Целенаправленное изменение активности комплексов I и II электронтранспортной цепи (ЭТЦ) может способствовать поддержанию энергетического баланса клетки и сохранению ее жизнеспособности в условиях гипоксии. В настоящее время описан ряд фармакологически активных средств, оказывающих влияние на работу этих комплексов и позволяющих уменьшить проявления гипоксии [1—4]. Отмечается, что блокада комплексов III и IV, напротив, не только не имеет благоприятного эффекта, но и способствует дальнейшему увеличению продукции активных форм кислорода (АФК) комплексом I [5].

К средствам, дающим антигипоксический эффект за счет воздействия на комплекс I ЭТЦ, относят обратимые и необратимые ингибиторы его активных центров [1, 2, 6], а также соединения, действие которых направлено на стабилизацию связи комплекса с флавиновой простетической группой [7] и поддержание уровня восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH) — субстрата комплекса I [8, 9]. Для фармакологической регуляции активности комплекса II ЭТЦ с целью уменьшения проявлений гипоксии применяются ингибиторы флавин- и убихинонсвязывающих центров комплекса [10, 11], а также сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие антигипоксанты [12, 13].

Роль сукцината в процессах развития гипоксии и адаптации к ней обусловлена его окислением при участии комплекса II ЭТЦ [14], активацией сукцинатных рецепторов SUCNR1 [13] и стабилизацией транскрипционного фактора, индуцированного гипоксией (HIF) [15]. Несмотря на широкое применение в составе антигипоксических средств, имеются данные о наличии отрицательных эффектов сукцината в условиях кислородного дефицита, которые в настоящее время не вполне изучены [11, 16].

Возможности фармакологической коррекции активности комплексов I и II электронтранспортной цепи при гипоксии

Фармакологическая регуляция активности комплекса I

Экспериментально подтверждено, что селективная блокада комплекса I в период ишемии позволяет предупредить накопление избыточных количеств АФК и защитить митохондрии от повреждения [1, 2, 17, 18].

Введение ротенона, необратимого ингибитора комплекса I, в сердечную мышцу кролика непосредственно перед ее ишемизацией способствовало поддержанию уровня цитохрома С в митохондриях, а также сохранению целостности митохондриальных мембран. При обработке ротеноном изолированных субсарколеммальных митохондрий отмечалось значительное уменьшение продукции комплексом I АФК [1].

Амитал (амобарбитал), обратимый блокатор сайтов связывания убихинона, уменьшал выраженность перекисного окисления липидов и снижал концентрацию малонового диальдегида в эксперименте на изолированном сердце кролика [2]. Следует отметить, что данные эффекты наблюдались при введении амитала как в период ишемизации, так и в течение первых 10 мин реперфузии миокарда. По сравнению с контрольной группой сердечные мышцы, обработанные амиталом, значительно быстрее восстанавливали свою сократимость и нормальные значения конечного диастолического давления в левом желудочке [2]. Q. Chen и соавт. [17] продемонстрировали, что введение амитала в изолированный миокард крысы на протяжении 1 мин непосредственно до ишемизации также защищало митохондрии от гибели, поддерживало нормальную работу цитохром С-оксидазы и повышало эффективность окислительного фосфорилирования. При введении в том же режиме амитал способствовал восстановлению сократимости миокарда и уменьшал объем инфаркта более чем в 2 раза по сравнению с контролем [18]. На основании этого авторы предположили, что повреждение митохондрий происходит главным образом во время ишемии, а не реперфузии и применение антигипоксических средств целесообразнее именно в этот период, а также непосредственно до его начала [18].

