Буеверов А.О.

ФБГОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Буеверова Е.Л.

ФБГОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия

Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит: редкая болезнь или редкий диагноз?

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2017;6(1): 47-55

Просмотров : 78

Загрузок : 3

Как цитировать

Буеверов А. О., Буеверова Е. Л. Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит: редкая болезнь или редкий диагноз?. Доказательная гастроэнтерология. 2017;6(1):47-55. https://doi.org/10.17116/dokgastro20176147-55

Авторы:

Буеверов А.О.

ФБГОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Все авторы (2)

Еще в 1965 г. Hans Popper назвал лекарственные поражения печени (ЛПП) «расплатой за прогресс» («penalty for progress»), ссылаясь на сообщения о гепатотоксичности препаратов своей эпохи — галотан, изониазид, карбамазепин, фенитоин, метилдопа и др. [1]. Среди причин острых и хронических болезней печени роль лекарственных средств весьма заметна. Более того, ее доля в общей структуре в последние годы увеличивается, что связано как с появлением новых препаратов, так и успехами в борьбе с другими этиологическими факторами, в первую очередь с хроническими вирусными гепатитами [2].

Считают, что гепатотоксические реакции развиваются у 1,4% лиц, получающих терапию, и составляют 13,9—19,1 случая на 100 тыс. назначений [2—4]. Между тем за 32 года только 11 препаратов было отозвано с рынка из-за гепатотоксичности, тогда как в остальных случаях в инструкцию по применению были внесены соответствующие предупреждения и ограничения [5].

Важно учитывать нарастающее количество ЛПП в результате употребления биологически активных добавок — на 20% за последние 10 лет. Предполагают, что их применение служит причиной от 16 до 72% всех случаев ЛПП с существенной вариабельностью в зависимости от региона (наибольшая частота зафиксирована в Корее) [6—9].

Необходимо принимать во внимание, что оценка распространенности лекарственной гепатотоксичности может быть значительно ниже реальных цифр. Так, в ходе исследования, выполненного во Франции, установили, что истинная частота ЛПП в 16 раз выше официальных данных статистики [10]. Это обусловлено рядом объективных и субъективных причин. В частности, в большинстве случаев ЛПП, не проявляясь клинически, развивается и разрешается незаметно как для врача, так и для пациента. Манифестация же клинической симптоматики (в первую очередь желтухи) указывает, как правило, на тяжелое поражение печени, требующее не только отмены «этиологического препарата», но и неотложных лечебных мероприятий. Это в полной мере относится к лекарственно-индуцированному аутоиммунному гепатиту (ЛИ АИГ).

Терминология, эпидемиология, этиология

Истинная распространенность, по-видимому, недооценена

ЛПП с иммунным механизмом развития, помимо ЛИ АИГ в литературе обозначают как ЛПП с аутоиммунными проявлениями, аутоиммунное ЛПП, аутоиммуноподобное ЛПП, иммуноопосредованный лекарственный гепатит [11—15]. Последнее указывает на разнообразие иммуноопосредованных органных лекарственных поражений: колит, нефрит, дерматит, пневмонит, тиреоидит и т. д. Нам представляется предпочтительным термин «ЛИ АИГ», демонстрирующий его сходство с истинным аутоиммунным гепатитом и в то же время диктующий необходимость дифференциального диагноза. Эти аспекты подробно будут освещены далее.

ЛИ АИГ не является ни казуистически редкой, ни недавно описанной патологией. Первые сообщения о случаях аутоиммуноподобных ЛПП относятся к 60—70-м годам прошлого века. Так, J. Girard и соавт. описали «люпоидный» гепатит после применения пенициллина [16], R. Russel и соавт. — на фоне лечения хлорпромазином [17]. Истинная распространенность заболевания остается неизвестной, что во многом обусловлено индивидуальным характером реакции на то или иное лекарственное средство. Можно предположить, что этот вариант ЛПП встречается чаще, чем диагностируется, о чем свидетельствуют работы, прицельно анализирующие подобные случаи. Так, в обзоре Zhao и соавт. указывается, что доля ЛИ АИГ составляет до 15% от всех случаев ЛПП [18]. В другом исследовании продемонстрированы сходные цифры: из 116 пациентов ЛИ АИГ наблюдался у 13 [13]. Между тем выделение этой формы ЛПП представляется нам принципиально важным ввиду серьезного прогноза и отличной от других вариантов тактики ведения больного.

