Введение

Внедрение вспомогательных репродуктивных технологий в повседневную клиническую практику привело к увеличению числа индуцированных беременностей, течение которых сопряжено с широким спектром осложнений на протяжении всего периода гестации. При этом, как отмечают исследователи, основной спектр осложнений связан с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ) [1—3].

По данным различных авторов, частота СГЯ колеблется в широких пределах — от 0,5% до 33% всех циклов вспомогательных репродуктивных технологий. СГЯ легкой степени диагностируют у 15—33% пациенток, средняя степень тяжести синдрома встречается в 8—23% случаев, тяжелая степень СГЯ — в 0,008—10% случаев [4—7].

Развитие тяжелой формы СГЯ сопряжено с высоким риском летального исхода [8]. Причины смерти, о которых сообщено в литературе, включают острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфаркт мозга, печеночно-почечную недостаточность, тромбоэмболию легочной артерии [9—11].

Развитие умеренной, тяжелой и критической формы СГЯ сопровождается увеличением внутрибрюшного объема (ВБО) и внутрибрюшной гипертензией (ВБГ). Основными причинами роста внутрибрюшного давления (ВБД) являются увеличение яичников и прогрессирование асцита [12, 13]. Неконтролируемый рост ВБД при СГЯ приводит к синдрому множественных органных дисфункций и, при некорректном мониторинге и лечении, к абдоминальному компартмент-синдрому (АКС) с полиорганной недостаточностью [14, 15].

Цель исследования — осуществить систематическое объединение, критическую оценку и синтез данных литературы о роли ВБГ при СГЯ.

Материал и методы

Исследование выполнено в соответствии с международными требованиями отчетности для систематических обзоров (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analyses — PRISMA). Критерии включения предварительно определены с использованием стратегии PICOS (patient, population or problem [P]; intervention [I]; comparison [C]; outcomes [O] and study design [S]), оптимизированной для разработки всех этапов интервенционного систематического обзора и метаанализа.

Проведен систематический обзор исследований, посвященных СГЯ и ВБГ, со следующей стратегией поиска: «ovarian hyperstimulation syndrome» ([All Fields] and [MeSH Terms]) and «intra-abdominal pressure» ([All Fields] and [MeSH Terms]) and/or «intra-abdominal hypertension» ([All Fields] and [MeSH Terms]) and/or «abdominal compartment syndrome» ([All Fields] and [MeSH Terms]) and «methods of reducing intra-abdominal pressure» ([All Fields] and [MeSH Terms]) or «assisted reproductive techniques complications» ([All Fields] and [MeSH Terms]) and «humans» ([MeSH Terms]) and «women» ([MeSH Terms]) or «female» ([MeSH Terms]) and «adult» ([MeSH Terms]).

Эта стратегия адаптирована и применена к различным поисковым системам Интернета в базе данных MEDLINE PubMed (с 1966 г. по июнь 2023 г.) и Cochrane Controlled Clinical Trials Register, Embase (по июнь 2023 г.). Стратегия поиска не предусматривала ограничений по языку, типу и дате статьи; дополнительно выполнен ручной поиск справочных списков отдельных обзорных документов. Выработка критериев включения/исключения осуществлялась совместно всеми авторами до начала поиска соответствующих публикаций.

Критерии включения в обзор: полнотекстовые публикации, посвященные ВБД, ВБГ, АКС при СГЯ у взрослых пациенток.

Критерии исключения из обзора: дубликаты, резюме, тезисные публикации без полнотекстового варианта, публикации, не касающиеся ВБД, ВБГ, АКС при СГЯ у взрослых пациенток.

Три рецензента (ЕМШ, АВК, ССВ) независимо оценили рукописи на предмет соответствия требованиям. Три исследователя (АПП, ДВМ, ЕСН) извлекли данные из выбранных статей с использованием префиксного протокола (собрана информация о характеристиках участников исследования, вмешательствах, корректности результатов). При первом скрининге из публикаций отобраны все те, тема которых касалась ВБД, ВБГ, методов снижения показателей ВБГ при СГЯ. Наиболее актуальные исследования впоследствии вошли в настоящий обзор. АВК проверил все возможные ошибки при первом извлечении данных, АПП, ДВМ, ЕСН выполнили окончательный отбор исследований. Разногласия разрешены консенсусом. В обзор вошли только те исследования, в которых использовались признанные стандартизированные методы диагностики и лечения. Просмотрено 3800 статей, из которых 2533 оценены на предмет соответствия требованиям, и, наконец, 37 статей включены в качественный анализ (рисунок).

