Введение

Системные васкулиты — гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а клинические проявления зависят от типа, калибра, локализации пораженных сосудов и активности системного воспаления [1]. Васкулиты, сопровождающиеся появлением антител к цитоплазме нейрофилов (ANCA-ассоциированные васкулиты, ААВ), включают гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематозный полиангиит (ЭГПА) [2]. Эти варианты различаются по клиническим проявлениям, подходам к терапии и прогнозу.

Гранулематоз с полиангиитом

ГПА свойственна триада поражения верхних дыхательных путей, легких и почек. У большинства больных (более 90%), развивается некротизирующее гранулематозное воспаление верхних дыхательных путей с язвенно-некротическим ринитом, синуситом, поражением органа слуха, трахеи и гортани с формированием подскладочной гранулемы. Эти состояния могут осложняться перфорацией носовой перегородки с развитием тяжелого деструктивного пансинусита, формированием седловидной деформации носа, потерей слуха, стенозом гортани. При биопсии слизистой носа у больных с ГПА обнаруживают деструктивно-продуктивный васкулит и гигантоклеточные некротизирующие гранулемы [1]. Поражение легких возникает у 50—70% пациентов и характеризуется появлением узлов или инфильтратов в легочной ткани, нередко с формированием полостей, в основе чего лежит некротизирующее гранулематозное воспаление. Примерно у 20% больных поражение легких протекает бессимптомно даже при выраженных изменениях в легочной ткани. Помимо этого у 80% пациентов поражаются почки и у 50% — органы зрения, нередко приводящие к слепоте. У 25—35% пациентов развивается геморрагическое или язвенно-геморрагическое поражение кожи. Реже встречаются дистальные нейропатии, поражение сердца [1]. Иммунологической особенностью можно считать преобладающее выявление антител к протеиназе-3 (ПР-3).

Микроскопический полиангиит

МПА представляет собой некротизирующий васкулит преимущественно мелких сосудов (капилляров, венул, артериол). В отличие от ГПА, при МПА отсутствует гранулематозное воспаление. В клинической картине МПА преобладает поражение почек (гломерулонефрит), у ½ больных могут поражаться легкие (геморрагический альвеолит), при этом дебют заболевания более острый, чем при других ААВ. Поражение легких характеризуется появлением легочных инфильтратов без распада, нередко с вовлечением в процесс плевральных листков. Для этого варианта ААВ характерно появление антител к МПО.

Эозинофильный гранулематозный полиангиит

Клиническая картина ЭГПА развивается в течение нескольких лет. Как правило, начальные проявления заболевания характеризуются симптомами бронхиальной астмы, аллергического ринита, риносинусита, при этом число эозинофилов периферической крови может оставаться нормальным или повышаться незначительно. Позже появляются эозинофильные инфильтраты в легочной ткани и стенках желудочно-кишечного тракта, что сопровождается развитием эозинофилии крови. Впоследствии появляются симптомы системного некротизирующего васкулита, при этом иммунологические отклонения могут и не выявляться.

Поражение легких отмечается у 70% пациентов и характеризуется мигрирующими эозинофильными инфильтратами или узлами без полостей распада, иногда с вовлечением плевры и умеренным увеличением внутригрудных лимфатических узлов. Поражение почек встречается у 20—45% пациентов; у 30—50% поражается сердце (перикардит, эндомиокардит, коронариит) с развитием сердечной недостаточности, нарушениями сердечного ритма и проводимости. Нередко наблюдается поражение кожи с геморрагическими или язвенно-геморрагическими высыпаниями на коже конечностей, поражение периферической нервной системы (периферические невриты), глаз (склерит и эписклерит), желудочно-кишечного тракта (эозинофильный гастроэнтерит, васкулит стенки кишечника с образованием ишемических язв и перфораций) [1].

Представляем описание клинического случая ГПА, манифестировавшего с поражения легких с острым началом заболевания и быстрым прогрессированием при минимально выраженных признаках поражения почек и верхних дыхательных путей и при отсутствии симптомов, типичных для ААВ.

Клинический случай

Пациент, мужчина 34 лет, поступил в инфекционное отделение с предварительным диагнозом: «внебольничная двусторонняя пневмония». Заболел за 7 сут до госпитализации, когда отмечал повышение температуры тела до субфебрильных цифр, наличие кашля, ринита. Через 6 сут после появления первых симптомов у пациента наблюдалось повышение температуры до 39—40 °C, в связи с чем он был экстренно госпитализирован в инфекционный стационар.

