) представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся типичными синдромными проявлениями, в том числе альбинизмом, геморрагическим диатезом, пародонтитом, и пигментированными ретикулоэндотелиальными клетками. У пациентов HPS со специфическими мутациями в соответствующих генах (HPS-1, HPS-4, HPS-6) описано вовлечение важных органов, а тяжелый гранулематозный колит с патологическими особенностями наводит на мысль о БК [56—60]. Аутоиммунная энтеропатия вследствие расстройства врожденных и адаптивных иммунных ответов входит в состав проявлений Х-сцепленной иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатической болезни и вызвана мутациями гена FOXP3. Хотя расстройство имеет отличительные особенности, что делает его хорошо отличимым от ВЗК, мутация в гене FOXP3 недавно была описана при истинном фенотипе ВЗК [61]. Аутоиммунная энтеропатия описана (хотя она возникает реже) при аутоиммунном типе синдрома полиэндокринопатии [62]. В последние годы в ряде исследований подчеркивается этиологическая роль иммунорегуляторного цитокина IL-10 и его рецептора в начале развития ВЗК и генетический анализ IL10−10, IL10RA, IL10RB стал обыденным для пациентов, у которых развились первые симптомы в 3 мес жизни, независимо от кровного родства родителей [63—73].

Нейтрофильные дефекты часто ассоциируются с воспалением кишечника. В частности, у пациентов с болезнью накопления гликогена типа 1b выявлена дисфункция нейтрофилов и повышен риск развития БК-подобной болезни [74—76]. Аналогичным образом у субъектов с дефектом G6PC3 часто развиваются БК-подобные воспаления, что также связано с устойчивой Т-клеточной лимфопенией [77]. Другие дефекты нейтрофилов, ассоциирующиеся с ранним началом ВЗК, включают дефицит адгезии лейкоцитов 1 (LAD1, ITGB2), который может быть связан с хроническим илеоколитом, ранним ЯК и неспецифической БК, а также бактериальными инфекциями [78, 79]. Однако лучше всего описанным дефектом фагоцитов, связанным с ВЗК ОРН, является хроническая гранулематозная болезнь (CGD), имеющая Х-сцепленные и аутосомно-рецессивные формы. Тяжелые инфекции каталаза-положительных бактерий и грибов (как правило, с выраженными клиническими особенностями), случаи с клиникой начала в виде воспаления кишечника (чаще в первые месяцы жизни) не редки у лиц с аутосомно-рецессивным CGD [80—83]. ВЗК у пациентов с CGD воспроизводит особенности клиники БК [84]. S. Dhillon и соавт. [85] обнаружили гетерозиготные мутации в генах NADPH, не приводящие к заметному иммунодефициту, но связанные с восприимчивостью к ВЗК ОРН. В патогенезе воспаления при CGD также можно выделить дефицит аутофагии, что приводит к аутовоспалительному ответу вследствие доминирования выброса IL1 [86]. Воспаление кишечника вследствие дефектов отбора и воспаления Т- и B-лимфоцитов является общей чертой нескольких заболеваний, влияющих на адаптивный иммунитет. Синдром Вискотта—Олдрича (Х-сцепленное заболевание) развивается вследствие мутации в гене WASP, часто с новорожденными или инфантильными геморрагическими и воспалительными колитами, которые могут возникать перед проявлениями типичных симптомов, таких как дерматит и инфекции [87, 88]. Тромбоцитопения с небольшими тромбоцитами, а в некоторых случаях и гипогаммаглобулинемия, как правило, с нормальным/высоким IgA, может помочь в постановке правильного диагноза [89]. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) часто сопровождается энтеропатией и задержкой развития даже до инфекции. В некоторых случаях низкое количество лимфоцитов в течение года может вызвать подозрение на SCID. Однако в других случаях с мутациями в ассоциированных с SCID генами, такими как DCLRE1C, RAG1, RAG2, LIG4, ADA, IL2RG, CD3G, ZAP70 и LCK, количество лимфоцитов может быть нормальным из-за развития дисфункциональных лимфоцитов [35, 90—94].

Редко SCID может присутствовать в течение многих лет только с ВЗК при отсутствии тяжелых инфекций. Наличие других признаков, таких как тяжелая экзематозная сыпь, должно вызвать подозрение на наличие SCID [91, 95]. Во всех этих случаях правильной диагностике может помочь только анализ групп лимфоцитов [96]. Общий вариабельный иммунодефицит (CVID) также связан с воспалением кишечника, но болезнь редко возникает в первые годы жизни [97, 98]. Развитие ВЗК, по-видимому, благоприятствует дисрегуляция T-клеток, производящих цитокины [99]. Хотя CVID — это полигенное заболевание, существует небольшое число случаев из-за определенных дефектов в таких генах, как LRBA, ICOS и Il-21, которые часто могут приводить к более раннему началу заболевания. В частности, мутации гена LRBA найдены у пациентов, страдающих CVID с гипогаммаглобулинемией раннего начала, ВЗК, аутоиммунными цитопениями [98, 100]. N. Serwas и соавт. [101] выявили миссенс-мутацию в гене LRBA у молодой девушки с тяжелым началом ВЗК-подобной болезни без других проявлений иммунодефицита. Другие формы CVID, связанные с ВЗК, описаны при мутациях в генах ICOS, CTLA-4, PD-1, IL-21, TNFRSF13B и COG6 [102−105]. ВЗК-подобный фенотип наблюдается также у пациентов с гипер-IgM-синдромом в результате дефекта лиганда CD40, гена AID и у пациентов с агаммаглобулинемией из-за дефектов в BTK или PIK3R1 [106—111].