Список лекарственных средств, применение которых может приводить к развитию иммуноопосредованного поражения печени, довольно обширен и продолжает расширяться [12, 13, 19—23]:

— диклофенак,

— α-метилдопа,

— гидралазин,

— нитрофурантоин,

— миноциклин,

— амоксициллин/клавуланат,

— моксифлоксацин,

— статины,

— фибраты,

— эзетемиб,

— метотрексат,

— интерферон-β,

— маситиниб,

— анти-tnfα,

— анти-ctla-4,

— анти-pd-1,

— биологически активные добавки.

Как и в случае прочих ЛПП, формирование реестра потенциальных этиологических препаратов ограничен описанием соответствующих клинических наблюдений (реже серий наблюдений) в специализированных изданиях. Так, Ghabril и соавт. представили 34 случая ЛИ АИГ на фоне применения антител к фактору некроза опухоли альфа (анти-TNFα): в 26 случаях инфликсимаба, в 4 этанерцепта, в 4 адалимумаба [24]. В другом исследовании частота данного побочного эффекта обозначена как 1 случай на 120 пациентов, получавших инфликсимаб [15]. В исследовании DeJong и соавт. среди 3362 лиц с медикаментозно обусловленным «волчаночно-подобным синдромом» у 3,2% он развился на фоне приема статинов [25].

Ниже, при описании патогенеза, особое внимание будет уделено последним двум группам препаратов из списка, недавно появившегося на фармацевтическом рынке. Во-первых, ниша применения моноклональных антител к контрольным иммунным точкам CTLA-4 и PD-1 регулярно расширяется. Во-вторых, механизм индукции ими ЛИ АИГ принципиально отличается от других препаратов.

Патогенез

Разные механизмы ведут к сходным последствиям

Патогенез аутоиммунных болезней в настоящее время остается предметом изучения. Вместе с тем понятно, что он всегда, независимо от локализации или распространенности процесса, включает взаимодействие генетически детерминированных и внешних факторов. Согласно общей гипотезе, у предрасположенного индивидуума (в частности, имеющего определенный гаплотип комплекса HLA) различные инфекционные агенты, токсины, лекарства и другие внешние воздействия ведут к повреждению макромолекул, в первую очередь пептидов. Это ведет к формированию неоантигенов, распознаваемых иммунной системой как чужеродные, что обусловливает индукцию каскада иммунных реакций. Иммунное повреждение распространяется и на неповрежденные ткани, приводя к их воспалению и гибели. В отсутствие адекватного лечения утраченная ткань заменяется соединительной с последующим прогрессирующим нарушением функции органа [26].

С позиции генетической предрасположенности можно выделить две группы факторов, ассоциированных с развитием ЛИ АИГ: обусловленные особенностями метаболизма ксенобиотиков и связанные с иммунологической предрасположенностью. Это может иметь отношение к оценке риска заболевания при применении тех или иных препаратов. Так, гидралазин, α-метилдопа, миноциклин стимулируют развитие ЛИ АИГ через этап образования высокоактивных промежуточных метаболитов тогда как статины, интерфероны, антагонисты TNFα и другие иммунобиологические агенты непосредственно индуцируют аутоиммунные реакции [21, 27—29].

