Введение

Часто рецидивирующий генитальный герпес (ЧРГГ) представляет собой сложную медико-социальную проблему. Заболевание ЧРГГ существенно снижает качество жизни пациентов. Вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2), реже 1-го типа (ВПГ-1), персистирует в ганглиях нервной системы, обусловливая хроническое рецидивирующее течение заболевания. Несмотря на наличие эффективных противовирусных препаратов, таких как ацикловир, валацикловир и фамцикловир, у ряда пациентов наблюдается высокая частота рецидивов, что означает необходимость поиска дополнительных терапевтических стратегий. В последние годы внимание исследователей привлекают иммуномодулирующие препараты, способные влиять на иммунный ответ и тем самым контролировать вирусную репликацию и снижать частоту обострений. Одним из таких препаратов является Циклоферон (меглюмина акридонацетат) — индуктор эндогенного интерферона оказывающий противовирусное и иммуномодулирующее действие. Данный обзор посвящен анализу современных данных об эффективности препарата Циклоферон в лечении ЧРГГ, оценке его потенциальных преимуществ и ограничений, а также определению перспективных направлений дальнейших исследований в этой области. Нашей целью является предоставление научно обоснованной информации, которая поможет клиницистам в принятии решений о целесообразности применения препарата Циклоферон в комплексной терапии ЧРГГ.

Патогенез клинических проявлений рецидивирующего генитального герпеса

Первичное инфицирование ВПГ-2 происходит, как правило, при половом контакте, в результате которого вирус проникает через микроповреждения кожи или слизистой оболочки [1]. После проникновения в эпителиальные клетки начинается репликация вируса, приводящая к их разрушению и развитию характерных везикулярных высыпаний [1]. Вирус быстро распространяется в окружающие ткани, вызывая воспалительную реакцию, характеризующуюся инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами и другими клетками иммунной системы. Ключевым моментом в патогенезе генитального герпеса является способность ВПГ-2 обусловливать латентное течение инфекции в нервных ганглиях крестцового отдела спинного мозга [2]. Во время первичной инфекции вирус мигрирует по периферическим нервам в ганглии, где переходит в неактивное состояние. Латентная инфекция характеризуется отсутствием репликации вируса и минимальной экспрессией вирусных генов [3]. Однако под воздействием различных триггерных факторов, таких как стресс, иммуносупрессия, ультрафиолетовое облучение, менструация, вирус может реактивироваться и мигрировать по нервным волокнам обратно к коже и слизистым оболочкам, вызывая рецидив заболевания [4].

Патогенез реактивации генитального герпеса при вторичном иммунодефицитном состоянии

Наиболее часто клиническая реактивация генитального герпеса ассоциирована с развитием вторичного иммунодефицитного состояния (ВИД). К основным причинам формирования ВИД относятся следующие:

• стресс: острые тяжелые психотравмы, длительные интеллектуальные и физические перегрузки, хронические перманентные стрессовые ситуации психического (социальные, личные) и физического характера, хронический дефицит сна;

• инфекции: острые и хронические вирусные, бактериальные, микст-инфекции, оказывающие многофакторное повреждающее действие на иммунную систему (воздействие токсинов, других иммуносупрессирующих факторов, микробов и вирусов, истощение антиоксидантной системы, повреждающее действие свободных форм кислорода) и другие;

• повреждающие факторы внешней среды физического и химического характера (температурные, лучевые, антропогенные загрязнения окружающей среды химическими токсическими веществами — тяжелыми металлами, пестицидами, хлорсодержащими веществами, радионуклидами и т.п., формирование разнообразных физических полей, широкое использование источников неионизирующих излучений);

• метаболические факторы: алиментарные — дефицит белков, макроэлементов и микроэлементов, витаминов и других жизненно важных веществ из-за недостаточного поступления их с пищей (социальные причины, «модные» диеты, самостоятельное голодание с целью снижения веса, омоложения, лечения и т.д.) или повышенного расхода вследствие нарушения расщепления, всасывания и/или транспорта необходимых веществ;

• гипоксические — вследствие гипоксии различного генеза;

