Абдуллаева Ш.Р.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Семиглазова Т.Ю.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Артемьева А.С.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Загоруйко В.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Кудряшова Т.И.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Филатова Л.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

Семиглазов В.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Криворотько П.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Семиглазов В.Ф.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) при трижды негативном раке молочной железы

Авторы:

Абдуллаева Ш.Р., Семиглазова Т.Ю., Артемьева А.С., Загоруйко В.А., Кудряшова Т.И., Филатова Л.В., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф.

Подробнее об авторах

Журнал: Архив патологии. 2024;86(3): 5‑11

Просмотров: 2970

Загрузок: 7


Как цитировать:

Абдуллаева Ш.Р., Семиглазова Т.Ю., Артемьева А.С., и др. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) при трижды негативном раке молочной железы. Архив патологии. 2024;86(3):5‑11.
Abdullaeva ShR, Semiglazova TY, Artemyeva AS, et al. Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in triple negative breast cancer. Russian Journal of Archive of Pathology. 2024;86(3):5‑11. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/patol2024860315

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ин­ги­би­то­ры им­мун­ных кон­троль­ных то­чек в ка­чес­тве ком­по­нен­та пе­ри­опе­ра­ци­он­ной те­ра­пии у па­ци­ен­тов с ре­зек­та­бель­ным ра­ком пи­ще­во­да и кар­диоэзо­фа­ге­аль­но­го пе­ре­хо­да. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(5):62-68
Ин­тег­ра­ция NGS-тес­ти­ро­ва­ния со стан­дар­тны­ми ме­то­да­ми мо­ле­ку­ляр­но-ге­не­ти­чес­ких ис­сле­до­ва­ний в он­ко­ло­гии. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(6):84-90
Три­хо­мо­ни­аз. Кон­цен­тра­ция ДНК воз­бу­ди­те­ля и связь с кли­ни­чес­ки­ми про­яв­ле­ни­ями за­бо­ле­ва­ния. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(6):656-661
Ла­бо­ра­тор­ная ди­аг­нос­ти­ка ос­пы обезьян: ос­нов­ные ме­то­ды и пер­спек­ти­вы но­вых раз­ра­бо­ток. Ла­бо­ра­тор­ная служ­ба. 2024;(4):57-64
Фак­то­ры прог­но­за и роль пре­до­пе­ра­ци­он­ной те­ра­пии при ре­зек­та­бель­ной внут­ри­пе­че­ноч­ной хо­лан­ги­окар­ци­но­ме. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2025;(1):5-13
Неоадъю­ван­тная ле­карствен­ная те­ра­пия и он­ко­ло­ги­чес­кие ре­зуль­та­ты ле­че­ния боль­ных ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы I–II ста­дии. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2025;(1):5-12
Ре­зуль­та­ты ле­че­ния боль­ных ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы IIA–IIB ста­дий гор­мон-по­ло­жи­тель­ным HER2-от­ри­ца­тель­ным под­ти­пом пос­ле неоадъю­ван­тной по­ли­хи­ми­оте­ра­пии в за­ви­си­мос­ти от уров­ня Ki-67. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2025;(2):13-18
На­ру­ше­ние ге­мос­та­за при про­ве­де­нии неоадью­ван­тной ле­карствен­ной те­ра­пии у боль­ных ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2025;(3):39-44

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) — основные клетки адаптивной иммунной системы в микроокружении опухоли [1]. Во многих крупных клинических исследованиях высокий уровень TILs ассоциируется с улучшением показателей выживаемости и увеличением частоты полного патоморфологического ответа (pCR) у больных ранним трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) [2—5]. Оценка уровня TILs позволит выделить иммуногенные подтипы ТНРМЖ с благоприятным прогнозом, для которых актуально изучение деэскалации терапии.

В 2014 г. международная рабочая группа по иммуноонкологическим биомаркерам опубликовала стандартизированную методологию оценки TILs в микропрепаратах рака молочной железы [6]. Хотя международная рабочая группа рекомендует оценивать TILs как непрерывную переменную, категориальное разделение TILs на две или три группы наблюдается во многих крупных исследованиях [7—10]. Деление TILs на группы по уровню имеет явные преимущества, такие как повышение согласованности между патоморфологами и стратификация пациентов для исследований. Однако клинически значимый порог для TILs до конца не установлен и варьирует, по данным разных исследований [7—10].