Механизм развития ЛИ АИГ во многих случаях, по-видимому, аналогичен таковому при истинном АИГ. Антигенпрезентирующая клетка (АПК) осуществляет контакт с некоммитированным Т-лимфоцитом-хелпером (Th0), «представляя» ему аутоантигенный пептид вместе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса. Активированный Th0 в зависимости от микроокружения цитокинов и природы антигена дифференцируется в субпопуляции Т-хелперов Th1, Th2 или Th17. В свою очередь Th1 секретируют интерлейкин-2 и интерферон-γ, активирующие макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты, а также усиливающие экспрессию HLA I класса и индуцирующие экспрессию HLA II класса на гепатоцитах. Th2 секретируют преимущественно интерлейкины 4, 10 и 13, стимулируя продукцию аутоантител B-лимфоцитами. Активированные макрофаги секретируют интерлейкин-1 и TNFα. При нарушении функции регуляторных T-лимфоцитов (Treg) запускаются эффекторные механизмы: деструкция гепатоцитов цитотоксическими Т-лимфоцитами, цитокинами Тh1, и макрофагов, а также натуральными киллерами с участием аутоантител, экспрессирующихся на поверхности гепатоцитов. Роль недавно описанных Th17, образующихся под влиянием трансформирующего фактора роста-β и интерлейкина-6, продолжает изучаться; по-видимому, она заключается в регуляции иммунного ответа, дублирующей или дополняющей Treg (рис. 1) [30—32]. Основное отличие от АИГ заключается в том, что элиминация неоантигена в сочетании с медикаментозной иммуносупрессией или без нее прерывает цепь патологических иммунных реакций.

Рис. 1. Патогенез аутоиммунного повреждения печени.

Образование неоантигена является ключевым этапом инициации каскада патологических реакций не во всех случаях ЛИ АИГ. Возможно и непосредственное взаимодействие молекулы HLA с Т-клеточным рецептором, что можно проследить на примере ингибиторов «контрольных иммунных точек», например блокатора CTLA-4 ипилимумаба.

Как известно, для активации цитотоксического лимфоцита, помимо взаимодействия молекулы HLA II класса с антигенспецифическим Т-клеточным рецептором, требуется контакт CD28 на лимфоците с CD80/86 на АПК. CTLA-4, как и CD28, находится на мембране Т-лимфоцита и конкурирует с CD28 за связывание с CD80/86 на мембране АПК. В случае преобладания контактов CD28 с CD80/86 происходит активация лимфоцита, если же доминируют контакты CTLA-4 с CD80/86, лимфоцит не активируется (рис. 2, а). Ипилимумаб — моноклональное антитело против CTLA-4 способствует растормаживанию противоопухолевого иммунного ответа, но одновременно во многих случаях развиваются аутоиммунные реакции против антигенов различных органов и тканей. Спектр последствий иммунного воспаления весьма широк и включает гепатит, колит, нефрит, пневмонит, тиреоидит, гипофизит, миокардит, перикардит, панкреатит, дерматит, цитопении [12—14, 33].

Рис. 2. Механизм действия ингибиторов «контрольных иммунных точек»: ингибитор CTLA-4 (а); ингибитор PD-1 (б). APC — АПК (антигенпрезентирующая клетка); T-cell — Т-лимфоцит; TCR — Т-клеточный рецептор; CTLA-4 — ингибитор CTLA-4; PD-1 — ингибитор PD-1; MHC — HLA; Tumor cell — опухолевая клетка; Activated T-cell — активированный Т-лимфоцит.

Сходным эффектом обладают пембролизумаб и ниволумаб — ингибиторы рецепторов PD-1, экспрессирующихся на мембранах активированных иммунных клеток. Взаимодействие этих рецепторов с соответствующими лигандами PD-L1 и PD-L2 с рецептором PD-1 конкурирует со стимулирующими сигналами CD80/86-CD28 и, таким образом, подавляет активность цитотоксических лимфоцитов. Клетки некоторых опухолей способны усиливать экспрессию PD-L1 и PD-L2 на своей поверхности, тем самым защищаясь от иммунного лизиса. Соответственно, моноклональные антитела против PD блокируют этот механизм и восстанавливают способность иммунной системы к элиминации злокачественных клеток (см. рис. 2, б) [14, 33].