• эндокринные — нарушения обмена веществ при заболеваниях эндокринной системы (гипотиреоза, тиреотоксикоза, недостаточности половых гормонов, сахарного диабета и др.);

• истощение антиоксидантной системы в результате хронической инфекции, радиационных поражений, заболеваний внутренних органов — токсическое действие продуктов свободнорадикального окисления: блокада ферментов, их инактивация, повреждение ДНК клеток, развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран;

• интоксикации различного генеза;

• ятрогенные факторы: длительный прием иммуносупрессантов, включая глюкокортикоиды и цитостатики, нерациональное применение антибактериальных и противомикробных препаратов;

• оперативные вмешательства, травмы [5].

Важную роль в поддержании латентности ВПГ-2 типа играет клеточный иммунитет, в частности, CD8+ T-лимфоциты, контролирующие репликацию вируса и предотвращающие его реактивацию [6], а также CD4+ T-хелперы, координирующие и поддерживающие функциональную активность CD8+ T-лимфоцитов [7]. Не менее важную роль играют естественные киллеры (NK-клетки), участвующие в элиминации инфицированных клеток. Однако определяющее значение в поддержании гомеостаза работы иммунной системы и напряженной противовирусной защиты имеет система интерферонов (ИФН).

Многочисленными исследованиями убедительно показано существование вторичных, приобретенных нарушений в системе ИФН, которые влекут за собой снижение противовирусной резистентности. Так, вирусы используют различные контрмеры для борьбы с системой ИФН и способны повреждать синтез и продукцию ИФН на разных этапах интерфероногенеза, а тяжелые вирусные инфекции приводят к ее истощению и, как следствие, присоединению вторичной инфекции. При этом вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать действие уже синтезированных ИФН [8]. В частности, описаны приобретенные дефекты в системе ИФН у лиц с возвратными острыми респираторными вирусными инфекциями и различными хроническими герпесвирусными инфекциями [8]. Рецидивирующий генитальный герпес может быть одним из клинических проявлений интерферонопатий, особенно у пациентов с необычно тяжелым или часто рецидивирующим течением инфекции.

Патогенез рецидивирующего генитального герпеса при интерферонопатиях

Доказано, что ИФН типа I (ИФН-I), а именно ИФН-α и ИФН-β, вызывают широкий спектр противовирусных эффектов, включая [9]:

• ингибирование репликации вируса непосредственно в инфицированных клетках;

• активацию NK-клеток и цитотоксических T-лимфоцитов, что способствует уничтожению инфицированных клеток;

• усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости MHC (major histocompatibility complex) класса I, что улучшает распознавание инфицированных клеток CD8+ T-лимфоцитами;

• повышение устойчивости клеток к вирусной инфекции.

Нарушение регуляции ИФН-I при интерферонопатиях характеризуется либо чрезмерной (активация пути ИФН-I), либо недостаточной (недостаточный ответ на вирусную инфекцию) выработкой или сигналингом ИФН-I. Одной из причин могут служить генетические дефекты в системе ИФН [10]:

• мутации в генах, кодирующих сенсоры нуклеиновых кислот, такие как толл-подобные рецепторы TLR3, TLR7, TLR9, внутриклеточный рецептор распознавания паттерна RIG-I, RIG-I-подобный рецептор MDA5, которые распознают вирусную РНК или ДНК и запускают выработку ИФН-I;

• мутации в генах, участвующих в сигнальном каскаде ИФН-I, таких как STAT1, STAT2, IRF3, IRF7, ISGF3;

• мутации в генах, регулирующих активность ИФН-I, таких как RNase L, приводящие к избыточной активации пути ИФН-I.

При интерферонопатиях, характеризующихся недостаточным ответом ИФН-I на ВПГ-2, нарушается нормальный противовирусный иммунитет, что может привести к [11]:

• снижению эффективности контроля репликации HSV-2 в месте первичной инфекции;

• повышенной вирусной нагрузке в ганглиях крестцового отдела спинного мозга, где ВПГ-2 находится в латентном состоянии;

• снижению эффективности CD8+ T-лимфоцитов в контроле латентной инфекции;

• повышенному риску реактивации вируса из латентного состояния;

• более тяжелому и продолжительному течению эпизодов реактивации.