P. Pasdois и соавт. [4] сообщают о наличии антигипоксической и кардиопротекторной активности у производного сульфонилмочевины HMR1098 — селективного блокатора сарколеммальных аденозинтрифосфат (АТФ)-чувствительных калиевых каналов. В эксперименте на изолированных сердечных мышцах крыс установлено, что HMR1098 при введении непосредственно до ишемизации вызывал обратимую блокаду комплекса I и увеличивал внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Благодаря этому наблюдались более позднее развитие ишемической контрактуры миофибрилл миокарда, улучшенное восстановление его сократительной способности в периоде реперфузии и меньший объем некроза [4]. Интересно, что кардиопротективный эффект HMR1098 практически не проявлялся при одновременном введении таких средств, как нифедипин, глибенкламид, 5-гидроксидеканоат и антиоксидант 2-меркаптопропионилглицин (MPG) [4].

Производное MPG S-нитрозо-2-меркаптопропионилглицин (SNO-MPG) обладает собственной антигипоксической и кардиопротекторной активностью, реализуемой путем S-нитрозирования сульфгидрильных групп и блокады комплекса I [6]. Этот же механизм действия обнаружен у ряда низкомолекулярных пептидных S-нитрозотиолов [19], а также некоторых других соединений-донаторов NO (никорандил и производные сиднонимина [20], нитроглицерин и другие органические нитраты [21]). В качестве нитрозирующих соединений, оказывающих антигипоксическое и кардиопротекторное действие, могут также выступать неорганические нитриты и нитраты, представляющие собой метаболиты NO [22].

Блокада комплекса I считается одним из вероятных механизмов антигипоксического действия сероводорода и его предшественников, таких как сульфид натрия, производное морфолина GYY4137, серосодержащая аминокислота тиовалин и производное децилтрифенилфосфония AP39 [23]. Значительное увеличение продукции сероводорода в кардиомиоцитах наблюдается при применении ингибитора фосфодиэстеразы-5 тадалафила [24]. P. Secker и соавт. [25] выявили наличие ингибирующего влияния на комплекс I у канаглифлозина — ингибитора натрий-глюкозного котранспортера-2. Предположительно, этот молекулярный механизм может лежать в основе нефротоксических реакций на канаглифлозин. К прочим ингибиторам комплекса I относятся папаверин, меперидин, циннаризин, галоперидол, кетоконазол и 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (MPTP) [26] (см. рисунок).

Альтернативный способ поддержания функционирования ЭТЦ в условиях гипоксии направлен на сохранение флавиновой простетической группы комплекса I. E. Gnandt и соавт. [7] доказали возможность применения калия гексацианоферрата (III) для искусственного окисления флавинмононуклеотида (FMN) и сохранения ферментативной активности комплекса I in vitro. В эксперименте на новорожденных мышатах введение предшественника синтеза FMN рибофлавина перед индукцией церебральной ишемии уменьшало объем инфаркта и выраженность неврологического дефицита по сравнению с контролем [27]. Глутатион также оказывал благоприятное влияние на функцию комплекса I у мышей, подвергнутых перевязке средней мозговой артерии, однако механизм его действия, по-видимому, не затрагивал диссоциацию FMN [28].

Перспективным способом фармакологической регуляции активности комплекса I при гипоксии является использование средств, направленных на поддержание и увеличение уровня NADH. S. Won и соавт. [3] продемонстрировали эффективность интраназального введения раствора окисленного никотинамидадениндинуклеотида (NAD⁺) для уменьшения выраженности последствий черепно-мозговой травмы у крыс. Никотинамид является предшественником биосинтеза NAD⁺ и благодаря этому позволяет компенсировать его дефицит. Исследования на животных подтверждают его эффективность в качестве антигипоксического средства при ишемическом инсульте [29], черепно-мозговой травме [30] и инфаркте миокарда [31]. Существует предположение, что целесообразнее применять никотинамид в профилактическом режиме, так как синтез NAD⁺ из него сам по себе требует определенного расхода энергии [8]. Кардиопротекторными и антигипоксическими свойствами обладает ряд прекурсоров NAD⁺, включающий никотиновую кислоту, никотинамидаденинмононуклеотид и никотинамид-рибозид [9].