Ингибиторы CTLA-4 и PD-1, введенные в клиническую практику всего несколько лет назад, позволили осуществить прорыв в лечении некоторых видов злокачественных новообразований, но при этом актуализировали проблему лекарственно-индуцированной аутоиммунной патологии. Инновационный механизм действия препаратов ожидаемо оказался связан с принципиально новым патогенезом системных побочных эффектов.

Клиническая, лабораторная и гистологическая картина

Большее сходство с аутоиммунным гепатитом, чем с другими ЛПП

ЛИ АИГ представляет собой вариант ЛПП с лабораторными и гистологическими признаками аутоиммунного повреждения печени. Несмотря на значительную вариабельность клинической картины, лабораторных и гистологических изменений, при определенной настороженности диагноз может быть установлен с высокой степенью достоверности. Часто отмечается длительный латентный период — 3 мес и более. При Л.И. АИГ, вызванном анти-TNFα, средняя его продолжительность составила 13 нед, у 20% из них — более 24 нед [15, 24]. На фоне терапии ипилимумабом дебют лекарственного гепатита обычно отмечается через 3—9 нед; при этом тяжелое поражение печени наблюдают в 2% случаев, с летальным исходом — в 0,2% [14].

В литературе упоминается возможность пролонгации латентного периода до нескольких лет, однако в таких случаях установить причинно-следственную связь с приемом конкретного препарата весьма затруднительно. Иногда имеются анамнестические указания на то или иное аутоиммунное заболевание, но у большинства больных таковые отсутствуют.

Клинические симптомы включают утомляемость, абдоминальный дискомфорт, преимущественно в правом верхнем квадранте живота, снижение аппетита, тошноту, желтуху (появление последней может запаздывать). В отдельных случаях наблюдается развитие тяжелого холестаза с желтухой, сопровождающейся кожным зудом [15, 24].

При ЛИ АИГ, обусловленном приемом анти-CTLA-4 и анти-PD-1 В, как отмечалось при рассмотрении патогенеза, могут отмечаться симптомы поражения кишечника, легких, почек и других органов.

Со стороны клеточного состава крови отклонения отсутствуют либо представлены незначительной цитопенией; отражением цитопении является значительное повышение СОЭ. В биохимическом анализе крови обращает на себя внимание значительно повышенная активность трансаминаз — в 10—20—50 раз. Соотношение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) может быть как меньше, так и больше 1, причем преобладание активности АСТ нередко коррелирует с тяжестью заболевания [12]. Подъем активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) незначительный или умеренный, за исключением холестатического варианта. Уровень билирубина повышен в 2—10 раз, равномерно за счет обеих фракций или преимущественно за счет прямой. На фоне высокой активности заболевания возможно появление признаков печеночной недостаточности: гипоальбуминемии, гипокоагуляции, в отдельных случаях — энцефалопатии [11—13].

Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 1,5—2 раза и более, с преимущественным повышением IgG. Спектр аутоантител представлен антинуклеарными (ANA), антигладкомышечными (SMA) антителами к микросомам печени и почек (анти-LKM-1), существенно реже антимитохондриальными (АМА) антителами, как правило, в титрах, достаточных для диагностики АИГ. Иногда определяются неспецифические положительные результаты иммуносерологических реакций, в том числе выявление антител к бактериям (Escherichia coli, Treponema, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Последнее обстоятельство может направить диагностический поиск по ложному пути.

Выполнение пункционной биопсии печени целесообразно во всех случаях неясного или сомнительного диагноза. В то же время только по гистологическим признакам, без учета анамнестических данных и клинико-лабораторной картины, дифференцировать ЛИ АИГ от истинного АИГ не представляется возможным. Так, к характерным признакам ЛИ АИГ относятся воспалительные инфильтраты с примесью плазматических клеток, распространяющиеся на перипортальную зону; апоптоз перипортальных гепатоцитов («межуточный гепатит»); макрофаги, содержащие липофусцин, обнаруживаемые как в портальных трактах, так и в центре дольки. В тех случаях, когда биопсия печени выполнялась после начала терапии преднизолоном, такие макрофаги могут быть единственным признаком воспаления.

