Введение

По данным литературы, частота развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) после некардиальных операций может достигать 15% [1, 2]. Для снижения их риска существуют отечественные и зарубежные клинические рекомендации [1—6]. В качестве потенциальных предикторов осложнений предложено ориентироваться на вид оперативного вмешательства, оценивать функциональные резервы организма [6], сопутствующую кардиальную патологию [7], возраст [8], рассчитывать индексы кардиального риска (ИКР) [9—12], гематологические индексы [13, 14], а также оценивать уровень биомаркеров: натрийуретического пептида B-типа, N-терминального отрезка прогормона (NT-proBNP), тропонинов I и T [2, 15—19]. Однако вопрос об оптимальной схеме предоперационного обследования и прогнозирования ССО у пациентов с онкологическими заболеваниями, для которых характерна высокая распространенность сопутствующей патологии [10, 20], остается открытым.

Не все потенциальные предикторы ССО (как ИКР, так и биомаркеры) в достаточной степени валидизированы в отечественной клинической практике. Поэтому поиск информативных и легко реализуемых методик обследования, позволяющих прогнозировать кардиальный риск при онкологических операциях, сохраняет актуальность.

Цель исследования — оценить информативность потенциальных предикторов периоперационных ССО у пациентов, оперируемых по поводу злокачественных новообразований органов брюшной полости.

Материал и методы

С одобрения этического комитета ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №50 от 28.10.21) выполнили одноцентровое простое проспективное обсервационное исследование. Проанализировали данные обследования пациентов промежуточного и высокого хирургического риска [5, 6] при плановых онкологических операциях.

Критерии включения в исследование: возраст пациента 45—85 лет, наличие письменного информированного добровольного согласия на участие в исследовании, плановая открытая абдоминальная онкологическая операция промежуточного или высокого хирургического риска [5, 6] в условиях общей анестезии.

Критерии невключения: морбидное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) >40 кг/м², уровень креатинина в плазме >120 мкмоль/л. К критериям невключения также отнесены наличие клинически значимого порока сердца и снижение фракции изгнания левого желудочка до уровня <40% как факторы, потенциально повышающие риск осложнений [5], но не учитываемые при расчете ИКР.

Критерии исключения: отмена операции, тяжелое интраоперационное хирургическое осложнение, необходимость в повторном оперативном вмешательстве в период госпитализации, отказ пациента от участия на этапах исследования.

В соответствии с критериями включения первично отобрали 122 пациента. Исключили 5 пациентов, у которых операция была отменена, 3 пациента отказались от участия в исследовании.

Обследовали 114 пациентов (56 мужчин и 58 женщин) в возрасте от 45 до 83 (67 [61—72]) лет. Пациенты относились к III—IV (3 [3—4]) функциональному классу (ФК) в соответствии с классификацией Американского общества анестезиологов (ASA). ИМТ составлял от 18,7 до 39,9 (25,7 [23,25—28,55]) кг/м²; ИМТ 30 кг/м² и более зарегистрирован в 27 (23,7%) наблюдениях.

Пациентам на базе ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (Ярославль) проведены следующие онкологические оперативные вмешательства: гемиколэктомия — 89 (78,1%), операции на печени и желчных протоках — 16 (14%), панкреатодуоденальная резекция — 9 (7,9%).

Оперативные вмешательства выполнены в условиях комбинированной общей анестезии с искусственной вентиляцией легких. После стандартной премедикации проводили индукцию пропофолом, на фоне миорелаксации рокуронием выполняли интубацию трахеи, поддержание анестезии осуществляли севофлураном, фентанилом и рокуронием. Интраоперационный мониторинг включал в себя электрокардиографию, измерение уровня артериального давления неинвазивным методом, пульсоксиметрию, капнографию, определение концентрации севофлурана на вдохе и выдохе, термометрию. Продолжительность анестезии составляла от 95 до 480 (220 [180—220]) мин. По окончании операции всех пациентов на 1 сут переводили в отделение реанимации и интенсивной терапии, где проводили инфузионную терапию кристаллоидными растворами с поддержанием нулевого баланса жидкости, системную анальгезию комбинацией наркотических и ненаркотических анальгетиков. Проводили медикаментозную тромбопрофилактику эноксапарином натрия по 40 мг подкожно с введением первой дозы за 12 ч до оперативного вмешательства, далее — 1 раз в сутки в течение 7 дней. Терапию сопутствующей кардиальной патологии осуществляли в соответствии с рекомендациями [6]: в день операции отменяли прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II и диуретиков, прием прочих препаратов рекомендовали продолжать. У пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, за соответствующий период времени до операции отменяли ингибиторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), рецепторов тромбоцитов, прием ацетилсалициловой кислоты продолжался. После операции базовую терапию возобновляли максимально рано.

Анализировали наличие в анамнезе следующих сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): ишемической болезни сердца (ИБС), гипертонической болезни (ГБ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), а также сахарного диабета (СД).

Оценивали пересмотренный ИКР Lee в баллах [9], ИКР Хороненко в условных единицах [10] и ИКР Американского колледжа хирургов для оценки риска инфаркта миокарда или остановки сердца (MICA) в процентах [11].

На основании общего анализа венозной крови, выполненного стандартным лабораторным методом с помощью гематологического анализатора MEDONIC M20 (Boule Medical AB, Швеция), рассчитывали гематологические индексы — отношение абсолютных количеств нейтрофилов и лимфоцитов (ОНЛ, усл. ед.) и отношение абсолютных количеств тромбоцитов и лимфоцитов (ОТЛ, усл. ед.) [13, 14, 21].

Забор проб крови для определения уровня NT-proBNP выполняли перед началом оперативного вмешательства. Содержание данного биомаркера (пг/мл) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов NT-proBNP-ИФА-БЕСТ (АО «Вектор-БЕСТ», Россия) на автоматическом иммуноферментном анализаторе «ЛАЗУРИТ» (Dynex Technologies, Inc., США). Верхняя граница референсных значений биомаркера при данной методике определения составляет 200 пг/мл.

Забор крови для определения уровня тропонина I выполняли перед началом оперативного вмешательства. Содержание биомаркера (нг/мл) в сыворотке крови определяли с помощью набора реагентов А-9106 «Тропонин I-ИФА-БЕСТ» (АО «Вектор-Бест», Россия) на иммуноферментном анализаторе ЛАЗУРИТ автоматический (Dynex Technologies, Inc., США). Существенным превышением границы референсных значений биомаркера по данным лаборатории, в которой выполняли анализ, являлся уровень ≥0,25 нг/мл.

Результаты исследований уровня NT-proBNP и тропонина I получали и анализировали ретроспективно, как правило, после выписки пациента из клиники.

В период пребывания пациента в стационаре регистрировали следующие периоперационные сердечно-сосудистые осложнения: кардиальную летальность, нефатальный периоперационный инфаркт миокарда, преходящую ишемию миокарда, острую сердечную недостаточность или декомпенсацию ХСН, ОНМК, тромбоэмболию легочной артерии, артериальную гипотензию, при которой требовалось назначение симпатомиметических вазопрессоров, клинически значимые нарушения сердечного ритма, стойкую артериальную гипертензию с необходимостью осуществления интенсивной терапии.

Для хранения и обработки данных использовали базу данных, сформированную в программе Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corporation, США). Развернутый статистический анализ выполнили с помощью программного пакета MedCalc Statistical Software v. 15.2 (MedCalc Software bvba, Бельгия). Объем выборки определен в указанном пакете программ, исходя из частоты кардиальных осложнений 15% (по данным литературы) и необходимой для их уверенного прогнозирования площади под кривой (AUC) 80%. Характер распределения данных анализировали с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Описание данных представляли в виде минимального (min) и максимального (max) значений, медианы (Me) и интерквартильного интервала (P25—P75). Вычисляли среднюю частоту признаков (P).

С помощью метода логистической регрессии оценивали влияние независимых переменных на зависимые, закодированные бинарно. Рассчитывали отношение шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (95% ДИ) и значимость влияния p. Для оценки разделительной способности независимых переменных выполняли ROC-анализ, в который включали показатели, влиявшие на зависимую переменную. Анализировали характеристики ROC-кривых с расчетом AUC, 95% ДИ и p. Качество модели при AUC ≥0,9 считали отличным, 0,89—0,80 — очень хорошим, 0,79—0,70 — хорошим, 0,69—0,60 — средним, <0,60 — неудовлетворительным. Пороговое значение (ПЗ) переменной определяли по индексу Юдена (требованию максимальной суммы чувствительности и специфичности), требованию чувствительности теста, приближающейся к 80%, и требованию баланса между чувствительностью и специфичностью (минимальной разности между этими значениями). За ПЗ принимали значение, в наибольшей степени соответствующее всем трем требованиям. Результаты статистического анализа считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Сопутствующие ССЗ перед операцией диагностированы у 98 (85,9%) пациентов: ИБС — у 34 (30%), ГБ — у 87 (76%), ХСН — у 21 (18%), ОНМК в анамнезе — у 8 (7%), СД 2-го типа — у 21 (18%).

У 13 (11,4%) обследованных пациентов зарегистрированы периоперационные ССО, их спектр представлен в табл. 1. Летальных исходов среди пациентов в исследовании не было.

Таблица 1. Периоперационные сердечно-сосудистые осложнения

Риск периоперационных ССО не зависел от наличия у пациентов сопутствующей патологии (табл. 2).

Таблица 2. Ассоциированность сопутствующих заболеваний и периоперационных сердечно-сосудистых осложнений

Примечание. AUC — площадь под кривой; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; СД — сахарный диабет.

Значения возможных предикторов периоперационных ССО варьировали в широких пределах. В некоторых наблюдениях значение ИКР указывало на максимальный кардиальный риск, а уровень биомаркеров в разы превышал границу референсных значений (табл. 3).

Таблица 3. Значения возможных предикторов сердечно-сосудистых осложнений

Примечание. ИКР — индекс кардиального риска; ОНЛ — отношение абсолютных количеств нейтрофилов и лимфоцитов; ОТЛ — отношение абсолютных количеств тромбоцитов и лимфоцитов.

Оценка ФК по шкале ASA связана с риском периоперационных ССО, однако, судя по AUC, качество прогностической модели было средним (табл. 4). Пол и возраст пациентов не ассоциированы с периоперационными ССО.

Таблица 4. Ассоциированность возможных предикторов с периоперационными сердечно-сосудистыми осложнениями

Примечание. AUC — площадь под кривой; ИКР — индекс кардиального риска; ОНЛ — отношение абсолютных количеств нейтрофилов и лимфоцитов; ОТЛ — отношение абсолютных количеств тромбоцитов и лимфоцитов.

ИКР Lee, ИКР Хороненко и ИКР MICA ассоциированы с периоперационными кардиальными осложнениями. Значение AUC указывало на хорошее качество прогностической модели. Гематологические индексы ОНЛ и ОТЛ не являлись предикторами периоперационных ССО.

Независимым и наиболее значимым предиктором периоперационных ССО был уровень NT-proBNP с отличным качеством прогностической модели. Уровень тропонина I не был ассоциирован с периоперационными ССО. Однако у единственного пациента с диагностированным инфарктом миокарда предоперационный уровень тропонина I составил 0,61 нг/мл, т.е. превышал верхнюю границу референсных значений (0,25 нг/мл).

Для выявленных предикторов периоперационных ССО провели ROC-анализ (табл. 5). При оценке ФК по ASA и ИКР Lee, несмотря на удовлетворительные значения AUC, чувствительность прогноза составила <40%, что свидетельствует о низкой доле истинно положительных результатов. Для ИКР Хороненко пороговое значение, дискриминирующее пациентов с периоперационными ССО, составило >0,08 у.е., для ИКР MICA — >0,98%. Однако показатели чувствительности и специфичности (<80%) были недостаточны для уверенного прогнозирования осложнений. Пороговое значение NT-proBNP >257 пг/мл выделяло пациентов с периоперационными ССО с чувствительностью прогноза 84,62% и специфичностью 86,17% (см. табл. 5, рисунок).

Таблица 5. ROC-анализ выявленных предикторов с периоперационными сердечно-сосудистыми осложнениями

Примечание. AUC — площадь под кривой; ИКР — индекс кардиального риска.

ROC-кривые значимых предикторов в отношении риска периоперационных сердечно-сосудистых осложнений.

Значения ИКР Хороненко, ИКР MICA и предоперационный уровень NT-proBNP статистически значимо различались у пациентов с зарегистрированными ССО и без них (табл. 6).

Таблица 6. Показатели значимых предикторов у пациентов с осложнениями и без осложнений

Примечание. Данные представлены в виде (Me [P25—P75]); ИКР — индекс кардиального риска.

При совместном анализе независимых предикторов ССО (табл. 7) значимость подтвердили два: ИКР Хороненко и уровень NT-proBNP. При их совместном использовании отмечено повышение качества прогностической модели и увеличение AUC до 0,932.

Таблица 7. Ассоциированность значимых предикторов с периоперационными сердечно-сосудистыми осложнениями по данным многофакторной регрессии

Обсуждение

Каждый год во всем мире увеличивается количество оперативных вмешательств у пациентов высокого кардиального риска [2, 6, 22]. Хирургическое лечение пациентов с онкологическими заболеваниями и сопутствующей патологией несет крайне высокий риск возникновения периоперационных ССО [20]. Результаты нашей работы подтвердили данный тезис. Частота выявленных периоперационных ССО составила 11,4% и оказалась несколько выше цифр, полученных в других исследованиях [20, 23]. Вероятно, эти различия связаны с тем, что в настоящее исследование исходно включены пациенты только промежуточного и высокого хирургического риска, а также с некоторыми отличиями в критериях регистрации осложнений.

Необходимость внедрения в отечественную клиническую практику наиболее валидных, доступных и простых в использовании предикторов кардиальных осложнений не вызывает сомнения.

По данным литературы, одним из факторов риска развития периоперационных ССО является наличие у пациента сопутствующей патологии [6, 22]. В нашей работе частота сопутствующих ССЗ оказалась схожей с данными других исследований [23, 24], однако не продемонстрирована их ассоциированность с периоперационными осложнениями.

В некоторых работах есть указания на пожилой возраст как предиктор риска серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого события в некардиальной хирургии (точка MACE, которая включает в себя внутрибольничную смерть, инфаркт миокарда и ишемический инсульт) [8]. Однако в нашем исследовании возраст также не ассоциирован с периоперационными ССО.

Ранее показано, что гематологические индексы ОНЛ и ОТЛ удовлетворительно дискриминировали пациентов с ССО в ангиохирургии [14]. Однако в настоящем исследовании они не продемонстрировали предикторной значимости, что, вероятно, связано с особенностями пациентов и оперативных вмешательств [21].

Наиболее распространенным способом оценки риска развития периоперационных ССО является использование количественных расчетных ИКР. Они входят во многие современные клинические рекомендации по периоперационному ведению пациентов в некардиальной хирургии [2, 6, 22]. Наиболее достоверными в современной клинической практике являются ИКР Lee и ИКР MICA [22, 25, 26], а также предложенный отечественными авторами ИКР Хороненко [10, 12]. Однако в зарубежных [25, 27] и отечественных [12, 28] работах продемонстрированы относительно низкие чувствительность и специфичность общепринятых ИКР, недостаточные для уверенного прогнозирования осложнений. По нашим данным, ИКР Lee, несмотря на ассоциированность с периоперационными ССО, показал низкие чувствительность и сбалансированность чувствительности и специфичности прогноза. ИКР MICA и ИКР Хороненко (который изначально предложен именно для пациентов онкологического профиля) могут быть применены для предсказания развития периоперационных ССО в онкохирургии, однако обладают относительно невысокой точностью прогноза.

Отечественное исследование STOPRISK продемонстрировало важную роль шкалы ASA (по данным ROC-анализа, AUC составила 0,745) в прогнозировании риска ССО после операций на органах брюшной полости [23]. Медиана значений данного предиктора в нашем исследовании была выше (см. табл. 3). Несмотря на ассоциированность ФК по данной шкале с ССО в нашем исследовании, разделительная способность статистически значимо уступала специализированным ИКР. Следует также добавить, что оценка ФК по ASA и разрабатывалась не для прогнозирования периоперационных ССО [29, 30].

По результатам нашего исследования, наиболее значимым предиктором периоперационных ССО является уровень NT-proBNP. Его определение входит во многие клинические рекомендации в качестве рутинного предоперационного обследования пациентов старших возрастных групп [2, 6]. В зарубежных рекомендациях, посвященных риск-снижающей стратегии в некардиальной хирургии, приведены значения концентрации NT-proBNP, определенные с помощью используемых в соответствующих странах методик и реактивов. При этом верхняя граница референсных значений биомаркера составляет примерно 350 пг/мл [2, 4, 19, 31]. Отечественные специалисты рекомендуют определять уровень натрийуретических пептидов для выявления пациентов с сердечной недостаточностью, но не указывают уровни биомаркеров, при которых пациент относится к группе риска [6]. В нашей предыдущей работе при использовании отечественных реактивов и иммуноферментной методики определения NT-proBNP получено значение 218 пг/мл, которое дискриминировало пациентов с периоперационными ССО [19]. В настоящем исследовании подтверждено более низкое, по сравнению с зарубежными цифрами, пороговое значение этого биомаркера, способное выделить пациентов с высоким риском ССО.

Анализируя уровни NT-proBNP, значения ИКР Хороненко и ИКР MICA, можно с уверенностью говорить о более высоких их величинах у пациентов с зарегистрированными периоперационными ССО.

Одним из наиболее грозных периоперационных ССО является инфаркт миокарда; по данным литературы, частота летальных исходов может достигать 30% [1]. Для выявления инфаркта и ишемического повреждения миокарда у пациентов высокого кардиального риска рекомендуют оценивать уровень тропонина с помощью высокочувствительных методик [6]. Мониторинг концентрации тропонина в периоперационном периоде у пациентов с сопутствующей ГБ говорит о достаточно большой частоте случаев повреждения миокарда и высокой связанной с ним 3-суточной летальности [17, 18]. В недавнем исследовании M. Machado и соавт. продемонстрирован рост 30-суточной летальности в некардиальной хирургии у пациентов с повышением уровня тропонина [16]. В отечественных клиниках ранняя диагностика инфаркта и повреждения миокарда затруднена недостаточным внедрением мониторинга уровня кардиоспецифических тропонинов и плановой послеоперационной электрокардиографии [32]. Как следствие, значительная часть периоперационных инфарктов миокарда своевременно не выявляется, что существенно увеличивает летальность. В нашем исследовании значение предоперационного уровня тропонина не было ассоциировано с периоперационными ССО, однако у 3 пациентов с зарегистрированными осложнениями наблюдалось статистически значимое повышение послеоперационного уровня тропонина I, что может быть связано с ишемическим повреждением миокарда; в 1 случае диагностирован инфаркт миокарда. С нашей точки зрения, это подтверждает целесообразность динамической оценки уровня тропонинов у пациентов высокого кардиального риска. Этот тезис согласуется с рекомендациями [4], согласно которым определение уровня тропонинов в периоперационном периоде (исходно и в течение 48—72 ч после операции) рассматривается как метод своевременного выявления осложнений, но не их прогнозирования.

Завершая обсуждение, следует отметить, что существующие ИКР способны прогнозировать периоперационные ССО, однако достаточно громоздки и не все обладают приемлемой точностью прогноза. В связи с этим интересными представляются рекомендации, сформулированные C. Alphonsus и соавт. [4]: отказаться от неинвазивных методов тестирования и рутинно определять уровень натрийуретических пептидов у всех пациентов старше 45 лет с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Заключение

Периоперационные ССО в исследовании выявлены у 11,4% пациентов. Предикторами данных осложнений были определенные значения ИКР Хороненко, MICA и предоперационный уровень NT-proBNP. Последний с наибольшей чувствительностью и специфичностью дискриминировал пациентов с осложнениями. Поэтому необходимо внедрять предоперационное определение уровня NT-proBNP в рутинную клиническую практику у пациентов промежуточного и высокого хирургического риска. Необходимы дальнейшие исследования для определения пороговых значений этого биомаркера для прогнозирования периоперационных ССО.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Соколов Д.А., Жбанников П.С., Ларионов С.В., Ганерт А.Н., Любошевский П.А.

Сбор и обработка материала — Соколов Д.А.

Статистическая обработка — Соколов Д.А.

Написание текста — Соколов Д.А.

Редактирование — Соколов Д.А., Жбанников П.С., Ларионов С.В., Ганерт А.Н., Любошевский П.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.