Другим подходом к сохранению пула NADH является уменьшение его расходования в реакциях, катализируемых другими ферментами. К наиболее значимым из них относятся поли(аденозиндифосфатрибозо)полимераза-1 (PARP-1), участвующая в репарации повреждений ДНК, и семейство сиртуинов — белков с деацетилазной активностью [8]. P. Shetty и соавт. [8] в эксперименте на нейронах гиппокампа показали, что ингибирование этих ферментов позволяет увеличить клеточный пул NADH и предотвратить его гипероксидацию с образованием АФК. В нейронах, подвергнутых предварительной обработке игибитором PARP-1 PJ-34 в течение длительного времени до индукции гипоксии, отмечалось существенное увеличение содержания NADH и АТФ, однако введение ингибитора во время или после периода гипоксии такого эффекта не давало.

Фармакологическая регуляция активности комплекса II

Как и в случае комплекса I, ингибирование сукцинатдегидрогеназы (СДГ) при гипоксии обеспечивает снижение продукции АФК и сокращение расхода кислорода. Для ингибиторов комплекса II известно два основных сайта связывания — флавиновая простетическая группа и участки взаимодействия с убихиноном. К первой группе относятся вещества, имеющие структурное сходство с сукцинатом, такие как малонат [11], итаконат [32] и 3-нитропропионовая кислота [33]. Представители второй группы, такие как карбоксин [10] и диазоксид [34], чаще всего содержат в своей структуре один или несколько 6-членных циклов, напоминая тем самым убихинон.

E. Chouchani и соавт. [11] показали наличие антигипоксической, кардио- и нейропротекторной активности у ингибитора СДГ малоната. Инфузионное введение его предшественника диметилмалоната мышам во время ишемизации миокарда значительно уменьшало объем инфаркта по сравнению с контрольными животными. При одновременном введении диметилсукцината этот эффект полностью исчезал, что подтверждает наличие антагонизма между малонатом и сукцинатом. У крыс, подвергнутых окклюзии средней мозговой артерии, диметилмалонат подавлял накопление сукцината, снижал выраженность кариопикноза и вакуолизации нейропиля, уменьшал объем инфаркта мозга и предупреждал развитие когнитивного и сенсомоторного дефицита.

Аналогичный механизм действия был предложен V. Lampropoulou и соавт. [32] для итаконата (метилиденсукцината) — метаболита цис-аконитата, синтезируемого в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) активированными макрофагами. Экзогенный диметилитаконат, вводимый мышам инфузионно на протяжении всего периода ишемии миокарда, уменьшал объем инфаркта на 42% по сравнению с контрольными животными.

3-нитропропионовая кислота (3-NPA), продуцируемая некоторыми растениями и грибами, является необратимым ингибитором флавинсодержащего участка комплекса II [33]. Химическое прекондиционирование при помощи этого соединения предотвращало ишемическое повреждение нейронов гиппокампа у песчанок в эксперименте in vivo [35]. F. Wiegand и соавт. [36], вводившие 3-NPA крысам однократно в дозе 20 мг/кг за 3 дня до индукции постоянной церебральной ишемии, наблюдали уменьшение зоны некроза на 70%. Наличие у данного соединения длительного и, вероятно, двухфазного антигипоксического действия впоследствии подтвердили R. Ockaili и соавт. [37] на модели инфаркта миокарда у кроликов. У животных, получавших 3 мг/кг 3-NPA как за 30 мин, так и за 24 ч до ишемизации миокарда, наблюдался сопоставимо меньший объем инфаркта по сравнению с контрольными особями.

Производные оксатиина, из которых наиболее известен карбоксин, являются обратимыми ингибиторами связывания CoQ со специфическими сайтами на СДГ. Эти же сайты являются мишенью действия теноилтрифторацетона [10], 2-н-гептил-4-гидроксихинолин-N-оксида (HQNO) и 4,4,4-трифтор-1-(2-тиенил)-1,3-бутандиона (TTFA) [38].

