Высокодифференцированный рак щитовидной железы, к которому относится папиллярный рак (ПРЩЖ), как правило, характеризуется благоприятным прогнозом у пациентов после проведения комбинированного лечения, заключающегося в тиреоидэктомии (ТЭ) с удалением шейных лимфатических узлов, супрессивной гормональной и радиойодтерапии (РЙТ) [1]. Однако в 5-20% случаев после лечения могут возникать местные рецидивы опухолевого роста, регионарные и отдаленные метастазы [2]. Неудовлетворительный эффект РЙТ в послеоперационном периоде можно объяснить потерей опухолевыми клетками способности накапливать йод [3]. Радиойодрефрактерным считают рак в тех случаях, когда хотя бы один опухолевый очаг не накапливает радиоактивный препарат, опухоль прогрессирует в течение 1 года после РЙТ или отмечается возобновление опухолевого роста после терапии радиоактивным йодом суммарной активностью более 600 мКи [3]. Отсутствие адекватного ответа опухоли на РЙТ диктует необходимость проведения повторного хирургического вмешательства и внедрения новых высокотехнологичных методов лечения (таргетной терапии) [4-7]. Применение таргетной терапии, нацеленной на блокирование известных к настоящему времени путей внутриклеточной передачи митогенных сигналов (митогенактивирующего протеинкиназного - MAPK и фосфатидилинозитол-3-киназного - PI3K/AKT), в известной степени связано с определением показаний к ее проведению. В данном контексте представляется оправданным поиск морфологических особенностей рецидивирующего ПРЩЖ, который способствовал бы уточнению прогноза и выбору адекватной тактики лечения.

Целью настоящей работы был сравнительный анализ морфологии и клеточного состава ПРЩЖ в двух группах пациентов с сопоставимыми клинико-морфологическими характеристиками, но отличающихся отдаленными результатами лечения.

Были проанализированы материалы историй болезни и амбулаторных карт пациентов с установленным диагнозом рака щитовидной железы (РЩЖ), находившихся на лечении, при последующем наблюдении в клинике ФГБУ МРНЦ Минздрава России и включенных в Международный проект «Чернобыльский банк ткани опухолей щитовидной железы» (МЧБ) [8]. Из базы данных МЧБ были выбраны данные 17 пациентов ПРЩЖ (опытная группа) с рецидивом после лечения и повторным хирургическим вмешательством и 18 (контрольная группа) без рецидива. В обеих группах изучены морфологические особенности первичных, а в опытной группе также рецидивных и метастатических опухолей с оценкой возможных изменений, связанных с воздействием РЙТ (патоморфоз опухолей). Для гистологического исследования использованы срезы опухолей толщиной 5 мкм, которые были окрашены гематоксилином и эозином. В гистологических срезах опухолей определяли преобладающий структурный компонент, а также клеточный состав (обычные клетки, очаги высоких, столбчатых и клеток со светлой, вакуолизированной и оксифильной цитоплазмой). Преобладающим структурным компонентом опухолей считали тот, который занимал более половины (50%) в опухолях из двух компонентов или более 1/3 площади гистологических срезов в опухолях из трех и более компонентов. Фокальным компонентом считали структурный и клеточный компоненты, распространенность которых составляла от 5 до 25% площади гистологических срезов. Фиброз стромы опухолей оценивали полуколичественным методом, принимая во внимание наличие только умеренных (10-25%) и выраженных (более 25% площади гистологических срезов) изменений. Клиническая стадия опухолевого процесса была оценена в соответствии с критериями, предложенными L. DeGroot и соавт. [9]. Средний возраст пациентов, выраженный в числе полных лет, и средний размер опухолей, выраженный в миллиметрах, были представлены как средняя арифметическая величина ± стандартная ошибка средней арифметической (M±SE). Остальные параметры (число наблюдений с преобладающим структурным компонентом и наличием очагов определенного клеточного состава опухолей, и др.) представлены как абсолютное число наблюдений либо как отношение числа позитивных по изучаемому признаку к общему числу случаев, выраженному в процентах. Сравнение средних величин выполнено с помощью непарного t-теста. Сравнение частот встречаемости того или иного признака проведено с помощью точного критерия Фишера в пакете статистических программ GraphPad InStat. Различия между сравниваемыми группами считали статистически значимыми при p<0,05.

С момента создания МЧБ (1998 г.) и до конца 2012 г. в базе данных хранится информация о 900 наблюдениях РЩЖ. Из них 664 (74%) пациента после ТЭ хотя бы однократно проходили повторное обследование (исследование гормонов, ультразвуковое исследование, сканирование и сцинтиграфия ложа щитовидной железы и зон регионарного метастазирования). В течение 10 лет и более в клинике наблюдаются 27 (4%) пациентов, от 5 до 9 лет - 127 (19%), от 1 года до 4 лет - 477 (72%), однократно в течение первого года после ТЭ контрольное обследование прошли 33 (5%) пациента. Результаты наблюдения показали, что среди 664 пациентов с установленным диагнозом РЩЖ выявлено 64 (9,6%) рецидива опухолевого роста. В соответствии с данными медицинской документации из 64 случаев с рецидивом основного заболевания в 8 обнаружено развитие отдаленных метастазов (в легких, средостении, костях скелета, печени, почках), в 56 случаях - продолженный рост опухоли в ложе щитовидной железы и/или метастазы в регионарных лимфатических узлах. У 17 (26,6%) (опытная группа) из 64 пациентов с рецидивом заболевания выполнено повторное хирургическое вмешательство: иссечение не поддающихся консервативному лечению метастазов ПРЩЖ в шейных лимфатических узлах, а одному пациенту произведено иссечение рецидивной опухоли в области ложа щитовидной железы. Средняя кратность проведения курсов РЙТ пациентам опытной группы была 1,6±0,3 с диапазоном колебаний от 1 до 5. Средняя продолжительность безрецидивного периода (промежуток времени между ТЭ с РЙТ и установлением рецидива опухоли) составила 2,9±0,6 года с диапазоном колебаний от 2 мес до 10 лет. Статистический анализ возможной связи между продолжительностью безрецидивного периода, кратностью курсов РЙТ и величиной суммарной введенной активности ¹³¹I не установил ее наличия. Различия в более высокой частоте (80%) продолжительности времени без рецидива заболевания (более 1 года) у пациентов, получивших 2 курса и более РЙТ, по сравнению с пациентами, получившими 1 курс РЙТ (50%), не являются статистически значимыми (p=0,3382). Более высокие показатели частоты наблюдений (70%) с продолжительностью более 1 года без рецидива заболевания у пациентов, получивших РЙТ с активностью более 80 мКи, по сравнению с пациентами, получившими меньшую суммарную активность ¹³¹I (43%), также не являются статистически значимыми (p=0,3500). Средний возраст пациентов на момент повторного хирургического вмешательства составил 29,0±2,1 года, промежуток времени между первичной ТЭ и повторной операцией колебался от 6 мес до 11 лет. В контрольной группе (18 наблюдений) не зарегистрировано рецидива опухолевого роста. Основные клинико-морфологические параметры контрольной группы соответствовали таковым опытной группы, за исключением более высокой введенной суммарной активности ¹³¹I, использованной для РЙТ пациентов опытной группы. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика двух групп пациентов представлена в таблице

Клетки ПРЩЖ обнаружены в тканях лимфатических узлов и ложа щитовидной железы, удаленных после повторного хирургического вмешательства по поводу неэффективного консервативного лечения, во всех 17 наблюдениях рецидивов опухоли. Сравнение морфологии первичных и рецидивных опухолей (метастазов после консервативного лечения) установило два типа изменений: формирование кист (рис. 1)

Анализ морфологических особенностей рецидивирующего ПРЩЖ после комбинированного лечения связан с рядом трудностей терминологического, технического и классификационного порядка. Во-первых, использование термина «рецидивирующий» не вполне корректно, так как под рецидивированием опухолевого процесса понимают повторение, возврат проявлений заболевания после их вреéменного ослабления или исчезновения. Вполне можно допустить, что метастатическое поражение лимфатических узлов и тканей, окружающих щитовидную железу, не возникло после комбинированного лечения, а явилось лишь проявлением продолженного роста и прогрессирования опухоли. Термин «прогрессирование», под которым понимают изменение морфологических, биохимических, функциональных и других характеристик опухоли в процессе ее роста, также не совсем точно отражает суть происходящего по причине отсутствия в некоторых опухолях этих изменений, свидетельствующих о приобретении опухолью новых свойств агрессивности биологического поведения. В публикациях последних лет [10, 11] все чаще используют термин «персистирование» опухоли, под которым понимают замедленное обратное развитие или отсутствие адекватного ответа опухоли на проводимое консервативное лечение. Во-вторых, технические трудности связаны с нечастой встречаемостью «рецидивов» ПРЩЖ после тотальной ТЭ и РЙТ, а также (что более важно) отсутствием данных об отдаленных результатах лечения. Создание МЧБ дает реальную техническую возможность не только сохранения ценного биологического материала (замороженная опухолевая и нормальная ткань щитовидной железы, парафиновые блоки, образцы крови, экстрагированные нуклеиновые кислоты) для исследований в будущем, но и анализа данных об отдаленных результатах лечения. В базе данных МЧБ содержится информация о 64 (9,6%) случаях рецидивов РЩЖ после лечения, приблизительно третья часть (26,6%) которых была повторно оперирована в связи с неэффективностью консервативного лечения. Вопросы выбора консервативной или хирургической тактики лечения данной группы пациентов находятся в процессе исследования, что связано с поиском эффективных методов таргетной терапии и обоснования соответствующих показаний для ее проведения. В-третьих, классификационные трудности заключаются в отсутствии морфологических критериев, позволяющих прогнозировать или установить нечувствительность новообразования к РЙТ. В настоящее время полагают, что неблагоприятный прогноз ПРЩЖ с точки зрения высокой частоты рецидивирования может быть связан с определенными гистологическими типами рака (из высоких, гвоздчатых, столбчатых, светлых и оксифильных клеток) [12-15]. Проведенное нами исследование подтвердило более высокую частоту встречаемости очагов указанных клеток в группе ПРЩЖ с рецидивом заболевания по сравнению с контрольной группой. Нами не установлено различий в строении и клеточном составе первичных и рецидивных опухолей. Также в наблюдениях ПРЩЖ не установлены признаки терапевтического патоморфоза, характерные для рака других локализаций и заключающиеся в появлении обширных участков некроза опухоли или тотальном замещении ее фиброзной тканью [16]. Выявленная повышенная частота кистозных изменений в метастазах после РЙТ, возможно, не связана напрямую с проводимым лечением, а отражает кистозный характер роста метастатической опухоли, при котором, вероятно, не происходит активный захват радиоактивного йода опухолевыми клетками. Однако для подтверждения этой гипотезы целесообразно исследовать иммуноэкспрессию опухолевыми клетками натриййодного симпортера. Изучение молекулярно-генетических нарушений опухолевых клеток (например, соматических мутаций BRAF) также представляет интерес для выяснения возможных механизмов устойчивости (нечувствительности) к РЙТ [17, 18]. Несомненно, раскрытие молекулярных основ канцерогенеза позволит в будущем использовать их для проведения терапии, нацеленной на конкретные пути внутриклеточной передачи митогенных стимулов и в конечном итоге улучшить результаты лечения.

Сравнительный анализ двух групп больных папиллярным раком щитовидной железы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом установил в группе неблагоприятного прогноза (местный рецидив и метастазы в регионарных лимфатических узлах после тиреоидэктомии, гормональной и радиойодтерапии) более высокую частоту встречаемости опухолей сосочкового строения и очагового компонента из высоких, столбчатых, светлых и оксифильных опухолевых клеток.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ю.А.

Сбор и обработка материала: М.И.Р.

Статистическая обработка: А.Ю.А

Написание текста: М.И.Р.

Редактирование: А.Ю.А.