Несмотря на то что триггером системного воспалительного ответа (СВО), сопровождающего каждое цитокин-индуцированное критическое состояние, в равной степени могут являться как септические, так и не связанные с инфекцией факторы, клинические проявления СВО одинаковы. Так, например, обнаруживается много общего в клинической картине СВО между сепсисом и реакцией организма на длительный контакт крови с экстракорпоральным контуром при искусственном кровообращении [1]. У больных с СВО вне зависимости от этиологии последнего (инфекционная или неинфекционная) продленная гемофильтрация улучшает гемогидродинамические показатели и может предотвратить прогрессирование полиорганной недостаточности [2].

Перфузия крови через специальный экстракорпоральный фильтр или адсорбер обеспечивает ее очищение от патологически накапливаемых субстанций за счет адсорбции, или за счет трансмембранного переноса веществ вместе с растворителем путем конвекции, или путем диффузии за счет градиента концентрации. В течение последних четырех десятилетий значительно улучшены свойства половолоконных мембран, связанные с удалением молекул с крупной молекулярной массой —30—40 кДа. Желание расширить спектр удаления растворенных веществ диктовалось пониманием патофизиологии и ключевой роли активации цитокиновых каскадов в развитии СВО и прогрессировании повреждения тканей. Цитокины представляют собой молекулы средней молекулярной массы, вызывающие аутокринные, паракринные или эндокринные эффекты. Эти молекулы регулируют гормональные, метаболические и иммунологические реакции на внешние (инфекция, травма и т. д.) или внутренние (ишемия, рак и т. д.) факторы агрессии [3]. Сложное регулирование коррелирует не только с типом и степенью повреждения, но и с генетическими характеристиками, роль которых еще предстоит разгадать [3]. Другими словами, организм конкретного пациента может продуцировать огромное количество данных медиаторов, а в некоторых случаях сверхэкспрессирует их по отношению к этиологическому стимулу. Удаление цитокинов и эндотоксина тем или иным способом экстракорпорального очищения (адсорбцией, конвекцией или диффузией) зависит от материала и формы гемодиафильтра или адсорбера, а также от условий проведения процедуры. В свою очередь, очищение крови с помощью селективной сорбции эндотоксина более широко может быть применено у пациентов с сепсисом и септическим шоком.

В течение последних пятнадцати лет экстракорпоральные методы очищения крови с помощью «high cut-off» мембран предложены для контроля дисрегуляции цитокинов при СВО. Данные мембраны разработаны для того, чтобы увеличить клиренс медиаторов воспаления [3]. Клинически выражение «мембрана с высокой точкой отсечки» («high cut-off membrane») описывает мембраны с пороговым значением, которое приблизительно соответствует молекулярному весу альбумина [4]. Высокопоточная мембрана (high flux) имеет коэффициент ультрафильтрации (K_UF)>25 мл/ч/мм рт.ст./м²; данный показатель в основном характеризует проницаемость мембраны для воды. Мембрана с K_UF<10 мл/ч/мм рт.ст./м² считается низкопоточной (low flux), тогда как K_UF 10—25 мл/ч/мм рт.ст./м² характерен для мембран со средним потоком [4]. Однако проницаемость мембраны для воды не следует отождествлять с проницаемостью мембраны для растворенных веществ, которая зависит от размера пор и их плотности распределения на мембране. По этой причине термины «высокопоточная» и «высокопроницаемая» не являются взаимозаменяемыми [4]. Идея использования высокопроницаемых мембран появилась в связи с постепенным накоплением доказательств существования уремических токсинов с большей молекулярной массой, чем мочевина. В конце 80-х годов прошлого века обнаружен белок β₂-микроглобулин (11,8 кДа), который, как оказалось, является основным компонентом амилоидных отложений, вызывающих тяжелую артропатию у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, длительно зависимых от гемодиализа. Впоследствии достижения аналитической биохимии позволили идентифицировать широкий спектр средних молекул с молекулярной массой до 40 кДа, многие из которых связаны с различными аспектами уремической токсичности; это стимулировало возобновление интереса к мембранам, способным к их удалению [5]. С тех пор, в зависимости от клиренса β₂-микроглобулина и коэффициента просеивания, диализные мембраны традиционно делят на две основные категории — с низким и высоким потоком (low flux, high flux). Коэффициент ультрафильтрации больше не является клинически значимым показателем эффективности, поэтому необходимость классификации мембран на основании водопроницаемости в настоящее время ставится под сомнение. Это связано в том числе с появлением новых, еще более проницаемых мембран («medium cut-off», «protein-leaking», «high cut-off» и других, не совсем четко определяемых терминами «super-flux» и «super high-flux»), в отношении классификации которых пока нет единого мнения. Представляется наиболее целесообразной классификация этого класса мембран, основанная на способности удаления уремических токсинов в зависимости от их молекулярной массы [5].