Блок-схема алгоритма поиска литературы (PRISMA).

Результаты и обсуждение

Роль внутрибрюшной гипертензии

В настоящее время СГЯ рассматривают как системный асептический воспалительный ответ эндотелия сосудов на аномально высокие концентрации половых стероидных гормонов в плазме крови, сопровождающийся генерализованным повреждением эндотелия и выраженной сосудистой проницаемостью. В основе развития синдрома лежит феномен повышенной сосудистой проницаемости, приводящий к массивному выходу жидкости, богатой протеинами, в интерстиций, формированию асцита, гидроторакса и анасарки [6, 7, 16]. Последствиями этого патологического процесса являются гиповолемия и гемоконцентрация, большие потери белка, тромбоэмболические осложнения, развитие абдоминальной гипертензии и, как следствие, нарушение почечной перфузии, олигурия/анурия, нарушение функции печени, развитие острой дыхательной недостаточности, в тяжелых случаях — развитие полиорганной недостаточности [17, 18].

В последнее время опубликовано несколько статей, утверждающих, что напряженный асцит и сопровождающая его ВБГ являются одними из основных причин неблагоприятных исходов при СГЯ [14, 15, 19]. ВБГ и АКС, приводящие к полиорганной недостаточности вследствие повышенного уровня ВБД, хорошо известны в различных областях медицины и ассоциируются со значительной заболеваемостью и смертностью среди пациентов в критических состояниях [20—22]. При СГЯ тяжелая, своевременно не купируемая ВБГ приводит к нарушению перфузии внутренних органов, что потенциально является жизнеугрожающим состоянием. Тем не менее, несмотря на эти вызывающие беспокойство данные, результаты исследования ВБД при СГЯ отражены всего в 6 публикациях с малым количеством наблюдений (таблица).

Исследования уровня внутрибрюшного давления у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников

Примечание. СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников; ВБД — внутрибрюшное давление; ВБГ — внутрибрюшная гипертензия; неРКИ — нерандомизированное клиническое исследование; WSACS — World Society of the Abdominal Compartment Syndrome (Международное общество по абдоминальному компартмент-синдрому). Градация ВБГ дана в соответствии с международными рекомендациями WSACS.

В четырех публикациях с описанием клинических случаев умеренного и тяжелого СГЯ уровень ВБД имел широкий диапазон значений — от I до IV степени ВБГ [12, 15, 23, 24]. Следует отметить, что в исследовании T. Cil и соавт. (2000) измерение уровня ВБД проводилось двумя методами — трансгастральным и трансвезикальным [12]. У пациентки имелся выраженный спаечный процесс в нижних отделах брюшной полости, поэтому оценка ВБД альтернативными методами обусловила различие результатов. При измерении уровня ВБД через мочевой пузырь фиксировался подъем до 54 см вод.ст. (40 мм рт.ст.), что соответствует IV степени ВБГ, а при измерении через желудок — лишь до 20 см вод. ст. (14,8 мм рт.ст.), что соответствует I степени ВБГ. Исследование S. Maslovitz и соавт. (2004) посвящено клинической оценке влияния парацентеза на показатели ВБД и почечный кровоток. Авторами обследованы 19 женщин с умеренной и тяжелой формой СГЯ. Исходные значения ВБД составили 17,5±1,24 см вод.ст. (12,9±0,91 мм рт.ст.), что соответствует I степени ВБГ [25].

Авторами настоящего обзора изучалась связь уровня ВБД с ВБО (объем асцитической жидкости, размеры яичников) и комплайнсом (растяжимостью) передней брюшной стенки у 60 пациенток с различной степенью СГЯ [26]. Согласно результатам исследования, при легкой форме СГЯ среднее значение ВБД не достигало уровня ВБГ, при умеренной форме — соответствовало I степени ВБГ, при тяжелой — II—III степени ВБГ. В заключении отмечено, что объем яичников и асцитической жидкости является важным фактором для начала роста уровня ВБД, но комплайнс передней брюшной стенки становится определяющим фактором прогрессирования ВБГ у пациенток с СГЯ.