В основе действия диазоксида лежит уменьшение продукции АФК за счет ингибирования СДГ, а также активации АТФ-зависимых митохондриальных калиевых каналов (mitoK_ATP) [34]. Одновременное введение с 5-гидроксидекановой кислотой — блокатором mitoK_ATP уменьшало антигипоксический эффект диазоксида в изолированных сердечных мышцах крыс, однако не устраняло его полностью. На основании этого был сделан вывод, что блокада комплекса II играет существенную роль в реализации действия этого соединения [34].

Отдельную группу ингибиторов комплекса II природного происхождения представляют противогрибковые антибиотики атпенины. Их активность оценивается несколько ниже, чем у перечисленных выше синтетических соединений. Так, в эксперименте H. Miyadera и соавт. [38] максимальная степень ингибирования СДГ атпенинами А4 и А5 составляла порядка 75% и увеличение их концентраций даже в сотню раз не оказывало на нее существенного влияния. К соединениям, угнетающим функцию комплекса II, также относятся хлорамфеникол, некоторые фторхинолоны, антрациклины и цис-кротоновые фунгициды [26] (см. рисунок).

Рис. Ингибиторы комплексов электронтранспортной цепи.

MPTP — 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин; SNO-MPG — S-нитрозо-2-меркаптопропионилглицин; 3-NPA — 3-нитропропионовая кислота; HQNO — 2-н-гептил-4-гидроксихинолин-N-оксид; TTFA — 4,4,4-трифтор-1-(2-тиенил)-1,3-бутандион; TAC — цикл трикарбоновых кислот; NADH — никотинамидадениндинуклеотид восстановленный; Suc — сукцинат; CI, CII, CIII, CIV — комплексы электронтранспортной цепи I, II, III, IV; P_i — фосфат неорганический; ADP — аденозиндифосфат; ATP — аденозинтрифосфат (АТФ); ATPS — АТФ-синтаза; ΔΨ — изменение митохондриального мембранного потенциала.

Fig. Electron transport chain complex inhibitors.

Роль сукцината в развитии гипоксии и адаптации к ней

S. Dröse [39] выдвинул гипотезу, согласно которой блокада комплекса II может стимулировать продукцию АФК и приводить к дальнейшему ухудшению функционирования ЭТЦ. Результаты его исследований позволили предположить, что характер влияния ингибиторов СДГ на метаболическое состояние клетки зависит от таких факторов, как количество ее субстрата, мембранный потенциал покоя и соотношение активности различных ферментов ЭТЦ и ЦТК. Это объясняет тот факт, что в клинической практике нашла применение группа средств, включающая субстрат СДГ сукцинат и предшественников его биосинтеза [12]. Примерами таких средств могут служить сукцинамовая кислота [40], сукцинаты амтизола и гутимина, а также собственно янтарная кислота [12]. На территории Российской Федерации зарегистрированы препараты, содержащие этилметилгидроксипиридина сукцинат, меглюмина натрия сукцинат и комбинацию янтарная кислота + инозин + никотинамид + рибофлавин [41].

Сукцинат (янтарная, или бутандиовая, кислота) образуется в ЦТК из сукцинил-КоА под действием сукцинил-КоА-синтазы, в ходе метаболизма жирных кислот и глутамата, в реакциях переаминирования, а также в нейронах и астроцитах из янтарного полуальдегида под действием специфической дегидрогеназы [11]. В митохондриальном матриксе сукцинат выполняет роль интермедиата ЦТК и донора электронов для комплекса II ЭТЦ. С помощью транспортера дикарбоновых кислот он перемещается в межмебранное пространство, откуда через анионные пориновые каналы выходит в цитоплазму. Сукцинилирование цитоплазматических и ядерных белков является распространенным вариантом посттрансляционной модификации белков, который не требует ферментативного катализа и потому тесно коррелирует с цитоплазматической концентрацией сукцината [42]. При участии транспортера растворенных веществ-13 (solute carrier 13, SLC13) сукцинат покидает клетку и выходит в кровяное русло, где проявляет свойства сигнальной молекулы, хемоаттрактанта [14] и медиатора воспаления [43].