В проведенном исследовании мы стремились оценить прогностическую роль TILs и определить клинически значимую границу между высоким и низким уровнем TILs.

Материал и методы

В исследование были включены сведения о 140 пациентках с ТНРМЖ I—III стадии и с низкой экспрессией рецепторов эстрогена (менее 10%), получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2017 по 2022 г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (протокол №24 от 27 октября 2022 г.). Добровольное информированное согласие было получено в письменном виде от всех пациенток.

Были проанализированы трепанобиоптаты, взятые до начала неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), и послеоперационный материал, полученный после хирургического лечения. В опухоли оценивались гистологический тип, экспрессия HER2-рецептора, статус гормональных рецепторов, индекс пролиферативной активности Ki-67 и уровень TILs. Степень регресса опухоли определялась по классификациям ypTNM, Miller—Payne, RCB. При анализе HER2-экспрессии была выделена группа HER2-low с экспрессией HER2 (1+), HER2 (2+) без амплификации и группа HER2 — 0, согласно рекомендациям ASCO/CAP [11].

Оценка TILs

Уровень TILs анализировался в биоптатах до проведения НАХТ, согласно рекомендациям международной рабочей группы по иммуноонкологическим биомаркерам [6]. Плотность TILs оценивалась как процент от площади стромального компартмента с округлением до ближайших 5—10%. Подсчет TILs проводился в пределах инвазивной опухоли со средним значением по всему слайду. Согласно рекомендациям, все мононуклеарные клетки (включая лимфоциты и плазматические клетки) были включены в подсчет TILs, тогда как другие воспалительные клетки (нейтрофилы, гранулоциты) были исключены. TILs не оценивались в гнездах эпителиальных клеток (интратуморальные) и в участках опухоли с артефактами и некрозом.

Уровень TILs был классифицирован по следующим трем когортам (в соответствии с критериями Международной рабочей группы TILs): низкий (TILs менее 10%), промежуточный (TILs 10% и более и 40% и менее) и высокий (TILs более 40%) [6]. При анализе TILs в основных подгруппах мы использовали бинарное деление TILs на высокий уровень (TILs более 40%) и низкий (TILs 40% и менее).

Статистический анализ

Данные представлены описательной статистикой. Для оценки различий между группами по качественным характеристикам использовался критерий χ2. Корреляционный анализ выполнялся с помощью критерия Спирмена с вычислением коэффициента корреляции. Бессобытийная выживаемость (БСВ) оценивалась как время от начала НАХТ до любого из следующих событий: прогрессирование заболевания, рецидив или смерть от любой причины. Оценка функции выживания проводилась с помощью метода Каплана—Мейера и сравнивалась при помощи логрангового критерия. Статистически достоверными считались различия при p<0,05. Статистический анализ данных проводился в программе IBM SPSS 20.0.

Результаты

Клинико-морфологическая характеристика

Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 47 лет. Распределение по клиническим стадиям было следующим: T1 — 7,9% (n=11), T2 — 71,4% (n=100), T3 — 10,7% (n=15) и T4 — 10% (n=14). Метастазы в лимфатических узлах были выявлены в 65% (n=91) случаев. Снижение категории T после проведенного лечения произошло в 40% (n=56) случаев, в 50% (n=70) случаев отмечен pCR и в 10% (n=14) случаев категория T не изменилась. Категория N увеличилась после проведения НАХТ в 2% (n=3) случаев, не изменилась в 39% (n=54), в 51% (n=71) случаев статус N1-3 перешел в категорию N0 и в 9% (n=12) произошло снижение стадии без полного ответа. Следует отметить, что в 3 случаях после проведения НАХТ были обнаружены метастазы в лимфатических узлах при полном ответе первичной опухоли. В табл. 1 приведены данные морфологического ответа по классификациям Miller—Payne, RCB и ypTNM. Средний уровень Ki-67 в нативной опухоли составил 65,5% и снизился после проведения НАХТ до 59,7%.