К частым находкам относятся локализующиеся в портальных и лобулярных зонах эозинофилы, хотя они могут обнаруживаться и при истинном АИГ. Пролиферация желчных протоков нередко наблюдается при остром повреждении печени любой этиологии и отражает скорее степень тяжести поражения печеночной паренхимы. Эмпериополез и розеткообразование более характерны для АИГ, но не исключают лекарственный генез аутоиммунного повреждения [12, 14].

Дифференциальный диагноз

Аутоиммунный гепатит и другие варианты ЛПП

В первую очередь ЛИ АИГ следует дифференцировать от истинного АИГ, что не всегда просто, особенно в случаях отсутствия четкой временной связи между приемом препарата и клинико-лабораторным дебютом. Основные отличия между данными заболеваниями приведены в табл. 1.

Таблица 1. Дифференциально-диагностические признаки лекарственно-индуцированного и истинного аутоиммунного гепатита

Отличия ЛИ АИГ от других вариантов ЛПП в принципе очевидны (табл. 2). Вместе с тем диагностика ЛИ АИГ требует углубленного обследования — оценки гуморального звена иммунитета, биопсии печени и т. д., что доступно не во всех медицинских учреждениях.

Таблица 2. Дифференциально-диагностические признаки лекарственно-индуцированного аутоиммунного гепатита и других форм лекарственного поражения печени

Некоторые авторы указывают на необходимость дифференциального диагноза ЛИ АИГ от иммуноаллергического ЛПП. Последнее характеризуется коротким (менее 30 дней) инкубационным периодом, острым дебютом и яркими аллергическими проявлениями: сыпью, зудом, артралгиями, лейкоцитозом, эозинофилией и т. д. Иммуноаллергическая гепатотоксичность сопровождается мультиорганным поражением с вовлечением в процесс суставов, легких, почек и пищеварительного тракта. Примерно у половины пациентов в анамнезе отмечается аллергия на лекарства, пищевые продукты, пыльцу растений и другие аллергены. Чаще всего иммуноаллергическое ЛПП развивается на пенициллиновые и макролидные антибиотики, барбитураты, сульфониламиды [12].

Гистологическая картина иммуноаллергического ЛПП представлена преимущественно лобулярным и в меньшей степени портальным воспалением. В лимфогистиоцитарных инфильтратах выявляются эозинофилы, местами в виде скоплений. Иногда наблюдаются неказеозные гранулемы. Нередко указанные изменения сопровождаются холестазом.

После отмены «этиологического препарата» иммуноаллергическое ЛПП, как правило, быстро разрешается. В то же время описаны случаи хронического течения заболевания, в том числе с развитием синдрома «исчезающих желчных протоков» [22]. Повторное назначение аналогичной субстанции после сокращенного инкубационного периода ведет к более выраженной аллергической реакции и более тяжелым поражениям печени [12].

Лечение

Короткий курс иммуносупрессоров эффективен у большинства пациентов

Сам термин «ЛИ АИГ» подразумевает необходимость раннего назначения иммуносупрессивной терапии. Однако подобную тактику поддерживают не все авторы. Наблюдение за естественным течением болезни позволило им прийти к выводу, что у некоторых пациентов отмена «этиологического препарата» может привести к редукции патологических изменений лабораторных показателей без дополнительного вмешательства. В частности, такое развитие событий отмечается во многих случаях ЛИ АИГ, обусловленного назначением анти-TNFα [24] и анти-CTLA-4 [14]. Более того, после достижения ремиссии в ряде случаев возможен возврат к прерванному курсу [12, 14].

Так, при повышении активности АЛТ до 5—8 ВЛН (поскольку референсные значения в разных лабораториях различаются, превышение верхнего лимита нормы (ВЛН) во столько-то раз позволяет унифицировать степень отклонения) и уровня билирубина до 3—5 ВЛН рекомендуется:

1) временно прекратить прием «этиологического препарата»,

2) исключить другие причины поражения печени,

3) проводить регулярный биохимический мониторинг,

4) при улучшении показателей возобновить терапию.