Несколько клеточных механизмов, таких как эмбриональное развитие, дифференцировка клеток и выведение из кишечника и из других частей тела, регулируется каспазами, которые являются цистеиновыми протеазами. Дисфункция каспазы ассоциирована с ВЗК, в частности, CASP8 участвует в воспалении слизистой оболочки и контролирует у больных БК некроз клеток Панета и гибель эпителиальных клеток [112]. Хорошо очерченные синдромы, связанные с ранним наступлением ВЗК множественной атрезии кишечника (MIA) в сочетании с SCID, вызваны мутациями в гене TTC7A [113]. Недавно MIA было зарегистрировано в разных семьях с очень ранней формой апоптотического энтероколита [114, 115]. Другое иммунодефицитное состояние, связанное с низким числом В-клеток и иммуноглобулинов, — трихогепатоэнтеральный синдром, синдромальная диарея обычно связана с мутациями в генах TTC37 и SKIV2L [116—118]. Х-сцепленная ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом, вызываемая мутацией в естественном модуляторе ядерного NFκB (NEMO), ассоциирована с эпителиальными и иммунными дефектами. Кроме синдромальных признаков эктодермальной дисплазии и восприимчивости к различным инфекциям, у пациентов часто присутствуют тяжелые хронические колиты, течение которых в некоторых случаях ухудшается после пересадки костного мозга, вероятно, вследствие приживления донорских иммунных клеток на фоне дефектного пула эпителиальных клеток [119, 120]. К другим синдромам с ранним началом хронической диареи и воспаления кишечника относятся дефекты GUCY2C, кишечных рецепторов для термостабильных бактериальных энтеротоксинов, участвующих в работе убиквитинредактирующего белкового комплекса, и MASP2 который является важным бактерицидным фактором [121—123].

Мутации в гена коллагена VII типа (COL7A1) вызывают дистрофический буллезный эпидермолиз из группы генодерматозов. ВЗК могут развиваться как вследствие мутаций в COL7A1, так и вследствие приобретенных дефектов в этом белке из-за аутоиммунитета [37, 124]. Другой молекулой, участвующей в кишечном барьере, является ADAM17A, которая связана с аутосомно-рецессивным синдромом новорожденных, характеризующимся ВЗК [125]. Рецессивные мутации в гене KIND1/FERMT1 отвечают за синдром Киндлера, характеризующийся кожными пузырями, пойкилодермией, фотосенситивностью, а иногда и ЯК-подобными желудочно-кишечными симптомами и геморрагической диареей [126]. ВЗК РН может наблюдаться также у больных с дефицитом EGFR вместе с заболеваниями кожи [127, 128]. Более сложным является, вероятно, патогенез ВЗК при синдроме Лойса—Дитца — аутосомной болезни, вызываемой мутациями в генах TGFBR1 и TGFBR2, которые кодируют соответственно рецепторы типа 1 и 2, для трансформирующего фактора роста β [129].

В 2001 г. две независимые группы исследователей идентифицировали первый ген предрасположенности к БК под названием NOD2 [130, 131]. В настоящее время известно более 163 генов (часть из них преставлена на рис. 2),

Схема генов, ассоциированных с ВЗК, приведена на рис. 2.

Многие из генов, ассоциированных с ВЗК, участвуют в дифференцировке Т-клеток (например, гены интерлейкинов IL21, IL10, IFNγ и интерлейкинового рецептора IL7R). Большинство из них специфично ассоциированы с рецептором интерлейкина IL23R метаболическим путем (IL23R, JAK2, STAT3, IL12B и PTPN2) [131]. Также в патогенезе ВЗК участвуют гены TNF-сигнального пути, такие как TNFRSF9, TNFRSF14 и TNFSF15. Данные гены кодируют белки с различными иммунными эффектами, включая системное воспаление и активацию транскрипционного фактора воспаления NF-κB. Для ряда генов известны клинико-генетические корреляции между генотипом, выявленным у пробанда, и особенностями реализации фенотипа. Так, мутации и полиморфизмы в гене NOD2 ассоциированы с локализацией БК в области подвздошной кишки и являются специфичными для фибростенозирующего фенотипа, т. е. хирургических осложнений в виде стриктур кишечника. Все пациенты с локализацией патологического процесса в подвздошной кишке имеют мутацию Leu1007fsX1008 в гомозиготной или компаунд-гетерозиготной форме. Мутации в транскрипционном факторе WNT пути (TCF-4) и гетеро- или гомозиготы по полиморфизму +1059G/G в гене С-реактивного белка ассоциированы с вовлечением в патологический процесс при БК терминальной части подвздошной кишки [133—136]. Ряд полиморфизмов ассоциирован с локализацией патологической процесса не в области подвздошной кишки при Б.К. Так, полиморфизм rs7574865 в гене STAT4 ассоциирован с локализацией патологического процесса в области толстой кишки [137—139].