Таблица 1. Клинико-патологическая характеристика ТНРМЖ после НАХТ

Стадия T после НАХТ:

Абс. (%)

ypT0

65 (46,4)

ypTis

7 (5,0)

ypT1

43 (30,7)

ypT2

18 (12,9)

ypT3

6 (4,3)

ypT4

1 (0,7)

Стадия N после НАХТ:

ypN0

116 (82,9)

ypN1

18 (12,9)

ypN2

6 (4,3)

ypN3

0 (0)

Регресс опухоли по классификации RCB:

0

68 (48,6)

I

10 (7,1)

II

48 (34,3)

III

14 (10,0)

Регресс опухоли по классификации Miller—Payne:

1

23 (16,4)

2

18 (12,9)

3

19 (13,6)

4

9 (6,4)

5

71 (50,7)

Определение TILs до проведения НАХТ

Средний уровень TILs в биоптатах составил 29,3±23,1%. При анализе уровня TILs по группам показатели были: 21% (n=29), 55% (n=77) и 24% (n=34) при низком, среднем и высоком уровнях TILs соответственно. При разделении когорты пациентов на две группы по уровню TILs в 76% (n=106) случаев определялся низкий уровень TILs, а в 24% (n=34) — высокий.

Согласно полученным данным, не было выявлено значимых различий в зависимости от возраста, стадии, гистологического типа, уровня злокачественности, уровня Ki-67 и экспрессии рецепторов эстрогена при высоком и низком уровнях TILs (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-патологические факторы в зависимости от уровня TILs

Характеристика

Абс. (%)

Уровень TILs, абс. (%)

p-value

низкий (n=106)

высокий (n=34)

Возраст, медиана, лет:

младше 50

85 (61)

66 (62)

19 (56)

0,508

старше 50

55 (39)

40 (38)

15 (44)

Grade:

2

17 (12)

15 (14)

2 (6)

0,199

3

123 (88)

91 (86)

32 (94)

Стадия:

1-я

4 (3)

3 (3)

1 (3)

0,969

2-я

89 (64)

68 (64)

21 (62)

3-я

47 (33)

35 (33)

12 (35)

Гистология:

протоковая карцинома

136 (97)

103 (97)

33 (97)

0,797

метапластическая карцинома

3 (2)

2 (2)

1 (3)

апокринный рак

1 (1)

1 (1)

0 (0)

K-i67:

менее 60

34 (24)

28 (26)

6 (17)

0,300

более 60

106 (76)

78 (74)

28 (82)

Экспрессия рецепторов эстрогена:

менее 1

125 (89)

96 (91)

29 (85)

0,388

1—10

15 (11)

10 (9)

5 (15)

Экспрессия HER2:

0

113 (81)

83 (78)

30 (88)

0,202

1+, 2+ FISH-

27 (19)

23 (22)

4 (12)

При проведении корреляционного анализа уровень TILs положительно коррелировал с гистологической степенью злокачественности (R=0,187; p=0,027) (рис. 1) и уровнем экспрессии рецепторов эстрогена (R=0,211; p=0,012).

Рис. 1. Корреляция между уровнем TILs и гистологической степенью злокачественности.

Средний уровень TILs в группе с полным патоморфологическим ответом (pCR) составил 33,5±24,9% и был выше, чем в группе резидуальной опухоли — 27,9±21,1%, однако различия не достигли статистической значимости (p=0,526) (рис. 2).

Рис. 2. Уровень TILs в зависимости от достижения pCR.

При определении уровня TILs в зависимости от класса RCB показатели составили: 31,9±25,1; 38±30,3; 25,7±19,6 и 22,1±11,5% для классов RCB 0, I, II и III соответственно. Таким образом, уровень TILs до проведения НАХТ имел тенденцию к снижению показателей с увеличением класса RCB (R= –0,0991; p=0,243).

Рис. 3. Корреляция между уровнем TILs и классом RCB.

Оценка HER2-экспрессии

При определении экспрессии HER2 в 113 (80,7%) образцах определялась экспрессия HER2-0, в 27 (19,3%) — экспрессия HER2-low. Не было выявлено значимых различий в уровне TILs между подгруппами HER2-low и HER2-0 (p=0,202). При анализе изменений уровня экспрессии HER2 после проведения НАХТ включались только пациенты с резидуальной опухолью (n=70). В группе HER2-low в 42% случаев экспрессия HER2-рецептора осталась неизменной, при этом в 58% HER2-статус изменился на HER2-0. В опухолях с уровнем экспрессии HER2-0 в 81% случаев не произошло изменения экспрессии, в 19% HER2-статус изменился до уровня HER2-low (рис. 4).

Рис. 4. Динамика изменения экспрессии HER2-рецептора после НАХТ в резидуальной опухоли.