При повышении АЛТ более 8 ВЛН и билирубина более 5 ВЛН:

1) отменить «этиологический препарат»,

2) назначить преднизолон в дозе 40—60 мг per os,

3) при рефрактерном течении начать внутривенное введение преднизолона в дозе 2 мг на 1 кг массы тела с повышением до 15 мг/кг.

При отсутствии эффекта от глюкокортикоидов в качестве препаратов резерва рассматривают мофетила микофенолат и ингибиторы кальциневрина циклоспорин и такролимус [11, 12, 14].

Остается не вполне ясным вопрос скорости снижения доз иммуносупрессоров и сроков их отмены ввиду сохраняющегося риска рецидива ЛИ АИГ, особенно при возврате к прерванному курсу терапии. В этом аспекте мы считаем целесообразным обратить внимание на возможность назначения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, урсосан). УДХК, состоящая из гидрофильных желчных кислот, широко применяется при холестатических заболеваниях печени и обладает многообразными механизмами действия [34]. В отношении применения УДХК при ЛИ АИГ наиболее актуальны ее иммуномодулирующие эффекты, включающие:

— уменьшение экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах,

— снижение продукции цитокинов Th1 и Th2, таких как интерлейкины 1, 2, 4, 6, TNFα, интерферон-γ,

— подавление синтеза иммуноглобулинов,

— взаимодействие с глюкокортикоидным рецептором.

Особого внимания заслуживает частичный агонизм УДХК к глюкокортикоидному рецептору, что может объяснять ее адъювантный эффект при лечении аутоиммунных болезней [35].

Рекомендуемая доза составляет 13—15 мг/кг массы тела в сутки в три приема. Однако в рандомизированном контролированном исследовании M. Kojima и соавт. наблюдалось почти 3-кратное (11,4% против 32,4%) уменьшение частоты гепатотоксических реакций на флутамид при назначении минимальной дозировки УДХК 375 мг/сут [36].

Представляют интерес результаты недавнего японского исследования эффективности УДХК при АИГ. УДХК отличается от глюкокортикоидов хорошей переносимостью и отсутствием серьезных побочных эффектов. По данным авторов, монотерапия УДХК приводила к индукции и поддержанию ремиссии у пациентов с подтвержденным диагнозом АИГ и активностью АЛТ не более 200 МЕ/л. У 71% больных из группы монотерапии УДХК была достигнута и поддерживалась нормализация АЛТ [37].

Приводим клиническое наблюдение.

Больная Г., 60 лет, обратилась в отделение гепатологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 10.11.16. При обращении предъявляла жалобы на выраженную слабость, желтушность кожи и склер.

Анамнез: пациентка родилась и проживает в Московской области. Образование высшее педагогическое, в настоящее время пенсионер. Не курит, алкоголь употребляет эпизодически (3—5 раз в год). Наследственность по заболеваниям печени не отягощена. Страдает гипертонической болезнью с 2009 г., на протяжении нескольких лет принимает эналаприл, индапамид, периодически — диклофенак. С июня по сентябрь 2016 г. принимала биологически активные добавки неизвестного состава, привезенные из Кореи. Желтуха и потемнение мочи появились за неделю до обращения в МОНИКИ. В поликлинике по месту жительства проведено предварительное обследование: АЛТ 18 ВЛН, АСТ 20 ВЛН, общий билирубин 11 ВЛН; HBsAg, анти-HCV не обнаружены. УЗИ брюшной полости — умеренная гепатомегалия, внутрипеченочные протоки не расширены.

Status praesens. Состояние средней тяжести. Телосложение астеническое. Рост 167 см, масса тела 57 кг, ИМТ 20,4 кг/м2. Кожа и слизистые желтушные. Лимфоузлы не увеличены. Над легкими везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, шумы не выслушиваются, АД 135/90 мм рт.ст., пульс 90 уд/мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень на 2 см ниже края реберной дуги, уплотнена. Селезенка не пальпируется.