Диагностика патологии в системе интерферонов при рецидивирующем генитальном герпесе

Методы диагностики патологии в системе ИФН:

1. Оценка продукции интерферонов in vitro:

1.1. Стимуляция клеток in vitro и измерение уровня ИФН. Этот метод позволяет оценить способность иммунных клеток (например, мононуклеаров периферической крови — ММНК) продуцировать ИФН-α и ИФН-β в ответ на стимуляцию вирусными аналогами или вирусами (включая ВПГ-2). Измерение уровня ИФН осуществляется с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) или других иммунохимических методов [12].

1.2. Оценка экспрессии генов, кодирующих ИФН: методом полимеразной цепной реакции в реальном времени можно оценить экспрессию генов, кодирующих ИФН-α, ИФН-β, а также генов, индуцируемых ИФН (ISG, interferon-stimulated genes), в ММНК или других клетках после стимуляции [13]. Снижение экспрессии генов, кодирующих ИФН, или ISG может указывать на дефект в системе ИФН.

2. Оценка рецепции и сигналинга интерферонов:

2.1. Анализ экспрессии рецепторов ИФН (IFNAR1, IFNAR2): методом проточной цитометрии (flow cytometry) можно оценить экспрессию рецепторов ИФН-I (IFNAR1 и IFNAR2) на поверхности иммунных клеток. Снижение экспрессии рецепторов может приводить к снижению чувствительности клеток к ИФН [14].

2.2. Оценка фосфорилирования белков STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription): ИФН-I, связываясь со своими рецепторами, активируют сигнальный каскад JAK-STAT, приводящий к фосфорилированию белков STAT1 и STAT2. Оценка уровня фосфорилированных STAT1 и STAT2 в клетках после стимуляции ИФН позволяет оценить целостность сигнального пути [15]. Методы, используемые для этой оценки, включают проточную цитометрию и вестерн-блоттинг.

2.3. Оценка экспрессии генов, индуцируемых интерферонами (ISG): как упоминалось выше, оценка экспрессии генов ISG после стимуляции ИФН является важным показателем функциональности системы ИФН. Снижение экспрессии ISG, таких как MX1, OAS1, ISG15, может указывать на дефект в сигнальном пути ИФН [16].

3. Генетическое тестирование:

Секвенирование генов, связанных с системой интерферонов: генетическое тестирование, включающее секвенирование генов, кодирующих сенсоры нуклеиновых кислот (TLR3, TLR7, TLR9, RIG-I, MDA5), компоненты сигнального каскада ИФН (STAT1, STAT2, IRF3, IRF7, ISGF3), регуляторы активности ИФН (RNase L, STING), позволяет выявить генетические дефекты, лежащие в основе интерферонопатии [17].

4. Оценка уровня интерферона в сыворотке крови:

Измерение уровня ИФН-α и ИФН-β в сыворотке крови: у пациентов с интерферонопатиями может наблюдаться повышение уровня ИФН-α в сыворотке крови даже в отсутствие явной вирусной инфекции. Данный тест не всегда является достаточно чувствительным и специфичным для выявления всех случаев патологии в системе ИФН, однако на сегодняшний день он наиболее доступен в реальной клинической практике [18].

Результаты диагностики патологии в системе ИФН следует интерпретировать в комплексе с клиническими данными пациента, включая анамнез, частоту и тяжесть эпизодов рецидивирующего генитального герпеса, а также наличие коморбидной патологии.

Стратегии терапии при патологии в системе интерферонов с клиническими проявлениями рецидивирующего генитального герпеса

В основе терапии ЧРГГ лежит строго персонализированный подход, основанный на данных анамнеза и комплексного вирусологического и иммунологического обследования. При разработке индивидуальных стратегий терапии основу составляет патогенетическое противовирусное лечение в комбинации с иммунотропными препаратами, направленными на коррекцию выявленных нарушений в иммунной системе, в частности в системе ИФН.

Одним из перспективных стратегий иммунотропной терапии является применение индукторов ИФН, в том числе при интерферонопатиях, протекающих с клиническими проявлениями ЧРГГ.