Таким образом, согласно данным литературы, очевидна роль ВБГ при СГЯ, вместе с тем исследования на эту тему носят единичный характер, и многие вопросы остаются нераскрытыми.

Описанный в литературе процесс развития синдрома ВБГ, независимо от этиологического фактора, также указывает на первичность повреждения желудочно-кишечного тракта. Компрессия мезентериальных вен приводит к абдоминальной венозной гипертензии; снижается мезентериальный кровоток; низкое перфузионное давление провоцирует ишемию кишечника; развивается внутрижелудочный ацидоз; возрастают отек и проницаемость интерстиция, в результате чего происходит транслокация бактерий; прогрессивно растет концентрация провоспалительных цитокинов; нередко возникают язвенные кровотечения и некротический энтероколит; развиваются паралитический или механический илеус, перитонеальная адгезия [3, 6, 9].

При возрастании тяжести СГЯ до умеренной нарушается мочевыделительная функция почек [27]. До недавнего времени это объяснялось выраженной гиповолемией и сдавлением паренхимы почек увеличенными яичниками, но S. Maslovitz и соавт. в своей работе впервые указали на связь динамики уровня ВБД при СГЯ и нарушений почечного кровотока, диуреза и азотистого баланса [25]. Другие авторы после неудачных попыток восстановления диуреза с помощью восполнения объема крови и коррекции онкотического давления плазмы подтверждают выводы S. Maslovitz и соавт. о механическом сжатии почечных вен вследствие выраженной ВБГ и отмечают восстановление диуреза после проведения декомпрессии [15, 28].

Известно, что уже при достижении уровня ВБД более 10—12 мм рт.ст. возникает компрессия паренхимы почек, снижается эффективность ренального кровотока, развивается тубулярная дисфункция; уменьшается диурез (развивается олигурия и анурия); возрастают преренальная азотемия, концентрация антидиуретического гормона, ренина, ангиотензина, альдостерона, что потенцирует артериальную вазоконстрикцию [29].

Дальнейшее прогрессирование СГЯ сопровождается респираторными нарушениями. Затрудненное дыхание встречается в 92% случаев, но с развитием плеврального выпота его можно связать лишь в 23—29% случаев СГЯ [30]. Объяснение следует искать в патофизиологии ВБГ: поджатие диафрагмы приводит к внешнему сдавлению легочной паренхимы; функциональные объемы легких при этом значительно уменьшаются, а дыхательное мертвое пространство увеличивается; развиваются компрессионные ателектазы; растет внутрилегочный шунт, снижается вентиляция; нарастает гиперкапния, падает транспорт кислорода; за счет увеличения внесосудистой воды в легких нарастает альвеолярный отек, что повышает риск развития ОРДС; активация легочных нейтрофилов приводит к воспалительной инфильтрации легких и увеличению частоты легочных инфекционных осложнений [30].

При росте уровня ВБД дальнейшее краниальное смещение диафрагмы приводит к кардиальной компрессии; продолжают расти показатели плеврального и внутригрудного давления; снижаются кровоток в нижней полой вене, венозный возврат, преднагрузка; уменьшаются глобальный конечный диастолический объем сердца и глобальная праволевожелудочковая фракция выброса; возрастает общее периферическое сосудистое сопротивление; венозный стаз увеличивает частоту тромбоэмболических осложнений. Кардиоваскулярные эффекты ВБГ усиливаются при гиповолемии [4, 9]. При СГЯ также отмечают значимое снижение венозного возврата, сердечного выброса и рост сосудистого сопротивления [4]. Самой серьезной проблемой при СГЯ являются тромботические осложнения, при тяжелых формах СГЯ встречающиеся в 10% случаев [11].

ВБГ неблагоприятно влияет и на центральную нервную систему. Высокое внутригрудное давление затрудняет венозный отток по внутренним яремным венам, следствием чего является увеличение уровня внутричерепного давления. Закономерными являются повышение цереброваскулярной резистентности и снижение церебрального перфузионного давления [10].

ВБГ также нарушает маточный кровоток, что влияет на вынашивание беременности [3, 31]. При проведении анализа зависимости неблагоприятных исходов беременности и выраженности ВБГ при СГЯ выявлена сильная положительная корреляционная связь (r=0,726, p<0,001) [26].

Таким образом, сопоставляя симптоматику и осложнения синдрома ВБГ с критериями, используемыми для классификации тяжести СГЯ, можно констатировать, что они практически идентичны.

Связь между внутрибрюшной гипертензией и синдромом гиперстимуляции яичников

На развитие ВБГ влияют четыре группы факторов. Первая и вторая группы — это факторы, способствующие увеличению содержимого брюшной полости и накоплению патологической жидкости или газа. При СГЯ к ним относятся увеличенные яичники, асцит, илеус и пневматоз кишечника. Исследователи выявили линейную зависимость между уровнем ВБД и комплайнсом брюшной стенки, и, согласно данным ряда авторов, именно комплайнс передней брюшной стенки является определяющим фактором прогрессирования ВБГ при СГЯ [19, 32].

Комплайнс брюшной стенки уменьшается по мере увеличения содержимого живота. Следует отметить, что интенсивность роста уровня ВБД в ответ на увеличение ВБО напрямую зависит от исходного комплайнса брюшной стенки женщины [19]. Так, более интенсивный прирост уровня ВБД будет наблюдаться у первобеременных, астеников, женщин с наличием рубцовых изменений на передней брюшной стенке и спаечным процессом в брюшной полости. Молодой возраст и астенический тип телосложения являются факторами риска развития тяжелой формы СГЯ [26]. Следовательно, в третью группу входят факторы, способствующие снижению комплайнса передней брюшной стенки. К факторам, способствующим снижению комплайнса передней брюшной стенки и накоплению патологической жидкости в брюшной полости также относится синдром капиллярной утечки, свойственный СГЯ. В свою очередь, факторы, способствующие прогрессированию капиллярной утечки, выделяются в отдельную, четвертую, группу. К ним относятся ацидоз, коагулопатия, бактериемия, сепсис, агрессивная инфузионная терапия и массивная трансфузия. Кроме того, что все эти факторы мы наблюдаем при тяжелой и критической форме СГЯ, сам патогенез СГЯ связан с повышенной сосудистой проницаемостью.

Дополнительным подтверждением состоятельности концепции патогенетической роли ВБГ в формировании неблагоприятных исходов при СГЯ являются данные эффективности абдоминальной декомпрессии. Благотворные физиологические эффекты лапароцентеза зарегистрированы при лечении массивного асцита, в том числе у пациенток с СГЯ. I. Thaler и соавт. (1981) были первыми, кто описал преимущества лапароцентеза у пациенток с СГЯ и сообщил о значительном клиническом улучшении состояния после удаления асцитической жидкости [33]. Статистически значимое улучшение почечного кровотока и увеличение диуреза после лапароцентеза у пациенток с СГЯ зафиксировано многими авторами [25, 28]. Исследователи в своих описаниях эффектов лапароцентеза при тяжелой форме СГЯ отметили снижение выраженности легочной симптоматики, купирование тяжелой дыхательной недостаточности [15]. Положительную динамику оцениваемых авторами показателей у больных с СГЯ можно объяснить эффектом снижения уровня ВБД вследствие удаления жидкости. Тем не менее отмечено, что в большинстве случаев статистически значимое снижение уровня ВБД регистрировалось при удалении не менее 2000 мл жидкости. В то же время улучшение почечного кровотока и мочевыделительной функции почек происходило при удалении гораздо меньших объемов жидкости [25]. Этот результат наводит на мысль, что эффект лапароцентеза зависит не от объема удаленной жидкости, а от декомпрессии как таковой.