При обследовании в клиническом анализе крови: Hb 122 г/л, эритроциты 4,2∙109/л, лейкоциты 4,0∙109/л, тромбоциты 171∙109/л, СОЭ 55 мм/ч. В биохимическом анализе крови: АЛТ 987 Ед/л (ВЛН 40 ед/л), АСТ 1004 Ед/л (ВЛН 40 ед/л), ГГТП 88 Ед/л (ВЛН 50 ед/л), ЩФ 280 Ед/л (ВЛН 270 ед/л), общий билирубин 13,2 мг/дл (ВЛН 1,0 мг/дл; непрямой 4,3 мг/дл, прямой 8,9 мг/дл), общий белок 8,8 г/л, альбумин 4,0 г/л, креатинин 0,9 мг/дл. Протромбиновый индекс 101%, МНО 0,96. Электрофорез белка: альбумин 40,1 отн.%, глобулины: α1 4,6 отн.%, α2 8,3% отн.%, β 10,0% отн.%, γ 37,0 отн.%. Иммуноглобулины: IgA 288 мг%, IgM 135 мг%, IgG 2850 мг%. Маркеры вирусных гепатитов (анти-HAV IgM, анти-HЕV IgM, HBsAg, HBV ДНК, анти-HCV, HCV РНК, HDV РНК), RW, анти-ВИЧ отрицательные. Аутоантитела: ANA 1:640, анти-SMA 1:160, анти-LKM-1 1:40; анти-SLA, АМА, антинейтрофильные антитела не определялись или были ниже диагностического титра.

При УЗИ брюшной полости отмечены незначительная гепатомегалия (правая доля 157 мм, левая 69 мм), диффузные изменения печени; размеры селезенки, диаметр воротной и селезеночной вены в норме.

С учетом анамнеза и лабораторных данных предположен диагноз: ЛИ АИГ вследствие приема биологически активных добавок неуточненного состава. Вместе с тем на тот момент нельзя было исключить также дебют аутоиммунного гепатита 1-го типа. От госпитализации пациентка отказалась.

14.11.16 начата терапия преднизолоном в дозе 40 мг/д per os и урсосаном 750 мг/день 21.11.16 в контрольном анализе крови отмечена положительная динамика биохимических показателей: АЛТ 322 Ед/л, АСТ до 299 Ед/л, общий билирубин до 7,9 мг%. 29.11.16 при очередном визите — АЛТ 35 Ед/л, АСТ 29 Ед/л, билирубин 0,9 мг%, γ-глобулины 18 отн%. Доза преднизолона снижена до 20 мг/день, затем до 10 мг/день с последующей отменой; прием урсосана продлен до 4 нед. Редукция дозировок и последующая отмена препаратов не повлияла на ключевые биохимические параметры. При контрольном визите 11.01.17: АЛТ 27 Ед/л, АСТ 28 Ед/л, билирубин 0,8 мг%, γ-глобулины 16,8 отн%.

Заключение

ЛИ АИГ представляет собой один из наиболее тяжелых вариантов ЛПП с потенциально неблагоприятным прогнозом при естественном течении. Тем не менее при своевременном распознавании и отмене «этиологического препарата» ЛИ АИГ может редуцировать даже без лечения. Необходимо принимать во внимание прогнозируемый рост числа случаев данного типа ЛПП ввиду расширения сферы применения иммунобиологических препаратов в медицине. Сложность выбора оптимальной тактики ведения определяется в первую очередь необходимостью дифференциального диагноза с истинным АИГ, что не всегда возможно до получения результатов иммуносупрессивной терапии. Таким образом, если в случаях с умеренной биохимической активностью может быть избрана выжидательная тактика, то при выраженных клинико-лабораторных проявлениях и/или прогрессирующем течении заболевания целесообразно назначение преднизолона в средних терапевтических дозировках. В отличие от истинного АИГ, требующего длительного, часто пожизненного приема иммуносупрессоров, при ЛИ АИГ 2—4-недельный курс обычно ведет к полному разрешению патологических проявлений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов .

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail