Влияние цитофлавина на процессы апоптоза нейронов коры головного мозга у мышей на модели физиологического и патологического старения

Авторы:
  • Е. Д. Бажанова
    Лаборатория морфологии и электронной микроскопии Института токсикологии Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург, Россия; Лаборатория сравнительной биохимии клеточных функций Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург, Россия; Совместная лаборатория по исследованию роли апоптоза в формировании нейроэндокринной системы, Астрахань, Россия
  • Ю. О. Соколова
    Лаборатория сравнительной биохимии клеточных функций Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург, Россия
  • Д. Л. Теплый
    Астраханский государственный университет, Астрахань, Россия
Журнал: Архив патологии. 2019;81(4): 59-65
Просмотрено: 276 Скачано: 1
Как известно, инволюционные изменения коры головного мозга значительно влияют на активность самой коры и функции органов-мишеней. Это вызывает необходимость фармакологической коррекции зависимой от возраста патологии, в первую очередь высокого уровня клеточной гибели. Цель исследования — исследовать роль цитофлавина в механизмах регуляции апоптоза клеток коры головного мозга при физиологическом и патологическом старении (в условиях сверхэкспрессии HER-2/neu). Материал и методы. Использованы трансгенные мыши линии HER-2/neu, контроль — мыши дикого типа FVB/N. В сенсомоторной зоне коры головного мозга оценивали уровень апоптоза (TUNEL), содержание апоптоз-ассоциированных белков (p53, CD95, Mcl-1, р-AKT, p-ERК) (вестерн-блоттинг). Результаты. У молодых мышей FVB/N активация основных путей выживания AKT и ERK способствует низкому уровню гибели клеток, при старении наблюдается инициация внешнерецепторного механизма апоптоза. У трансгенных мышей вне зависимости от возраста высокое содержание p-AKT в клетках коры обеспечивает подавление клеточной смерти. После введения цитофлавина у старых мышей дикого типа снижается уровень апоптоза нейронов коры, очевидно, вследствие повышения экспрессии антиапоптотического белка Mcl-1. У старых трансгенных мышей после введения цитофлавина наблюдается супрессия путей выживания AKT и ERK и соответственно активация внешнерецепторного и р53-зависимого путей апоптоза. Выводы. Таким образом, цитофлавин оказывает выраженное нейропротективное действие при физиологическом и ускоренном старении, при этом влияние его на уровень апоптоза нейронов неоднозначно и зависит от генетической линии животных. Так, это умеренная стимуляция апоптоза в случае низкого его уровня у HER-2/neu-мышей с высоким уровнем канцерогенеза и уменьшение высокого уровня апоптоза у старых животных дикого типа, что предупреждает нейродегенерацию.
Ключевые слова:
  • старение
  • апоптоз
  • HER-2/neu-трансгенные мыши
  • нейроны
  • кора головного мозга
  • цитофлавин

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Бажанова Е.Д., Соколова Ю.О., Теплый Д.Л. Влияние цитофлавина на процессы апоптоза нейронов коры головного мозга у мышей на модели физиологического и патологического старения. Архив патологии. 2019;81(4):59-65. https://doi.org/10.17116/patol20198104159

Список литературы:

  1. Herrero MT, Morelli M. Multiple mechanisms of neurodegeneration and progression. Prog Neurobiol. 2017;155:1. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2017.06.001
  2. Noda M. Dysfunction of glutamate receptors in microglia may cause neurodegeneration. Curr Alzheimer Res. 2016;13(4):381-386. https://doi.org/10.2174/1567205013666151116125810
  3. Friese MA, Schattling B, Fugger L. Mechanisms of neurodegeneration and axonal dysfunction in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2014;10(4):225-238. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2014.37
  4. Chico L, Modena M, Lo Gerfo A, Ricci G, Caldarazzo Ienco E, Ryskalin L, Fornai F, Siciliano G. Cross-talk between pathogenic mechanisms in neurodegeneration: the role of oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Ital Biol. 2017;155(4):131-141. https://doi.org/10.12871/00039829201744
  5. Yu Y, Feng L, Li J, Lan X, A L, Lv X, Zhang M, Chen L. The alteration of autophagy and apoptosis in the hippocampus of rats with natural aging-dependent cognitive deficits. Behav Brain Res. 2017;334:155-162. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.07.003
  6. Bazhanova ED, Teply DL. The apoptosis regulation mechanisms in hypothalamic neurons in physiological and pathological (overexpression of oncogene HER-2/neu) aging. In: Baloyannis S, ed. Hypothalamus in health and diseases. Rijeka, Croatia: In Tech. 2018;99-131. https://doi.org/10.5772/intechopen.72694
  7. Rossini PM, Ferilli MA, Rossini L, Ferreri F. Clinical neurophysiology of brain plasticity in aging brain. Curr Pharm Des. 2013;19(36):6426-6439. https://doi.org/10.2174/1381612811319360004
  8. Dulamea AO. Role of oligodendrocyte dysfunction in demyelination, remyelination and neurodegeneration in multiple sclerosis. Adv Exp Med Biol. 2017;958:91-127. https://doi.org/10.1007/978-3-319-47861-6_7
  9. Okouchi M, Ekshyyan O, Maracine M, Aw TY. Neuronal apoptosis in neurodegeneration. Antioxid Redox Signal. 2007;9(8):1059-1096. https://doi.org/10.1089/ars.2007.1511
  10. Рева И.В., Ямамото Т.Т., Одинцова И.А., Мартыненко С.Г., Тоторкулов Р.И., Николаенко Г.А., Лемешко Т.Н., Индык М.В., Шмелёв М.Е., Вершинина С.С., Балдаев С.Н., Альбрандт К.Ф., Рева Г.В. Апоптоз и его роль в нарушении функций нейронов. Современные проблемы науки и образования. 2016;6:1-24. https://doi.org/10.17513/spno.25497
  11. Isaev NK, Genrikhs EE, Oborina MV, Stelmashook EV. Accelerated aging and aging process in the brain. Rev Neurosci. 2018;29(3):233-240. https://doi.org/10.1515/revneuro-2017-0051
  12. Radi E, Formichi P, Battisti C, Federico A. Apoptosis and oxidative stress in neurodegenerative diseases. J Alzheimers Dis. 2014; 42(Suppl.3):S125-S152. https://doi.org/10.3233/JAD-132738
  13. Bakthavachalam P, Shanmugam PST. Mitochondrial dysfunction — Silent killer in cerebral ischemia. J Neurol Sci. 2017;375:417-423. https://doi.org/10.1016/j.jns.2017.02.043
  14. Шахмарданова С.А., Гулевская О.Н., Хананашвили Я.А., Зеленская А.В., Нефедов Д.А., Галенко-Ярошевский П.А. Препараты янтарной и фумаровой кислот как средства профилактики и терапии различных заболеваний. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2016;3:16-30. Ссылка активна на 14.04.19. https://cyberleninka.ru/article/v/preparaty-yantarnoy-i-fumarovoy-kislot-kak-sredstva-profilaktiki-i-terapii-razlichnyh-zabolevaniy
  15. Лаврик С.Ю., Шпрах В.В., Домитрак С.В., Борисов А.С. Применение цитофлавина у детей дошкольного и раннего школьного возраста с последствиями перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2016;116(10):34-37. https://doi.org/10.17116/jnevro201611610134-37
  16. Карпов С.М., Шевченко П.П., Назарова Е.О., Вышлова И.А., Долгова И.Н. Цитофлавин в комплексной терапии рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2018;118(10):37-39. https://doi.org/10.17116/jnevro201811810137
  17. Panchenko AV, Popovich IG, Trashkov AP, Egormin PA, Yurova MN, Tyndyk ML, Gubareva EA, Artyukin IN, Vasiliev A., Khaitsev NV, Zabezhinski MA, Anisimov VN. Biomarkers of aging, life span and spontaneous carcinogenesis in the wild type and HER-2 transgenic FVB/N female mice. Biogerontology. 2016;17(2):317-324. https://doi.org/10.1007/s10522-015-9611-y
  18. Huang H, Liu H, Yan R, Hu M. PI3K/Akt and ERK/MAPK signaling promote different aspects of neuron survival and axonal regrowth following rat facial nerve axotomy. Neurochem Res. 2017;42(12):3515-3524. https://doi.org/10.1007/s11064-017-2399-1
  19. Jing ZT, Liu W, Wu SX, He Y, Lin YT, Chen WN, Lin XJ, Lin X. Hepatitis B virus surface antigen enhances the sensitivity of hepatocytes to Fas-mediated apoptosis via suppression of AKT phosphorylation. J Immunol. 2018;201(8):2303-2314. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1800732
  20. Su CC, Lin YP, Cheng YJ, Huang JY, Chuang WJ, Shan YS, Yang BC. Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt activation by integrin-tumor matrix interaction suppresses Fas-mediated apoptosis in T cells. J Immunol. 2007;179(7):4589-4597. https://doi.org/10.4049/jimmunol.179.7.4589
  21. Lu B, Wang L, Stehlik C, Medan D, Huang C, Hu S, Chen F, Shi X, Rojanasakul Y. Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt positively regulates Fas (CD95)-mediated apoptosis in epidermal Cl41 cells. J Immunol. 2006;176(11):6785-6793. https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.11.6785
  22. Krishnamurti U, Silverman JF. HER2 in breast cancer: a review and update. Adv Anat Pathol. 2014;21(2):100-107. https://doi.org/10.1097/PAP.0000000000000015
  23. Sasaki T, Hiroki K, Yamashita Y. The role of epidermal growth factor receptor in cancer metastasis and microenvironment. Biomed Res Int. 2013;2013:546318. https://doi.org/10.1155/2013/546318
  24. Wu Y, Mohamed H, Chillar R, Ali I, Clayton S, Slamon D, Vadgama JV. Clinical significance of Akt and HER2/neu overexpression in African-American and Latina women with breast cancer. Breast Cancer Res. 2008;10(1):1-19. https://doi.org/10.1186/bcr1844
  25. McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Wong EW, Chang F, Lehmann B, Terrian DM, Milella M, Tafuri A, Stivala F, Libra M, Basecke J, Evangelisti C, Martelli AM, Franklin RA. Roles of the Raf/MEK/ERK pathway in cell growth, malignant transformation and drug resistance. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(8):1263-1284. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2006.10.001
  26. Barca O, Seoane M, Señarís RM, Arce VM. Fas/CD95 ligation induces proliferation of primary fetal astrocytes through a mechanism involving caspase 8-mediated ERK activation. Cell Physiol Biochem. 2013;32(1):111-120. https://doi.org/10.1159/000350129
  27. Lee CW, Lin CC, Lin WN, Liang KC, Luo SF, Wu CB, Wang SW, Yang CM. TNF-induces MMP-9 expression via activation of Src/EGFR, PDGFR/PI3K/Akt cascade and promotion of NF-B/p300 binding in human tracheal smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007;292:L799-L7812. https://doi.org/10.1152/ajplung.00311.2006
  28. Lisi S, Sisto M, Ribatti D, et al. Chronic inflammation enhances NGF-β/TrkA system expression via EGFR/MEK/ERK pathway activation in Sjögren’s syndrome. J Mol Med. 2014;92(5):523-537. https://doi.org/10.1007/s00109-014-1130-9
  29. Beekman AM, O’Connell MA, Howell LA. Identification of small-molecule inhibitors of the antiapoptotic protein myeloid cell leukaemia-1 (Mcl-1). Chem Med Chem. 2016;11(8):840-844. https://doi.org/10.1002/cmdc.201500488