Анализ выживаемости

Медиана наблюдения составила 20 мес (диапазон 5—77 мес). Показатели 3-летней БСВ составили 95% в группе высокого уровня TILs против 65% в группе низкого TILs (ОР [95%ДИ] 0,119 (0,016; 0,882); (p=0,037)) (рис. 5).

Рис. 5. Трехлетняя БСВ в зависимости от уровня TILs (две группы).

При оценке БСВ в зависимости от уровня TILs по трем когортам 3-летние показатели составили 64, 65, 95% при низком, промежуточном и высоком уровнях TILs соответственно (рис. 6). Не было получено значимых различий в БСВ между низким и промежуточным уровнем TILs (ОР [95%ДИ] 0,386 (0,103; 1,442); (p=0,156)).

Рис. 6. Трехлетняя БСВ в зависимости от уровня TILs (три группы).

Анализ полученных результатов продемонстрировал, что показатели 3-летней БСВ в зависимости от экспрессии HER2-рецептора составили 83% в группе HER2-low и 68% в группе HER2-0, однако данные различия не достигли статистической значимости (ОР [95%ДИ] 0,472 (0,186; 1,202); (p=0,207)) (рис. 7).

Рис. 7. Трехлетняя БСВ в зависимости от уровня HER2- экспрессии.

Показатели 3-летней БСВ в зависимости от класса RCB составили: 85, 73, 73, 17% для классов RCB 0, I, II и III соответственно (рис. 8).

Рис. 8. Трехлетняя БСВ в зависимости от класса RCB.

Обсуждение

Несмотря на большое количество исследований по оценке уровня TILs при ТНРМЖ, оценка этого биомаркера не входит в рутинную клиническую практику. Одной из проблем является определение порога между высоким и низким уровнем TILs. По данным литературы, определение границы показателей TILs значительно различается между исследователями и учреждениями. Следует отметить, что пороговое значение высокого уровня TILs варьирует, по данным исследований [12—15], от >30% и до ≥60%. В нашем исследовании, согласно рекомендациям международной рабочей группы, уровень TILs был разделен на 3 группы: низкий (менее 10%), промежуточный (10% и более и 40% и менее) и высокий (более 40%). Для анализа связи между уровнем TILs и основными патоморфологическими показателями мы применили бинарную классификацию TILs с границей 40%. При анализе 3-летней БСВ не выявлено значимых различий между низким и промежуточным уровнем TILs (p=0,156). Тем самым разделение TILs на две группы позволило выявить значимые различия при оценке БСВ и лучше стратифицировать пациенток по прогнозу.

Связь между высоким уровнем TILs в опухоли до проведения НАХТ и более высокими показателями pCR наблюдалась в ряде исследований [4, 12]. В нашей работе уровень TILs был выше в группе pCR, однако эти различия не достигли статистической значимости (p=0,701). Также наблюдалась тенденция к снижению уровня TILs с увеличением класса RCB без достижения статистически значимой разницы (p=0,247). В данном анализе мы не учитывали режимы НАХТ, что могло повлиять на результаты.

Оценка уровня TILs в настоящее время не влияет на определение тактики лечения при ТНРМЖ. На 18-й Международной конференции по терапии рака молочной железы 58% экспертов косвенно подтвердили, что оценка уровня TILs не будет влиять на принятие решений о лечении, тем самым ставя под вопрос необходимость рутинной оценки уровня TILs [16]. Требуется дальнейшее изучение роли TILs для принятия клинически значимых решений и включение данного биомаркера в исследования по деэскалации терапии при ТНРМЖ.

Заключение

Стромальные TILs предоставляют важную прогностическую информацию при ТНРМЖ независимо от проведения НАХТ. При использовании порогового значения в 40% высокие показатели TILs были значимо связаны с более длительной БСВ (p=0,037). В сочетании с другими прогностическими факторами оценка уровня TILs может помочь клиницистам определить наиболее подходящую тактику лечения для пациентов.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — Ш.Р. Абдуллаева, Т.Ю. Семиглазова, А.С. Артемьева

Сбор и обработка материала — Ш.Р. Абдуллаева, Т.Ю. Семиглазова, А.С. Артемьева

Статистическая обработка данных — Ш.Р. Абдуллаева

Написание текста — Ш.Р. Абдуллаева, Т.Ю. Семиглазова, А.С. Артемьева

Редактирование — Т.Ю. Семиглазова, А.С. Артемьева, В.А. Загоруйко, Т.И. Кудряшова, Л.В. Филатова, В.В. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.Ф. Семиглазов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.