Сукцинат как субстрат комплекса II

Сукцинат является основным физиологическим субстратом комплекса II (СДГ). В результате реакции, катализируемой этим ферментом, он отдает электроны флавиновой простетической группе СДГ и окисляется до фумарата. В условиях кислородного дефицита и сниженной активности ферментов, осуществляющих метаболизм сукцината, происходит его накопление. Так, у крыс, анестезированных 100% углекислым газом, вследствие гипоксии уровень сукцината был повышен до 40 нМ в артериальной и до 173 нМ в венозной крови [44]. Увеличение уровня сукцината при гипоксии позволяет поддерживать интенсивную работу СДГ и дыхательной цепи, предотвращая истощение запасов энергии и гибель клетки. В тканевом метаболизме начинают преобладать аэробные процессы, что способствует нормализации pH биологических сред и замедляет перекисное окисление липидов [14].

Введение натрия сукцината путем церебрального микродиализа пациентам с черепно-мозговой травмой стимулировало процессы биологического окисления, повышало продукцию пирувата и утилизацию глюкозы [45]. Одновременно с этим в пораженных нейронах уменьшался уровень глутамата, что снижало вероятность эксайтотоксических реакций. Вероятной причиной этого авторы считают активацию малат-аспартатного челночного механизма и перенаправление избытка глутамата в ЦТК (через α-кетоглутарат) [45].

В фибробластах, полученных от пациента с синдромом Лея, бис-(1-ацетоксиэтил)сукцинат значительно улучшал работу ЭТЦ и компенсировал генетически обусловленный дефицит комплекса I. Формула этого соединения позволяет ему значительно легче проходить через клеточные мембраны по сравнению с немодифицированным сукцинатом, что дает представление об одном из возможных путей повышения эффективности сукцинатсодержащих средств [46].

Сукцинат, либо введенный до реперфузии, либо добавленный в кардиоплегический раствор при экспериментальном инфаркте миокарда, значительно улучшал постишемическую функцию сердца. Наилучший результат достигался при введении сукцината до реперфузии, что позволяло снизить степень повреждения митохондрий во время реперфузии и тем самым уменьшить выраженность ишемия-реперфузионного повреждения (ИРП) миокарда [47].

Сукцинат как агонист сукцинатных рецепторов

Результаты недавних исследований показали, что сукцинат является лигандом G-белоксопряженных рецепторов SUCRN1 (ранее известных как GPR91) и выполняет функцию первичного мессенджера [43]. Согласно современным представлениям, посредством взаимодействия с рецепторами и участия в межклеточных взаимодействиях сукцинат выполняет роль своеобразного «сенсора» нарушений гомеостаза [14]. Сукцинатные рецепторы обнаружены на мембранах форменных элементов крови, миокардиоцитов, адипоцитов и гепатоцитов, клеток селезенки, почек и сетчатки. Установлено, что они играют роль в развитии таких патологических процессов и состояний, как ишемия, гипоксия, гипергликемия и токсические реакции [14].

В общем случае взаимодействие сукцината с рецептором вызывает G_q/G_i-опосредованную мобилизацию внутриклеточных запасов ионов кальция, подавляет продукцию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и запускает сигнальный путь киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK1/2). В то время как этот механизм был однозначно доказан на примере клеток почек [48], он, по-видимому, не является универсальным. Так, обработка тромбоцитов раствором сукцината не сопровождалась высвобождением ионов кальция из депо, а в случае мезенхимальных клеток печени не происходило и угнетения продукции цАМФ [49]. Клетки эмбриональных почек человека (HEK293) осуществляли интернализацию лигандрецепторного комплекса, в то время как клетки Мадина—Дарби почки собаки (MDCK) демонстрировали лишь временную десенситизацию рецепторов [43]. Очевидное многообразие молекулярных механизмов обусловливает наличие у сукцината ряда разнообразных эффектов, опосредованных рецепторами SUCRN1, как положительных, так и отрицательных.

Единственным типом клеток печени, в которых обнаружены SUCRN1, являются звездчатые клетки. В эксперименте in vitro избыток сукцината стимулировал активацию звездчатых клеток печени, что потенциально способствовало регенерации печени. Тем не менее в этих клетках обнаруживались повышенные концентрации маркеров фиброза, что может говорить о двойственном характере влияния сукцината на течение и исход ишемических поражений печени [49]. Почечные SUCRN1 осуществляют активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что способствует поддержанию адекватного кровотока и перфузии тканей [43].

Локализация и функция рецепторов SUCNR1 в ЦНС пока изучены недостаточно. Рецептор обнаруживается в нейронах коры головного мозга мышей, прежде всего в нейронах, в меньших количествах — в астроцитах [13, 50, 51]. Предполагается, что сукцинат выполняет роль центрального триггера, регулирующего высвобождение проангиогенных факторов и позволяющего ограничивать размер инфаркта, например после неонатальной гипоксии/ишемии. Введение сукцината в желудочки мозга мышей приводит к экспрессии одного из основных проангиогенных факторов — фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — с пиком через 24 ч [50]. Одновременно наблюдается увеличение образования ангиопоэтина-1 и -2 и ангиогенных медиаторов воспаления интерлейкинов-1β и -6 [52]. Также установлено, что эта ангиогенная регуляция генов зависит от сукцинат-индуцированной продукции простагландина Е2, оказывающей свое действие через специфический простагландиновый EP4-рецептор [50]. На модели гипоксической/ишемической энцефалопатии у животных показано, что активация простагландином Е2 ЕР4-рецептора вызывала краткосрочную и долгосрочную церебропротекцию, в основе которой лежит увеличение перфузии как ипси-, так и контралатерального полушария. Такая динамика изменений кровотока свидетельствует об отсутствии феномена «обкрадывания» и возможном перераспределении кровотока в направлении поврежденного полушария мозга [51].

У SUCNR1^-/--мышей через 96 ч после гипоксии/ишемии не происходило увеличения плотности сосудов, а зона инфаркта была в 3 раза больше по сравнению с контролем. Введение сукцината в желудочки мозга в концентрации, эквивалентной обнаруживаемой в тканях мозга при гипоксии/ишемии, позволяло уменьшить область пенумбры и основной размер инфаркта примерно на 50% через 96 ч после гипоксии/ишемии [13].

Сукцинат как стабилизатор HIF

Сукцинат выступает в роли конкурентного ингибитора фермента HIF-пролилгидроксилазы, тем самым стабилизируя HIF [15]. Механизм стабилизации, свойства изоформ HIF и их биологические эффекты подробно описаны в предыдущей части настоящего обзора. Показано, что посредством этого механизма сукцинат способствует оптимизации клеточного метаболизма, поддержанию жизнеспособности клеток и предотвращению апоптоза при концентрации кислорода, достигающей всего 1% [15].

Отрицательные эффекты сукцината при гипоксии

ИРП возникает, когда кровоснабжение органа нарушается, а затем восстанавливается. ИРП лежит в основе многих нарушений, в частности при инфаркте миокарда и инсульте. В то время как реперфузия ишемической ткани необходима для выживания, она также инициирует окислительное повреждение, гибель клеток и аберрантные иммунные реакции через генерацию митохондриальных АФК [11]. Накопление сукцината является универсальным метаболическим признаком ишемии в ряде тканей и ассоциировано с выработкой митохондриальных АФК при реперфузии. После реперфузии накопленный сукцинат быстро окисляется СДГ, вызывая повышенную генерацию АФК при обратном электронном транспорте в митохондриальном комплексе I. Показано, что уменьшение накопления сукцината при ишемии путем фармакологического ингибирования снижает выраженность ИРП в мышиных моделях инфаркта и инсульта. Ингибирование накопления ишемического сукцината и его окисления при последующем ИРП рассматривается как потенциальный терапевтический подход для уменьшения повреждения [11].

Результаты ряда иссследований показывают, что сукцинат является важным провоспалительным фактором, обладающим синергизмом с Toll-подобными рецепторами. Он увеличивает экспрессию фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1β в миелоидных клетках, а также выполняет функцию хемоаттрактанта [53]. Активация сукцинатных рецепторов приводит к активации Т-лимфоцитов, пролиферации эндотелиальных клеток и стимуляции ангиогенеза, высвобождению арахидоновой кислоты и образованию простагландинов [43]. Тем не менее у мышей с моделью аутоиммунного энцефаломиелита активация SUCRN1 на мембранах нейрональных стволовых клеток приводила к повышению их противовоспалительной активности [54].

Мутации гена СДГ и накопление избыточных концентраций сукцината ассоциированы с развитием злокачественных новообразований, а сам сукцинат считается стимулятором опухолевого роста [55]. Избыточное сукцинилирование, вызванное мутацией гена изоцитратдегидрогеназы, приводит к развитию устойчивости клеток к апоптозу и изменению их метаболизма по опухолевому типу [56]. Увеличение концентрации сукцината в крови является неблагоприятным прогностическим фактором при некоторых неопластических заболеваниях кроветворной и эндокринной систем [57].

Сукцинатные рецепторы принимают непосредственное участие в регуляции клеточной гибели при ишемии и гипоксии миокарда [16]. C. Aguiar и соавт. [16] экспериментально установили, что активация SUCRN1, расположенных на сарколеммальной мембране желудочковых кардиомиоцитов, индуцирует их апоптоз. Молекулярными механизмами действия сукцината в данном случае являются активация протеинкиназы А и увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, стимуляция высвобождения простагландинов и активация сигнального пути каспазы-3.

Стимулируя продукцию ренина, сукцинат принимает участие в развитии артериальной гипертензии, метаболического синдрома, осложнений сахарного диабета и поражений печени [43]. Предполагается, что повышенный уровень сукцината при сахарном диабете или ишемии сетчатки играет роль фактора развития ретинопатии как следствия избыточной неоваскуляризации [53].

Гипоксия и связанное с ней увеличение уровня сукцината может способствовать прогрессированию тромботического процесса и усугублению дисфункции эндотелия. Активация SUCRN1 на мембранах тромбоцитов в эксперименте I. Macaulay и соавт. [58] приводила к дозозависимой стимуляции их агрегации и потенцировала проагрегантное действие аденозиндифосфата. Y. Guo и соавт. [59] показали, что активация сукцинатных рецепторов на мембранах остеокластов стимулирует их пролиферацию, что может косвенно способствовать резорбции костной ткани и развитию осложнений на фоне различных метаболических заболеваний.

Заключение

Среди множества молекулярно-клеточных механизмов, лежащих в основе развития гипоксии и адаптации к ней, несомненно, важное место занимают изменения активности структур, осуществляющих сопряжение цикла трикарбоновых кислот и ЭТЦ. К таким структурам относятся комплексы I и II ЭТЦ, а также мобильный переносчик электронов убихинон и электрондонорные соединения NADH и сукцинат. Возможности фармакологической регуляции активности указанных комплексов ЭТЦ представляют значительный практический интерес с точки зрения коррекции метаболических нарушений, вызванных гипоксией. Для этого предложен ряд средств, среди которых наиболее изучены природные и синтетические ингибиторы комплексов I и II, а также сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие антигипоксанты.

В свете последних исследований сукцинат предстает не только как участник обменных и окислительно-восстановительных реакций, но и как косвенный регулятор транскрипции генов, фактор посттрансляционной модификации белков, первичный мессенджер и посредник межклеточных взаимодействий. Его биологические эффекты, реализуемые на различных уровнях организации, затрагивают процессы энергетического и пластического обмена, кислородный гомеостаз, регуляцию жизненного цикла клеток и деятельность иммунной системы. В процессе развития гипоксии и компенсаторно-приспособительных реакций он играет важную роль благодаря непосредственному участию в формировании немедленного и отсроченного клеточного ответа. Роль сукцината в митохондриальном сигналинге и процессах внутри- и межклеточного взаимодействия, а также его потенциальные отрицательные эффекты в условиях гипоксии требуют дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.