В анамнезе жизни у пациента из вредных привычек отмечалось курение (индексом курения 10 пачка/лет), однако в последние 10 лет пациент не курил, алкоголь не употреблял, неблагоприятные воздействия на рабочем месте и в быту отрицал. Семейный и аллергологический анамнезы не отягощены.

При поступлении по данным компьютерной томографии (КТ) легких у пациента в верхних долях обоих легких были выявлены массивные зоны инфильтрации и консолидации с нечеткими контурами неправильной формы, с наличием полостей до 12—25 мм, а также множественные фокусы уплотнения неправильной округлой формы с неровными нечеткими контурами в обоих легких до 18 мм в диаметре; внутригрудные лимфоузлы не были увеличены, жидкости в плевральных полостях не было (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерные томограммы легких пациента с васкулитом, манифестировавшим с поражения легких, при поступлении в стационар.

а – инфильтраты с образованием полостей в верхних отделах обоих легких (фронтальный срез); б – округлые фокусы уплотнений в легочной паренхиме (фронтальный срез); в – инфильтраты с образованием полостей в верхних отделах обоих легких (аксиальный срез); г — округлые фокусы уплотнений в легочной паренхиме (аксиальный срез).

Данные физикального обследования при поступлении: состояние средней тяжести. Сознание ясное. Кожные покровы обычной окраски и влажности, чистые. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В легких аускультативно дыхание ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, там же выслушивается крепитация. Частота дыхания (ЧД) составляла 18 движений в 1 мин, сатурация (SpO₂) в покое при дыхании комнатным воздухом — 95%, частота сердечных сокращений (ЧСС) — 78 уд/мин, артериальное давление (АД) — 125/66 мм рт.ст. Периферические отеки отсутствуют. По остальным органам при физикальном осмотре патологии не выявлено.

В клиническом анализе крови обращали на себя внимание лимфопения 0,92∙10⁹/л и ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 62 мм/ч, остальные показатели были без отклонений, эозинофилы — 160 в 1 мкл. C-реактивный белок (СРБ) — 142,4 мг/л, остальные биохимические показатели крови в пределах нормы. Прокальцитонин крови составлял более 5,0 нг/мл. В анализе мочи отмечалась протеинурия — 0,4 г/л. РНК-вируса SARS-CoV-2 в мазках из носо- и ротоглотки не выявлено. Были выполнены реакция агглютинации с сальмонеллезным, иерсиниозным псевдотуберкулезным, риккетсиозным антигенами, исследование антител к возбудителю геморрагической лихорадки с почечным синдромом, все реакции — отрицательные. Анализы крови на ВИЧ — отрицательные.

Пациенту была начата терапия цефтриаксоном в дозе 2000 мг/сут и левофлоксацином в дозе 1000 мг/сут внутривенно капельно. На этом фоне сохранялась лихорадка до 39—40 °C, в связи с чем через 3 сут первоначальные антибиотики заменили на имипенем 1500 мг/сут внутривенно. На фоне лечения сохранялась фебрильная температура, усилились кашель и ринит, появились одышка при минимальной физической нагрузке, носовые кровотечения, покраснение и ощущение песка в глазах.

В объективном статусе состояние ухудшилось до тяжелого, развилась бледность кожных покровов, акроцианоз, в легких нарастало ослабление дыхания в нижних отделах с обеих сторон, там же появилось притупление перкуторного звука, хрипы исчезли. ЧД увеличилась до 26 движений в 1 мин, сатурация снизилась до 80% в покое при дыхании комнатным воздухом, что потребовало использования кислорода через назальные канюли, на фоне чего сатурация повысилась до 96%. Определялась тахикардия — ЧСС до 98 уд/мин, АД составило 110/60 мм рт.ст. При пальпации живота определялось увеличение печени на 4—5 см ниже правой реберной дуги и селезенки на 2 см ниже левой реберной дуги.

При повторной КТ легких через 11 сут от начала лечения было выявлено значительное увеличение размеров инфильтратов на фоне массивных зон уплотнения по типу «матового стекла», увеличение количества очагов в обоих легких, появление жидкости в обеих плевральных полостях толщиной слоя 8—12 мм, увеличение паратрахеальных и бифуркационных лимфоузлов до 13 мм (рис. 2).

Рис. 2. Компьютерные томограммы легких того же пациента через 11 сут лечения.

а — увеличение размеров инфильтратов в обоих легких (фронтальный срез); б — увеличение размеров инфильтратов в обоих легких (аксиальный срез); в — увеличение количества округлых фокусов уплотнений в обоих легких (аксиальный срез); г — жидкость в обеих плевральных полостях (аксиальный срез).

В анализах крови нарастали лейкоцитоз до 13,7—16,75∙10⁹/л, нейтрофилез до 11,9—14,2∙10⁹/л, эозинофилия до 630 в 1 мкл, гемоглобин снизился с 123 до 113—118 г/л, усилилась лимфопения до 0,36∙10⁹/л; СОЭ сохранялась на уровне 54—61 мм/ч. В анализе мочи нарастала протеинурия до 0,82—1,0 г/л. В биохимическом анализе крови повысились печеночные трансаминазы: АЛТ до 70,2 ед/л, АСТ до 136,6 ед/л, ЛДГ до 490 ед/л. СРБ повысился до 200 мг/л, прокальцитонин сохранялся выше 5,0 нг/мл. Было выполнено трехкратное микроскопическое исследование мокроты: пневмоцисты и микобактерии не найдены. В повторных бактериологических анализах мокроты выделен Streptococcus viridans. В посеве крови роста микрофлоры не получено. При эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлены уплотнение и фиброзирование створок митрального и аортального клапанов сердца с их недостаточностью, полости сердца не дилатированы, систолическое давление в легочной артерии составляло 19 мм рт.ст. Консультации врача-отоларинголога и врача-офтальмолога не были проведены по техническим причинам.

Через 12 сут от момента госпитализации, с учетом отрицательных бактериологических исследований, пациента переведели в терапевтическое отделение, где снова начали антибактериальную терапию: цефоперазон/сульбактам 4 г/сут, моксифлоксацин 400 мг/сут и линезолид 1200 мг/сут внутривенно. С учетом нарастания дыхательной недостаточности, клиническими признаками системного воспалительного процесса при консилиуме с ревматологом был заподозрен системный васкулит. После забора крови на иммунологические маркеры ревматической патологии, с учетом отсутствия эффекта от антибактериальной терапии и несмотря на клинически значимое повышение уровня прокальцитонина, пациенту по жизненным показаниям была начата эмпирическая пульс-терапия дексаметазоном в дозе 20 мг/сут. На этом фоне состояние пациента постепенно улучшилось: сатурация в покое повысилась до 90—92% при дыхании атмосферным воздухом, температура тела снизилась до 37,5 °C и еще через 2 сут полностью нормализовалась, уменьшилась одышка, улучшилось общее состояние, появился аппетит. СРБ снизился до 68,6 мг/л, СОЭ — до 32 мм/ч. Протеинурия уменьшилась до 0,629 г/л. В анализе крови выявлены IgG-антитела к ПР-3 (457,32 Ед/мл при норме до 150); IgG-антитела к миелопероксидазе (МПО) не были повышены (70,14 Ед/мл при норме до 150). При контрольной КТ легких через 21 день от начала лечения было описано уменьшение зон «матового стекла» вокруг инфильтратов, уменьшение размеров фокусов, размеров полости в верхней доле правого легкого, уменьшение количества свободной жидкости в левой плевральной полости (рис. 3).

Рис. 3. Компьютерные томограммы легких того же пациента через 21 день лечения.

а — уменьшение зон «матового стекла» в обоих легких (фронтальный срез); б — уменьшение зон «матового стекла» в обоих легких (аксиальный срез); в — уменьшение размеров полости в верхней доле правого легкого (аксиальный срез); г — уменьшение количества жидкости в левой плевральной полости (аксиальный срез).

Для дальнейшей диагностики и продолжения иммуносупрессивной терапии пациент был переведен в ревматологический стационар с диагнозом: «гранулематоз с полиангиитом, ANCA PR3+, высокая активность, с поражением органов зрения (эписклерит), ЛОР-органов (ринит), легких (деструктивная пневмония, острая дыхательная недостаточность), почек (нефритический синдром)».

Обсуждение

У представленного пациента дебют заболевания являлся острым, с быстрым прогрессированием, однако основной локализацией патологического процесса были легкие с появлением обширных зон инфильтрации с полостями, но без геморрагического легочного синдрома, характерного для МПА. Полости распада также были не типичны для МПА. Деструкция легочной ткани у пациента была выявлена уже на первой неделе от начала заболевания, что характерно для ГПА, но не вполне типично для внебольничной пневмонии — по данным ряда публикаций, деструкция легочной ткани при внебольничной пневмонии выявляется не ранее 9—12-х суток от момента обращения к врачу [3], при этом пациенты, как правило, имеют факторы риска абсцедирования: сопутствующую инфекцию вируса гриппа, нейтропению, курение, алкоголизм, хронические заболевания печени, сахарный диабет, другие иммуносупрессивные состояния [4, 5], которые отсутствовали в данном случае.

Округлые фокусы уплотнения в обоих легких у пациента позволили предположить, что поражение легких существовало ранее бессимптомно, а развившаяся на этом фоне внебольничная пневмония послужила своеобразным триггером, спровоцировавшем прогрессирование заболевания.

Поражение почек было минимально выраженным, и умеренная протеинурия в такой ситуации не всегда наводит на мысль о системном заболевании, а могла бы быть логично объяснена началом септических осложнений тяжелой пневмонии. Также обращали на себя внимание носовые кровотечения и глазные симптомы, которые появились в разгаре легочных проявлений. Выявление фиброзирования и недостаточности нескольких сердечных клапанов при ЭхоКГ позволило предположить перенесенный ранее эндокардит.

Таким образом, многие из описанных симптомов могли бы быть расценены как начало сепсиса. Однако поражение легких, рефрактерное к антибактериальной терапии, носовые кровотечения, поражение глаз, протеинурия при отсутствии факторов риска тяжелого течения внебольничной пневмонии и при отсутствии клинически значимых возбудителей в посевах мокроты и крови у молодого человека без неблагоприятных воздействий и сопутствующих заболеваний в анамнезе потребовали исключения альтернативных причин.

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению системных васкулитов Ассоциации ревматологов России, показания к исследованию антител к цитоплазме нейрофилов включают прогрессирующий гломерулонефрит, легочные кровохарканья/кровотечения и многоочаговые поражения легких, кожные васкулиты с системными проявлениями, деструктивную патологию верхних дыхательных путей, периферические нейропатии и псевдотумор орбиты [1].

Клинические проявления ААВ различаются в зависимости от наличия антител к МПО или к ПР-3. Так, антитела к МПО чаще выявляют у пациентов с ЭГПА, антитела к ПР-3 — у пациентов с ГПА [2]. Пациенты с антителами к ПР-3 чаще имеют внепочечное поражение, гранулематозное воспаление и более высокую частоту рецидивов, тогда как у пациентов с антителами к МПО болезнь чаще ограничивается поражением почек с развитием нефросклероза, почечной недостаточности и неблагоприятным прогнозом [6]. При наличии антител к ПР-3 реже выявляется бронхиальная астма, ниже число эозинофилов в периферической крови по сравнению с пациентами с антителами к МПО [7].

Выявление у пациента антител к ПР-3 подтвердило подозрения врачей в отношении системного васкулита. Нормальный уровень антител к МПО, отсутствие эозинофилии периферической крови, симптомов астмы и нейропатии позволило исключить диагноз ЭГПА и увеличило вероятность диагноза ГПА.

После добавления в схему лечения пациента системных глюкокортикоидов его клиническое состояние улучшилось, снизились лабораторные маркеры воспаления, наметилась тенденция к положительной динамике рентгенологических изменений в легких, что еще более склонило врачей к диагнозу системного васкулита. Для подтверждения диагноза ААВ рекомендуется биопсия пораженного органа [2].

Таким образом, особенностью данного клинического случая было острое начало заболевания с поражения легких с быстрым прогрессированием при минимально выраженных признаках поражения почек и верхних дыхательных путей и при отсутствии симптомов ААВ в предшествующий период. Вероятно, такое течение заболевания можно объяснить присоединением внебольничной пневмонии, которая явилась провоцирующим фактором в манифестации ГПА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.