В исследовании V. Annese и соавт. [140] показано, что гомозиготность по мутациям в гене NOD2 ассоциирована с перианальной болезнью. Так, мутация R702W увеличивает, а мутация G908R уменьшает риск развития перианальной болезни [139]. При этом фенотипы, предрасполагающие к развитию различных осложнений в виде пенетраций и образования стриктур, ассоциированы с единственной мутацией G908R в гене NOD2. Гомозиготность по G-аллелю rs1363670 в гене IL12B ассоциирована с увеличением риска развития «болезни стриктур» и с уменьшением времени их образования.

В другом исследовании [141] показано, что G-аллель полиморфизма rs4958847 в гене IRGM ассоциирован с высоким риском возникновения неперианальной пенетрации.

Для ЯК выявлена зависимость между локализацией патологического процесса и генотипом пациента. Так, HLA-DRB1 (DR13) строго ассоциирован с панколитом, а HLA-DRB1 (DR13) — с дистальным вариантом неспецифического Я.К. Длительность течения обострений ЯК и тяжесть процесса, по-видимому, обусловлены и нутриционными нарушениями, способствующими развитию длительно не заживающих язв. Известно также, что в совокупности гомозиготы по мутациям в гене NOD2 имеют более ранний возраст постановки диагноза по сравнению с гетерозиготами. Интересно отметить, что разные аллели в гене HLA-DRB1 ассоциированы с разными внекишечными формами. Так, DR13 ассоциирован с внекишечными симптомами при некротизирующем ЯК, а DR3 — с внекишечными симптомами при БК.

Известны и данные о тактике ведения ЯК с длительным рецидивирующим течением у больных с последующим оперативным лечением. Так, M. Roussomoustakaki и соавт. [142] определили, что HLA-DRD1*0130, регистрирующийся у 0,2—3,2% людей в общей популяции, в 14,1—25% случаев встречается при тяжелом течении ЯК и требует колэктомии и последующей послеоперационной метаболической коррекции. Тем не менее ряд терапевтов продолжают рекомендовать длительную консервативную терапию с применением ряда гормональных препаратов и дорогостоящей биотерапии (ремикейд, хумира и т. д.). Однако после наступления инвалидности и длительного периода нахождения на больничном листе пациенты все же попадают на хирургическое лечение, но уже с распространенным или осложненным ЯК, т. е. по поводу токсической дилатации, перфорации, массивного кровотечения, малигнизации и с тяжелыми метаболическими нутриционными нарушениями. В связи с этим продолжаются дискуссии о более раннем применении оперативной коррекции у пациентов, обладающих генетической предрасположенностью к развитию тяжелого и осложненного ЯК. В то же время единой тактики в отношении показаний к выбору сроков операции от момента начала заболевания, продолжительности консервативной терапии гормонами, биопрепаратами и иммуносупрессорами, определения объема и программы (в том числе состава применяемых сред) нутриционной коррекции при ЯК до настоящего времени практически не существует. Тем не менее ряд авторов предлагают следующие подходы. Ю.А. Шелыгин и Л.А. Благодарный [143], S. Travis и соавт. [144] считают, что в большинстве случаев заболевания ЯК современная терапия может контролировать лишь течение заболевания, а в связи с неэффективностью консервативной терапии в 10—30% случаев все равно выполняется хирургическое лечение. Известна также тактическая схема (рис. 3),

Однако ответ на вопрос, когда же заканчивать консервативное лечение и переходить к активной хирургической тактике, и в данной схеме пока не раскрыт. Существуют и другие схемы выбора тактики. Например, Л.Н. Костюченко [145] предложила тактику применения последовательной коррекции нутритивных нарушений при тяжелом ЯК вплоть до реанимационных мероприятий (табл. 2).

В то же время выбор времени оперативного лечения (его своевременность) и оптимизация нутриционной метаболической коррекциии здесь не освещены. В ХХI веке с развитием современных нутригенетических технологий проблема выбора сроков перехода к хирургической коррекции с соответствующим нутриционным сопровождением и последующими рекомендациями для реабилитационного периода (ранний послеоперационный и отдаленный) может быть уточнена. Это обосновано не только в исследованиях, определяющих существующие специфичные изменения в генах, но и