Казалось бы, при состояниях, связанных с избыточной или аномальной сигнализацией ИФН-I, дополнительная стимуляция их выработки индукторами ИФН должна приводить к ухудшению состояния. Однако получены данные, указывающие на то, что в некоторых случаях индукторы ИФН могут быть эффективными в терапии интерферонопатий.

Несмотря на то, что интерферонопатии характеризуются дисрегуляцией системы ИФН-I, в патогенезе могут быть признаки и иммунодефицита или нарушенного противовирусного ответа, которые, в свою очередь, можно скорректировать индукторами ИФН. Объяснений подобного явления может быть несколько.

Качество и спектр продуцируемых ИФН. При генетически обусловленной активации пути ИФН-I (например, при мутациях в гене STING) может происходить выработка ограниченного набора ИФН-I или аберрантных форм ИФН, которые не в полной мере обеспечивают эффективный противовирусный иммунитет [19]. Индукторы ИФН могут стимулировать выработку более широкого спектра ИФН-I с различными противовирусными свойствами, что приводит к более полноценному иммунному ответу.

Восстановление чувствительности к ИФН. При хронической активации пути ИФН-I может развиваться толерантность к ИФН или снижение экспрессии рецепторов ИФН (IFNAR1 и IFNAR2) на поверхности клеток [20]. Кратковременная стимуляция выработки ИФН индукторами может повысить чувствительность клеток к ИФН и восстановить нормальный сигнальный каскад.

Модуляция иммунного ответа. Индукторы ИФН могут не только стимулировать выработку ИФН-I, но и оказывать влияние на другие компоненты ИС, такие как NK-клетки, T-клетки и макрофаги [21]. Эта модуляция может способствовать более эффективному контролю вирусной инфекции, даже при наличии генетических дефектов в системе ИФН.

Влияние на другие пути сигнализации. Некоторые индукторы ИФН могут активировать другие сигнальные пути, помимо пути ИФН-I, которые оказывают противовирусное действие или модулируют воспалительный ответ [21].

Одним из наиболее перспективных препаратов для коррекции патологии в системе ИФН является препарат Циклоферон (меглюмина акридонацетат) — синтетический низкомолекулярный индуктор ИФН, применяемый в России и некоторых других странах для лечения различных вирусных инфекций, включая рецидивирующий генитальный герпес.

Механизм действия препарата Циклоферон

Механизм действия препарата основан на стимуляции выработки эндогенных ИФН-α и ИФН-β, а также на активации других факторов иммунитета. Меглюмина акридонацетат обладает комплексным механизмом действия [22]:

• стимулирует выработку ИФН-α и ИФН-β лейкоцитами и макрофагами, что способствует повышению уровня эндогенных ИФН и активации противовирусного иммунитета;

• активирует NK-клетки, усиливая их цитотоксическую активность, что позволяет им более эффективно уничтожать клетки, инфицированные ВПГ 2-го типа;

• стимулирует T-клеточное звено иммунитета, способствуя активации CD4+ T-хелперов и CD8+ T-цитотоксических лимфоцитов, играющих важную роль в контроле инфекции, вызванной ВПГ 2-го типа;

• оказывает противовоспалительное действие, что играет важную роль в нивелировании клинических симптомов и повышает качество жизни пациентов.

Клиническая эффективность препарата Циклоферон при рецидивирующем генитальном герпесе

Клинические исследования показали, что применение меглюмина акридонацетата в комплексной терапии ЧРГГ может способствовать сокращению продолжительности эпизодов обострения и более быстрому купированию симптомов [23]. Не менее важным является улучшение качества жизни пациентов на фоне комплексной терапии с включением препарата [24].

Заключение

Применение индукторов эндогенного интерферона в комплексной терапии часто рецидивирующего генитального герпеса является эффективным патогенетическим инструментом в достижении корректной работы в системе иммунитета. Однако необходимо подчеркнуть, что назначение иммунотропного лечения таким сложным пациентам можно выполнять исключительно после тщательного иммунологического обследования, и назначать лечение должны только врачи-иммунологи, которые имеют достаточный опыт в терапии подобных состояний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.