Классическая мембрана для заместительной почечной терапии способна пропускать молекулы с молекулярной массой 30—35 кДа. Молекула массой 1 кДа соответствует мембранному отверстию размером 1,3 нм, тогда как мембрана, пропускающая молекулы с молекулярной массой 10 кДа, имеет размер пор примерно 2,9 нм [6]. Диффузия на мембране происходит за счет градиента концентрации и является идеальным методом для удаления небольших (менее 500 Да) молекул, таких как креатинин. Конвекция происходит за счет градиента гидростатического давления и является лучшим методом удаления молекул со средней молекулярной массой (между 500 Да и 60 кДа, таких как β₂-микроглобулин) и больших молекул (от 60 до 100 кДа, таких как альбумин, 70 кДа) [6]. Появление аппаратов с системами управления ультрафильтрацией более 25 лет назад привело к широкому применению «high-flux» мембран. Благодаря более высокой водопроницаемости и большему диаметру пор такие мембраны улучшают клиренс молекул со средней молекулярной массой, что способствует разработке новых методов экстракорпорального очищения, таких как гемофильтрация и гемодиафильтрация [7]. Дальнейшее развитие мембранных технологий привело к разработке «protein-leaking» мембран, также называемых «super-flux» или «high cut-off» мембранами. Они более проницаемы, чем обычные «high-flux» мембраны, и удаляют более крупные растворенные вещества, что может вести к нежелательным последствиям, таким как потеря альбумина [7]. Эти мембраны используют для удаления токсинов с высокой молекулярной массой, уровень которых повышается в крови во время сепсиса (цитокины), рабдомиолиза (миоглобин) или при гематологических расстройствах [7]. В связи с возможными значительными потерями альбумина применение этих мембран не рекомендуется в режимах с конвекционным массопереносом [7]. Кроме того, более широкое или длительное их использование не желательно до тех пор, пока не появится больше информации о клинических преимуществах, побочных эффектах и осложнениях [7].

В экспериментальных и клинических условиях «high cut-off» мембраны, по всей видимости, лучше удаляют воспалительные цитокины, чем обычные «high-flux» мембраны. Высоко проницаемые гемофильтры характеризуются повышенным эффективным размером пор с точкой отсечки 60 кДа, что и способствует более эффективному удалению медиаторов воспаления. Увеличение размера пор уменьшает эффект «протеинового пирога», или, можно сказать, засорения, окклюзии пор мембраны белками, обеспечивая длительный клиренс для молекул с более низкой (до 20 кДа) молекулярной массой [8].

Использование «high cut-off» мембран приводит к восстановлению функции иммунных клеток, уменьшает вероятность нестабильности гемодинамики и снижает уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме [9]. Кроме того, «high cut-off» мембраны элиминируют такие клинически значимые молекулы, как белок High-mobility group box (HMGB-1), который идентифицирован, как посредник в развитии тяжелой полиорганной дисфункции и представляет собой группу внутриклеточных белков, функционирующих как цитокины при высвобождении во внеклеточную среду. Несмотря на то что коэффициент просеивания «high cut-off» мембран для альбумина больше, чем у обычных «high-flux» мембран, и существует риск развития гипоальбуминемии, ежедневные его потери ограничены и могут быть возмещены. Эффекты гемофильтрации с незначительными потерями альбумина и гемодиализа на «high cut-off» мембранах по способности удаления цитокинов сопоставимы. Использование конвективного и диффузионного массопереноса на данных мембранах представляется возможным, однако требуется дальнейшее клиническое изучение этих вопросов [9]. Будущие исследования возможностей «high cut-off» мембран могут дать обнадеживающие результаты, в том числе путем объединения их с высоко адсорбционными мембранами [10]. Некоторые исследователи признают перспективность снижения уровня циркулирующих медиаторов системного воспаления с помощью данных мембран в рамках лечения системных воспалительных состояний, отличных от сепсиса.

Кроме того, иммуномодулирующие эффекты при использовании данных мембран могут быть особенно полезны, например, у пациентов с ослабленным иммунитетом, получающих кортикостероиды [11]. В целом доказательства эффективности «high cut-off» мембран основаны на проведенных небольших исследованиях у пациентов с сепсисом и свидетельствуют о снижении уровня воспалительных цитокинов, уменьшении времени искусственной вентиляции легких и улучшении гемодинамики [12—16].

До сих пор использование методов конвективной или диффузионной элиминации не помогало в полной мере эффективно разрешать и контролировать состояние чрезмерного СВО. Однако адсорбирующая способность некоторых современных мембранных материалов предполагает развитие перспективной стратегии лечения. Процесс адсорбции на мембранах, как другой физико-химический принцип элиминации различных молекул (медиаторы, цитокины, антибиотики, различные белки крови), используется не только в гемофильтрах для продленной заместительной почечной терапии (ПЗПТ), но и широко при интермиттирующем гемодиализе, особенно для удаления β₂-микроглобулина [17]. В зависимости от своего состава мембраны приобретают различные адсорбционные свойства и способны, что очень важно, удалять молекулы с большей молекулярной массой, чем их собственная точка отсечки [18]. Это свойство может быть особенно привлекательным в связи с масштабностью молекул про- и противовоспалительных медиаторов, начиная от 0,5 до 60 кДа. Например, некоторые исследования показывают превосходство мембран из полиакрилонитрила над мембранами из полисульфона, что объясняется более эффективным поглощением медиаторов воспаления. В последнее десятилетие производители мембран из полиакрилонитрила выпускают более эффективную адсорбционную мембрану AN69 ST (ST for surface treatment) [19]. Поверхность мембраны состоит из слоя полиэтиленимина и слоя гепарина. В AN69 ST содержание полиэтиленимина незначительное, из-за чего на поверхности AN69 ST не происходит адсорбции эндотоксина. AN69 ST имеет большую адсорбирующую емкость по сравнению с предыдущими мембранами из полиакрилонитрила [20]. Также адсорбционные свойства AN69 ST мембраны расширены путем придания ее поверхности отрицательной полярности, из-за чего происходит адсорбция антибиотиков (аминогликозиды, ванкомицин), а также лактата. Недавнее ретроспективное обсервационное исследование показало, что применение мембраны AN69 ST может быть связано с лучшими внутрибольничными результатами, в частности, с уменьшением длительности пребывания в отделении интенсивной терапии и снижением летальности среди пациентов, получающих ПЗПТ [20]. Дополнительным эффектом AN69 ST является очень хорошая адсорбция HMGB-1, что показано в одном из исследований в Японии [21]. AN69 ST лучше адсорбирует HMGB-1 по сравнению с мембранами из других материалов. Так, мембраны на основе полиметилметакрилата имеют более низкое сродство к HMGB-1, примерно половину от адсорбирующей способности мембраны AN69 ST относительно HMGB-1 [22]. Адсорбция является краткосрочным процессом для медиаторов воспаления, так как адсорбирующая емкость мембраны ограничена, и происходит быстрое ее насыщение, поэтому очень важно максимально оптимизировать этот механизм. Чем меньше площадь поверхности мембраны, тем быстрее происходит насыщение, поэтому важно, чтобы поверхность мембраны составляла не менее 1,5 м² [22]. Для достижения постоянного эффекта адсорбции рекомендуется регулярно менять гемофильтр из-за относительно быстрого насыщения мембраны. Это может быть источником трудностей в медицинской клинической практике, значительно увеличивая стоимость и объем работы каждой процедуры. Сообщается о клинической эффективности метода последовательного соединения двух гемофильтров с полиметилметакрилатными мембранами при продленной гемодиафильтрации у пациентов с сепсисом для повышения способности удаления цитокинов за счет увеличения площади адсорбции [23].

Мембраны из полиметилметакрилата и в самом деле обладают большей способностью удалять цитокины, чем при использовании гемофильтров из другого материала. Эта высокая способность полиметилметакрилата удалять цитокины происходит главным образом за счет адсорбции [24]. Описано также значительное снижение уровня лактата в крови на гемофильтрах из полиметилметакрилата, отмечен больший потенциал к адсорбции молекул до 65кДа [24]. Мембраны с эффектом адсорбции могут быть полезны при ограниченном количестве диализата, и, по всей видимости, в этом случае очищение адсорбцией может быть эквивалентным диффузии или конвекции в течение более коротких сессий [25]. ПЗПТ с адсорбирующим цитокины гемофильтром является эффективной при лечении сепсиса и септического шока и представляет собой достаточно привлекательный метод [26]. В одноцентровом ретроспективном исследовании S. Kobashi и соавт. [27] при прямом сравнении эффективности мембран AN69 ST и полиметилметакрилата у пациентов с сепсисом, находящихся в критическом состоянии, отмечена более высокая 28-дневная выживаемость в группе AN69 ST. Кроме того, показано, что мембрана AN69 ST эффективно адсорбирует фактор роста фибробластов 23-го типа, ингибирующий экстраренальный синтез 1,25-дигидроксивитамина D человеческими моноцитами, повышенная экспрессия которого может играть решающую роль в определении иммунного ответа на витамин D. Это в свою очередь может быть ключевым фактором, определяющим развитие инфекционных осложнений у пациентов [28, 29]. Показана клиническая эффективность использования неселективных адсорбционных мембран, так как процесс адсорбции начинает играть ключевую роль в лечении системных воспалительных состояний, и это является перспективным терапевтическим направлением, но тем не менее необходимо ожидать результатов крупных рандомизированных исследований.

Последние разработки медицинской компании «Gambro» (Швеция) привели к созданию новой мембраны AN69 Oxiris, которая по сравнению с AN69 ST может, кроме цитокинов, выборочно адсорбировать эндотоксин. Поверхность второго слоя AN69 Oxiris содержит в 3 раза больше полиэтиленимина чем в AN69 ST, и его адсорбционные свойства усиливаются за счет изменения полярности на поверхности мембраны на положительно заряженный потенциал, что и позволяет адсорбировать эндотоксин, который считается отрицательно заряженным. AN69 Oxiris, по данным недавнего исследования, показывает свое превосходство в способности к адсорбции эндотоксина и цитокинов одновременно (in vitro), а эффективность адсорбции данных медиаторов сопоставима с Toraymyxin и CytoSorb [30]. В этом исследовании отмечено, что три наиболее широкодоступных сорбирующих устройства имеют принципиально разные спектры удаления растворенных веществ. Хотя Toraymyxin эффективен при удалении эндотоксина, он малоэффективно удаляет воспалительные медиаторы. И, наоборот, в то время как Cytosorb удаляет широкий спектр воспалительных медиаторов, он не удаляет эндотоксин. AN69 Oxiris, напротив, имеет сходные характеристики с Toraymyxin относительно сорбции эндотоксина и с CytoSorb относительно сорбции большинства воспалительных медиаторов [30]. Тем не менее исследование имеет некоторые недостатки, которые могут привести к неправильному клиническому использованию этих сорбентов. Выполнение эксперимента с 500 мл плазмы с низкими и нерегенерированными концентрациями медиаторов воспаления в течение лишь 2 ч привело к их одинаково полному удалению всеми тремя устройствами. Это не соответствует реальным клиническим условиям. И так как происходит полная адсорбция, то трудно оценить время насыщения оцениваемых устройств, поэтому невозможно понять, какое из них эффективно насыщается, а какое еще обладает адсорбционными возможностями. Необходим дальнейший анализ для оценки этих сорбентов и определения реальных различий между ними [31].

Мембраны японской компании «Toray» на основе полиметилметакрилата хорошо известны рядом неожиданных открытий. Показано, что данные мембраны очень эффективно адсорбируют эндотоксин, возможно, также как AN69 Oxiris [10]. Многолетнее наблюдение показало, что плазменные уровни β₂-микроглобулина у диализных пациентов были значительно ниже, чем при использовании других мембран, и это заметно снизило частоту возникновения кистевого туннельного синдрома [17, 32]. Использование мембран на основе полиметилметакрилата более эффективно решает проблему анемии и кожного зуда у больных, получающих гемодиализ, за счет эффективного сорбирования различных веществ, ответственных за их возникновение [17, 32]. Гемофильтры на основе полиметилметакрилата являются эффективными при лечении тяжелого сепсиса и септического шока даже у пациентов без почечной дисфункции [33]. Главным образом в Японии мембраны из полиметилметакрилата широко применяются при внепочечных показаниях не только у пациентов с сепсисом, но и у пациентов с цитокин-индуцированным критическим состоянием (острый респираторный дистресс-синдром и тяжелый острый панкреатит) [33]. Мембраны из полиметилметакрилата способны селективно адсорбировать эндотоксин, а благодаря их способности адсорбировать еще и множество цитокинов, они, вероятно, могут превосходить по своей эффективности метод эндотоксинадсорбции через колонку Toraymyxin с полимиксином-В [33, 34]. Наконец, в результатах исследованиях на больных с септическим шоком отмечается, что использование мембраны из полиметилметакрилата связано с улучшением гемодинамики и со снижением частоты развития полиорганной дисфункции [35].

Цитокиновый-адсорбер CytoSorb («CytoSorbents Corporation», США) демонстрирует неплохую способность к адсорбции воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8.

Изначально многие исследования показали, что лечение с цитокин-адсорберами благотворно влияет на выживаемость и воспалительную реакцию при септических состояниях у животных [36]. Кажется очень обнадеживающим то, что рабочая поверхность цитокин-адсорбера огромна (40 000 м², https://cytosorb-therapy.com/the-adsorber/) по сравнению с классическим гемофильтром (1,5—2,0 м²) для продленной заместительной почечной терапии [10]. Наиболее известный CytoSorb состоит из пористых адсорбент-полимерных шариков, собирающих молекулы массой 5—60 кДа (https://cytosorb-therapy.com/the-adsorber/), это, например, про- и противовоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-10, которые ответственны за развитие СВО [10]. CytoSorb является, очевидно, и наиболее изученным; изначально его изучали в основном у животных и выявили его неплохие возможности в сокращении концентрации цитокинов (в течение 2 ч на 50% от исходного уровня), а в некоторых случаях даже почти на 80% циркулирующих цитокинов. Подобного эффекта трудно достичь с помощью «high cut-off» мембран или даже с помощью высокопроницаемой адсорбционной мембраны [36]. Вероятным недостатком является то, что CytoSorb не может адсорбировать эндотоксин [30, 36]. Кроме того, немало исследователей отмечают, что лечение цитокин-адсорберами является очень эффективным и приводит к быстрой стабилизации гемодинамики с уменьшением вазопрессоров в течение нескольких часов, к уменьшению проницаемости сосудов и капиллярной утечки в интерстиций, а также к снижению маркеров инфекции у пациентов в критическом состоянии [37]. Известны исследования о полезном применении CytoSorb совместно с экстракорпоральной мембранной оксигенацией при кардиогенном шоке [38]. Медиаторы воспаления являются ключевыми пусковыми механизмами СВО после искусственного кровообращения в кардиохирургии с частым развитием у пациентов гемодинамической нестабильности, гипотонии с низким системным сосудистым сопротивлением. Интра- и послеоперационное удаление медиаторов из крови с помощью адсорбера цитокинов CytoSorb ранее описано как полезный подход для контроля этих гипервоспалительных процессов с восстановлением иммунного гомеостаза и предотвращения полиорганной дисфункции [39, 40]. Сообщается также об эффективном использовании CytoSorb в комбинации с продленной гемодиафильтрацией. В ходе комбинированного лечения отмечено быстрое улучшение гемодинамики, а также значительное снижение уровней ИЛ-6 и лактата. В результате состояние пациента с сепсисом клинически стабилизировалось, наступило полное выздоровление [41]. Сообщается также о положительном эффекте адсорбера CytoSorb, дополняющем детоксикацин во время продленной гемодиофильтрации в виде сорбции билирубина [42]. CytoSorb является единственным юридически одобренным экстракорпоральным цитокин-адсорбером в Европейском союзе и разрешен к применению при всех состояниях, сопровождающихся повышением уровня цитокинов [42]. По данным производителя, зарегистрировано более 40 000 случаев применения CytoSorb в более чем 700 медицинских центрах по всему миру [44]. Растет и число проводимых исследований, по результатам которых отмечены снижение потребности в вазопрессорах, улучшение гемодинамики и тенденция к уменьшению смертности на фоне применения CytoSorb [44, 45].

Разработан клинический регистр по использованию CytoSorb с участием 22 стран, и, согласно последнему докладу, использование CytoSorb у 135 пациентов с сепсисом не вызывало побочных эффектов. Смертность составила 65% по сравнению с прогнозируемым риском смерти 78% на основе оценки тяжести по шкале APACHE II. Кроме того, наблюдалось заметное снижение уровня ИЛ-6 [46].

Таким образом, оправдывается необходимость дальнейших исследований и клинических испытаний, кроме того, понятно, что цитокин-адсорберы могут играть важную роль в лечении гиперцитокинемии и полиорганной дисфункции.

Сепсис характеризуется дисрегулированным иммунным ответом на инфекцию, что приводит к угрожающей жизни полиорганной дисфункции [47]. Чрезмерный иммунный ответ на очаг инфекции является многофакторным. Компонент бактериальной клеточной стенки эндотоксин, или липополисахарид (ЛПС), относящийся к патоген-ассоциированным молекулярным структурам (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), вместе с ассоциированными с повреждением молекулярными структурами (damage-associated molecular patterns, DAMPs) поврежденных клеток играют важную роль в установлении этого ответа с последующим высвобождением про- и противовоспалительных цитокинов. Понимание этого сложного механизма привело к разработке стратегии лечения, направленной на восстановление сбалансированного иммунного ответа путем удаления этих воспалительных медиаторов [48]. Экстракорпоральное очищение крови от циркулирующего эндотоксина приводит к торможению развития септического каскада, опосредованного ЛПС, и тем самым улучшает клинический исход.

Toraymyxin — это устройство, разработанное для адсорбирования циркулирующего в крови эндотоксина с использованием прямой гемоперфузионной терапии у пациентов с септическим шоком. Полистирольное волокно с иммобилизированным полимиксином В выпускается в виде коммерчески доступного продукта — колонки, в которой полимиксин В присутствует в ковалентно связанной форме (Toraymyxin, «Toray Industries», Япония). Такая структура препятствует выделению полимиксина В и защищает пациентов от нефро- и нейротоксичности [49]. В 1994 г. японская национальная система медицинского страхования одобрила использование Toraymyxin для лечения эндотоксемии и септического шока. С тех пор Toraymyxin безопасно применяли в более чем 100 000 случаев в отделениях неотложной и интенсивной терапии в Японии [50], при этом отмечены низкая частота побочных эффектов (менее 1%) и хорошая переносимость [51]. Toraymyxin в настоящее время является доступным для использования в клинических условиях в 14 странах мира; признана потенциальная польза этого метода в решении достаточно широкого спектра проблем [52]. Этот метод лечения постепенно получил признание, поскольку увеличилось количество доказательств, которые накапливались постепенно, начиная от первоначальных небольших клинических исследований до тщательно проведенного систематического обзора и, в конечном счете, до многоцентрового рандомизированного клинического исследования, проведенного в Италии и получившего название «EUPHAS».

«EUPHAS» было первым из крупных исследований, в ходе которого продемонстрированы значительное улучшение функции сердечно-сосудистой системы, уменьшение потребности в вазопрессорах и снижение смертности на 28-й день у пациентов с абдоминальным сепсисом, которым проводили по 2 двухчасовые сессии гемоперфузии с полимиксином В на ранних стадиях септического шока [53]. Однако количество исследуемых пациентов получилось небольшим, что, возможно, стало основанием для переоценки истинной величины клинического эффекта. Поэтому итальянские исследователи разработали новое перспективное многоцентровое совместное исследование «EUPHAS 2».

Цель проекта «EUPHAS 2» — собрать большую базу данных о терапии гемоперфузией с полимиксином B, чтобы лучше оценить эффективность и биологическую значимость удаления эндотоксина в клинической практике. Кроме того, это исследование направлено на то, чтобы проверить воспроизводимость данных, имевшихся в то время в литературе, оценить популяцию пациентов, выбранную для лечения, и определить подгруппы пациентов, которым данный метод был бы более полезен, чем другие методы [54]. В результате, несмотря на ретроспективный характер сбора данных «EUPHAS 2» и отсутствие контрольной группы, по мнению авторов, проведен масштабный статистический анализ (357 пациентов на базе 57 медицинских центров в Европе и Азии), результаты которого подтвердили возможность осуществления гемоперфузии с полимиксином В у пациентов с сепсисом в повседневной медицинской практике. Показаны клинические преимущества, связанные с удалением эндотоксина без значительных побочных эффектов от применения экстракорпоральной техники [55].

Однако в ходе другого крупного рандомизированного контролируемого исследования «ABDOMIX» не удалось показать клинических преимуществ данного метода у пациентов с септическим шоком. У пациентов с септическим шоком, вызванным перитонитом после абдоминальных операций, отсутствовал положительный эффект от гемоперфузии с полимиксином В [56]. Таким образом, сохраняется противоречивость данных о реальной клинической эффективности гемоперфузии с полимиксином В.

«EUPHRATES» — последнее на сегодняшний день основное контролируемое многоцентровое рандомизированное исследование, инициированное в 50 отделениях интенсивной терапии медицинских учреждений США и Канады, выполнено с целью оценки эффективности гемоперфузии с полимиксином В у пациентов с септическим шоком и эндотоксинемией, подтвержденной с помощью теста активности эндотоксина (endotoxin activity assay, EAA). В этом основное отличие данного исследования от предыдущих. Выбирали пациентов со стойкой клинической картиной септического шока (несмотря на адекватную инфузионную терапию и вазопрессорную поддержку) и показателями EAA, равными или больше 0,60, при этом наличие СВО не было критерием включения в исследование [57]. Первичной оценочной точкой исследования являлась 28-дневная смертность от всех причин. Стартовало исследование в октябре 2010 г., планировалось, что будет проанализировано 360 случаев. Однако промежуточный анализ показал, что практически не наблюдалось эффекта у пациентов с базовым показателем полиорганной дисфункции по MODS 9 или менее баллов, поэтому эти пациенты исключены из исследования. Потребовался дополнительный набор пациентов. Что касается взаимосвязи между тяжестью полиорганной дисфункции и эффективностью гемоперфузии с полимиксином В, известно, что эффект терапии увеличивается с ростом прогнозируемой смертности. T. Chang и соавт. провели метаанализ 17 исследований, в которых изучено влияние гемосорбции с помощью колонки Toraymyxin на смертность у пациентов с сепсисом и септическим шоком. Показано, что наилучшие клинические результаты отмечены у определенной популяции пациентов с наибольшей степенью риска развития осложнений и тяжестью полиорганной дисфункции [58]. Действительно, базовая смертность по данным исследования «EUPHAS» (в котором показано, что терапия эффективна) составила 53,3%, а по данным «ABDO-MIX» (показано, что терапия эффективна) — 19,5%, то есть пациенты в исследовании «EUPHAS» были более тяжелыми. В свою очередь в «EUPHRATES» смертность в контрольной группе составила 36,4%. В итоге зарегистрировано 450 случаев, и исследование завершено в июле 2016 г. [59]. По основному протоколу исследования (рефрактерный септический шок, EAA, равный или больше 0,60, два сеанса гемоперфузии с полимиксином В и показатель MODS больше 9) в группе получающих гемоперфузию с полимиксином В не было статистически значимого снижения летальности через 28 дней по сравнению с группой, получающей плацебо в сочетании с традиционной медикаментозной терапией. Дальнейший ретроспективный анализ показал значительное снижение смертности, если показатель EAA не повышался до уровня 0,9. У 194 пациентов с полиорганной дисфункцией по MODS больше 9 баллов и базовым уровнем EAA между 0,6 и 0,9 отмечено статистически значимое снижение абсолютной 28-дневной смертности на 10,7% (26,1% у 88 пациентов группы гемоперфузии с полимиксином В по сравнению с 36,8% у 106 пациентов контрольной группы, p=0,0474), а относительное снижение смертности — на 30% [58]. Таким образом, несмотря на то что исследование «EUPHRATES» не показало абсолютного положительного результата, имеют место некоторые положительные моменты. Поэтому преждевременно делать вывод о малой эффективности данного метода, и тем более, совсем отказываться от его использования. Поскольку эффект был наиболее заметным у пациентов с абдоминальной инфекцией и шоком (показатель MODS больше 9, EAA от 0,6 до 0,9), целесообразно провести дополнительное исследование, нацеленное на эту популяцию пациентов [60—61]. Выводы исследования «EUPHRATES» приближают нас к признанию того, что некоторые пациенты могут иметь чрезмерный уровень эндотоксина, что не позволяет добиться клинического улучшения, и в таком случае, возможно, необходимо проведение более чем 2 сессий гемоперфузии с полимиксином В [61—62]. Диагностика эндотоксинемии с помощью теста ЕАА в будущем, вероятно, будет наиболее точным критерием инициации терапии [63]. Лучшая выживаемость, в том числе и в зависимости от длительности процедуры гемоперфузии с полимиксином В, отмечается и другими исследованиями [64—65]. Y. Nakamura и соавт. [65] недавно сообщили, что применение прямой гемоперфузии с полимиксином В ассоциируется со снижением общей смертности от всех причин при септическом шоке, вызванном разными патогенами с различной локализацией очага инфекции [66]. T. Terayama и соавт. в своем обзоре и метаанализе исследований также отметили снижение смертности [67], но все же в метаанализе исключительно рандомизированных исследований не найдены убедительные доказательства эффективности гемоперфузии с полимиксином В у пациентов с сепсисом и септическим шоком в отношении улучшения все той же 28-дневной смертности [68]. Исходя из низкого качества доказательств, рутинное терапевтическое использование метода гемоперфузии с полимиксином В может быть рекомендовано условно. Для подтверждения или опровержения этих доказательств необходимы дополнительные крупные рандомизированные контролируемые исследования [69—70]. Итак, хотя в целом исследование «EUPHRATES» не показало положительного эффекта в отношении смертности, определена подгруппа пациентов, в которой отмечено клинически значимое ее снижение. В связи с этим компания «Spectral Medical Inc.» инициировала в США новое исследование TIGRIS, в котором предусмотрена та же первичная конечная точка 28-дневной смертности, планируется включить 150 пациентов с септическим шоком с уровнем MODS больше 9 и EAA 0,60—0,90 [70].

Перфузия крови через колонку Toraymyxin может быть полезна с точки зрения специфического связывания моноцитов периферической крови у пациентов с сепсисом, что показано посредством анализа связанных клеток с использованием иммуноцитохимических и электронно-микроскопических методов. Специфическое удаление моноцитов у пациентов с сепсисом может вызывать полезные эффекты, уменьшая взаимодействие между моноцитами и функционально ассоциированными клетками, включая эндотелиальные клетки сосудов [71]. T. Kumagai и соавт. [72] подчеркнули еще одну интересную способность этого типа сорбента, которая заключается в селективной адсорбции активированных нейтрофилов, экспрессирующих высокие уровни мембранных белков CD11b/CD64 и низкие уровни CXCR1/CXCR2. Это специфическое удаление клеток связано с уменьшением способности циркулирующих клеток вызывать повреждение монослоя эндотелия, что может уменьшить СВО у пациентов с септическим шоком.

Клинический опыт исследования сорбции эндотоксина с помощью Alteco LPS Adsorber («Alteco Medical AB», Швеция) ограничен немногочисленными исследованиями, что затрудняет оценку его терапевтического потенциала. Адсорбер Alteco LPS содержит синтетический полипептид, связанный с пористыми полиэтиленовыми пластинами. Полипептид обладает высоким сродством к липиду А, отрицательно заряженному фрагменту бактериального ЛПС. Серия исследований показала снижение уровня эндотоксина, уменьшение дозировок вазопрессоров, а также улучшение гемодинамики пациента без каких-либо значительных побочных эффектов [73—76]. Последовательное применение адсорбера Alteco LPS и продленной гемофильтрации позволяет уменьшить влияние микробного компонента эндотоксикоза на формирование полиорганной недостаточности, продолжительность заместительной почечной терапии и искусственной вентиляции легких у пациентов с посттравматическим абдоминальным сепсисом [77]. Однако ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании не изучали потенциальные преимущества Alteco LPS Adsorber. Единственное многоцентровое рандомизированное экспериментальное исследование ASSET (The Abdominal Septic Shock — Endotoxin Adsorption Treatment), посвященное осуществимости и безопасности терапии Alteco LPS Adsorber и изучению предварительных данных о ее потенциальных клинических последствиях при септическом шоке, не завершено из-за трудностей с набором пациентов [78].

Для успешного применения процедур селективной сорбции эндотоксина требуется определение показаний к проведению этих методов терапии. Наибольшей диагностической значимостью определения уровня эндотоксинемии обладает экспресс-тест активности эндотоксина — ЕАА, однако по данным недавнего исследования М.Б. Ярустовского и соавт., важна также правильная интерпретация дополнительного параметра теста — «Ответ» («Response»), который оценивает уровень окислительного ответа нейтрофилов. Уровень «Ответа» менее 0,5 имеет предикти