Диагностика асцита на основании жалоб, физикальных методов или ультразвукового исследования не представляет проблем, но количественная оценка его величины является непростой задачей. Физические методы мониторинга асцита, используемые до настоящего времени, включают последовательные измерения массы тела, окружности живота, пальпаторные пробы, однако такие методы часто неточны и основаны на субъективной интерпретации. Метод индикаторного разведения можно использовать для расчета объема асцита, но он сопряжен с риском инфекции, перфорации кишечника или кровотечения [34]. Компьютерная томография позволяет применять метод 3D-рендеринга для расчета объема асцита и получать наиболее достоверные данные, но это дорогостоящий вариант с потребностью в соответствующем оборудовании [35]. С клинической точки зрения нет необходимости знать точное количество жидкости в брюшной полости; важно своевременно установить показания к лапароцентезу, чтобы предотвратить дальнейшую органную дисфункцию и избежать перехода в более тяжелую стадию ВБГ и АКС.

Показания к лапароцентезу в соответствии с рекомендациями Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) включают: (а) сильное вздутие живота и боль в животе, вторичные по отношению к асциту; (б) одышку и респираторные нарушения, вторичные по отношению к асциту и повышению уровня ВБД; (в) олигурию, несмотря на адекватное восполнение объема, вторичную по отношению к повышенному уровню ВБД, вызывающему снижение почечной перфузии [36]. Следует отметить, что в этом руководстве ВБД упоминается в двух из трех показаний к лапароцентезу, однако рекомендаций по его мониторингу нет. Основываясь на этом факте, можно утверждать, что во многих случаях тяжелого и критического СГЯ АКС не диагностирован, поскольку рутинные измерения уровня ВБД обычно исключаются во многих отделениях гинекологии и отделениях реанимации и интенсивной терапии, а лапароцентез проводится пациентам с уже развившейся тяжелой полиорганной дисфункцией. Если рассматривать СГЯ с позиций синдрома ВБГ, то ранняя декомпрессия даже при умеренной форме СГЯ, когда асцит еще не выражен, вероятно, будет обоснованной.

В последние годы произошла переоценка значимости ВБГ при СГЯ. В руководстве The Prevention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome. SOGS Clinical Practice Guideline No. 315 [37] рекомендуется выполнение ранней декомпрессии даже в амбулаторных условиях. Доказано, что проведение кульдоцентеза способствовало предотвращению прогрессирования СГЯ до его тяжелых форм [37]. В последнем издании руководства The management of ovarian hyperstimulation syndrome, Green-top guideline No. 5 (2016) конкретное значение ВБД (20 мм рт.ст.), при котором необходимо приступить к лапароцентезу, сменилось абстрактным «повышением» уровня ВБД, что указывает на возможность развития органных дисфункций при более низких показателях ВБД [36]. Очевидно, что для установления критических значений уровня ВБД у пациенток с СГЯ недостаточно клинических данных.

Заключение

Анализ данных литературы подтверждает гипотезу о потенциальной роли внутрибрюшной гипертензии в развитии тяжелых форм синдрома гиперстимуляции яичников и его осложненных исходов. Сравнение патофизиологии и клинической картины указывает, что клиника тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников и связанной с ним органной дисфункции практически идентична клинике синдрома внутрибрюшной гипертензии, широко описанного при критических состояниях в различных областях медицины. Классическая триада, включающая респираторные нарушения, уменьшение венозного возврата, нарушение перфузии внутренних органов, присутствует и при тяжелом синдроме гиперстимуляции яичников, и при синдроме внутрибрюшной гипертензии. Следовательно, и принципы терапии синдрома гиперстимуляции яичников должны соответствовать принципам терапии синдрома внутрибрюшной гипертензии. Проблема внутрибрюшной гипертензии и ее влияния на течение и исходы синдрома гиперстимуляции яичников остается недостаточно освещенной в литературе, что стимулирует дальнейшие исследования в данной области.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Петренко А.П., Шифман Е.М., Castelo-Branco C., Маршалов Д.В.

Сбор и обработка материала — Петренко А.П., Неснова Е.С.

Статистический анализ данных — Петренко А.П., Неснова Е.С.

Написание текста — Петренко А.П., Шифман Е.М. Маршалов Д.В.

Редактирование — Шифман Е.М., Castelo-Branco C., Кулигин А.В.

Финансирование: исследование выполнено при поддержке гранта Правительства Российской Федерации, предоставленного ФГБУ «Центр развития образования и международной деятельности («Интеробразование»)» Минобрнауки России, протокол заседания наблюдательного совета от 23.10.17 №ОВ-29/05пр.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов