Иммунология остеопороза: от механизмов к терапевтическим стратегиям

Остеопороз — широко распространенное системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани, нарушением ее микроархитектоники и, как следствие, повышением риска переломов при низком уровне травмы [1].

По данным Глобального исследования бремени болезней (GBD) 2021 г., остеопороз и связанные с ним переломы представляют собой одну из ведущих причин инвалидности и смерти у пожилых людей. Наибольшей угрозе подвергаются женщины в постменопаузе. В 2021 г. низкая минеральная плотность кости стала причиной 219 552 случаев смерти и 7,76 млн потерянных лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (DALYs), ситуация усугубляется, и абсолютные показатели продолжают расти в связи с глобальным старением популяции [2, 3].

Традиционно остеопороз рассматривался исключительно как эндокринно-метаболическое расстройство, обусловленное дефицитом эстрогенов, возрастными изменениями или вторичными факторами (приемом глюкокортикоидов, мальабсорбцией, ревматическими болезнями). Однако накопленные за последние два десятилетия экспериментальные и клинические данные убедительно доказали ключевую роль иммунной системы в регуляции костного гомеостаза. Сформировалась новая междисциплинарная область — остеоиммунология, изучающая сложные и разнонаправленные взаимодействия между клетками иммунной и костной систем [4, 5]. Центральное место в этих взаимодействиях занимают цитокины, хемокины, факторы транскрипции и мембранные молекулы, такие как система RANK/RANKL/OPG (рецептор активатора ядерного фактора NF-kB/лиганд рецептора активатора ядерного фактора NF-kB/остеопротегерин). Иммунные клетки, включая T- и B-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки и тучные клетки, активно влияют на дифференцировку и функцию остеокластов и остеобластов, тем самым регулируя процессы костного ремоделирования [6].

Особое внимание в последние годы привлекает концепция «иммунопороза» — иммунологически опосредованного остеопороза, развивающегося вследствие возрастного старения иммунной системы (иммуносенесценции) и хронического низкоуровневого воспаления (инфламмэйджинга). Стареющие иммунные клетки накапливаются в костном мозге и периферических тканях, секретируя провоспалительные факторы, которые смещают баланс костного ремоделирования в сторону резорбции и подавляют костеобразование. В настоящем обзоре представлены современные (2021—2026 гг.) данные о вкладе адаптивного иммунитета в патогенез остеопороза, обсуждаются перспективные иммунотерапевтические стратегии и их потенциальное значение для общественного здоровья, а также анализируются эпидемиологические тенденции и вызовы, стоящие перед системой здравоохранения [7, 8].

В основе патогенеза остеопороза лежит дисбаланс между резорбцией кости, осуществляемой остеокластами, и ее формированием, обеспечиваемым остеобластами. Иммунная система выступает ключевым регулятором [4].

В систематическом обзоре, опубликованном в 2025 г. и включившем 150 исследований, выделены три основных аспекта вовлечения иммунной системы в остеопороз:

1) изменение иммунного статуса при развитии заболевания;

2) молекулярные пути регуляции костного гомеостаза иммунными клетками;

3) современные стратегии терапии, нацеленные на иммунную систему [9].

Центральную роль в остеокластогенезе играет система RANK/RANKL/OPG. Известно, что RANKL (лиганд RANK) экспрессируется на поверхности остеобластов (предшественниками которых являются гемопоэтические стволовые клетки), стромальных клеток и активированных T-лимфоцитов. Связывание RANKL с рецептором RANK на предшественниках остеокластов запускает каскад сигнальных путей (NF-κB, MAPK, AP-1), приводящий к дифференцировке и активации зрелых остеокластов (их предшественники — мезенхимальные стволовые клетки). Остеопротегерин, продуцируемый остеобластами и дендритными клетками, выступает в роли рецептора-ловушки, блокируя взаимодействие RANK-RANKL и ингибируя резорбцию. Соотношение RANKL/OPG является критическим детерминантом костной массы. Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-17, усиливают экспрессию RANKL и подавляют продукцию OPG, создавая условия для потери кости [7, 10].

Помимо системы RANK/RANKL важную роль играют другие сигнальные пути. Например, Wnt/β-катениновый путь стимулирует остеобластогенез и подавляет остеокластогенез посредством увеличения продукции остеопротегерина. Провоспалительные цитокины могут ингибировать Wnt-сигнализацию, например с помощью увеличения экспрессии склеростина и Dickkopf-1 (DKK-1) — естественных антагонистов Wnt [7].

Настоящий обзор фокусируется на адаптивном иммунитете, но хотелось бы кратко упомянуть вклад врожденных иммунных клеток. Макрофаги костного мозга могут поляризоваться в провоспалительный (М1) или противовоспалительный (М2) фенотип. Доказано, что М1-макрофаги, активируемые интерфероном-гамма (IFN-γ) и липополисахаридом (LPS), секретируют TNF-α, IL-6, IL-1, усиливая резорбцию. Напротив, М2-макрофаги продуцируют IL-10 и трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), способствуя репарации тканей и подавлению остеокластогенеза. Нейтрофилы, особенно в условиях воспаления, выделяют медиаторы, активирующие остеокласты. Дендритные клетки могут напрямую влиять на остеокластогенез через продукцию RANKL и IL-23, поддерживающего дифференцировку Th17-клеток.

Возрастное старение иммунной системы (иммуносенесценция) характеризуется инволюцией тимуса, снижением содержания наивных T-клеток, накоплением терминально дифференцированных и сенесцентных T-клеток (особенно CD8⁺CD28^–), а также изменением баланса цитокинов в сторону провоспалительного фенотипа. Эти сенесцентные клетки приобретают SASP-фенотип, секретируя широкий спектр провоспалительных молекул (IL-6, TNF-α, матриксные металлопротеиназы), которые создают микроокружение, благоприятствующее остеокластогенезу и подавляющее функцию остеобластов [6, 11]. Хроническое воспаление (инфламминг) рассматривается как один из главных драйверов возраст-ассоциированной потери костной массы, что позволяет рассматривать остеопороз как возраст-зависимое иммуновоспалительное заболевание.

Адаптивные иммунные клетки — T- и B-лимфоциты являются активными участниками остеоиммунных взаимодействий, оказывая как стимулирующее, так и супрессирующее влияние на костный метаболизм. Детальный анализ функций различных субпопуляций лимфоцитов представлен в обзоре 2025 г. [7].

Среди CD4⁺ Т-хелперов выделяют несколько субпопуляций, вызывающих противоположные эффекты при действии на костную ткань.

Th17-клетки. Дифференцировка Th17 индуцируется под действием TGF-β и IL-6 (у человека также IL-23). Эти клетки продуцируют IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22. Сообщается, что IL-17 является мощным стимулятором остеокластогенеза: он активирует фибробласты, остеобласты и синовиальные клетки, повышая их экспрессию RANKL, а также индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6) макрофагами. Повышение количества Th17-клеток и уровня IL-17 наблюдается при постменопаузальном остеопорозе, ревматоидном артрите, спондилоартрите, псориатическом артрите и других воспалительных заболеваниях, ассоциированных с потерей костной ткани [12].

Treg (регуляторные Т-клетки). В отношении кости Treg (CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺) играют протективную роль. Они подавляют остеокластогенез несколькими механизмами, к которым относятся:

— секреция супрессорных цитокинов IL-10 и TGF-β;

— продукция цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4), который взаимодействует с CD80/CD86 на остеокластных предшественниках, ингибируя их дифференцировку;

— конкурентное связывание IL-2, необходимого для пролиферации эффекторных Т-клеток.

При старении и остеопорозе количество и супрессорная функция Treg часто снижено, что обусловливает доминирование провоспалительных влияний [8, 13].

Th1-клетки продуцируют IFN-γ, который оказывает двойственное действие. С одной стороны, IFN-γ может подавлять остеокластогенез прямым влиянием на предшественники (ингибирование сигнального пути RANKL через деградацию TRAF6). С другой стороны, в условиях активного воспаления IFN-γ стимулирует презентацию антигена и продукцию провоспалительных цитокинов, косвенно усиливая резорбцию. Роль Th1 при остеопорозе остается не до конца изученной и противоречивой [14, 15].

Th2-клетки секретируют IL-4, IL-5, IL-13. IL-4 и IL-13 являются мощными ингибиторами остеокластогенеза, они подавляют дифференцировку остеокластов и способствуют поляризации макрофагов в сторону противовоспалительного М2-фенотипа. Таким образом, Th2-ответ ассоциирован с защитой кости.

Цитотоксические CD8⁺T-клетки. Их роль изучена меньше. Показано, что активированные CD8⁺ T-клетки также могут экспрессировать RANKL и способствовать резорбции кости при воспалении. С возрастом накапливаются CD8⁺CD28^–-сенесцентные клетки, обладающие провоспалительным потенциалом [6, 11].

B-лимфоциты. B-клетки вносят вклад в регуляцию костного метаболизма как непосредственно, так и через продукцию антител. Они являются важным источником OPG в костном мозге в физиологических условиях. Однако при активации (например, в условиях аутоиммунного воспаления или инфекции) B-клетки начинают экспрессировать мембранный RANKL, способствуя остеокластогенезу. Кроме того, B-клетки продуцируют провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6) и могут презентировать антиген T-клеткам, модулируя общий иммунный ответ. При постменопаузальном остеопорозе наблюдается увеличение числа активированных В-клеток и повышение соотношения RANKL/OPG, продуцируемых этими клетками. Аутоантитела, особенно при ревматоидном артрите, могут также вносить вклад в потерю костной ткани [7, 10, 16].

Обнаружена сложная сеть взаимодействий между T- и B-лимфоцитами в костном микроокружении. Например, Th17-клетки стимулируют B-клетки к продукции RANKL, а B-клетки, в свою очередь, поддерживают дифференцировку Th17 через продукцию IL-6 и презентацию антигена. Клетки Treg могут супрессировать как остеокластогенез, так и активацию эффекторных B-клеток. Дисбаланс в этой сети, смещенный в сторону провоспалительных субпопуляций, является ключевым звеном патогенеза остеопороза [7, 9].

Остеопороз остается одним из наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний и представляет серьезную проблему для систем здравоохранения во всем мире. При детальном анализе данных GBD 2021 возраст-стандартизированный показатель DALYs для низкой минеральной плотности кости у женщин в постменопаузе составил 979,2 на 100 000 населения, а у мужчин — 376,4 на 100 000 [2]. Стандартизированные показатели смертности и DALYs немного снизились с 1990 г., однако абсолютное число случаев смерти, связанных с остеопорозом, более чем удвоилось (с 91 941 до 219 552), что объясняется старением популяции и увеличением доли пожилых людей [14].

Географические различия в бремени остеопороза значительны. Наиболее высокие показатели заболеваемости и смертности от остеопоротических переломов регистрируются в странах с высоким уровнем дохода (Северная Америка, Европа, Австралия), что связано с большей продолжительностью жизни и лучшей диагностикой. Однако в странах с низким и средним уровнем дохода также наблюдается быстрый рост бремени в связи с демографическим переходом и изменением образа жизни. Переломы бедра являются наиболее тяжелым осложнением, ассоциированным с высокой летальностью (до 20—30% в течение первого года после перелома) и значительным снижением качества жизни. Экономическое бремя также велико: ежегодные затраты на лечение остеопоротичских переломов в США превышают 20 млрд долларов, а в Европейском союзе оцениваются примерно в 30 млрд евро. Эти данные подчеркивают необходимость разработки новых, более эффективных стратегий профилактики и лечения.

Помимо традиционных факторов (возраст, женский пол, низкая масса тела, курение, злоупотребление алкоголем, недостаточное потребление кальция и колекальциферола, генетическая предрасположенность) все больше внимания уделяется иммунологическим факторам риска. К ним относятся наличие хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит и др.), прием глюкокортикоидов (иммуносупрессоров с мощным остеопоротическим эффектом), а также состояния, сопровождающиеся иммуносенесценцией и хроническим воспалением (например, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, хроническая болезнь почек). Выявление иммунологических биомаркеров (например, уровень IL-17, количество Th17/Treg, концентрация RANKL) может помочь в стратификации риска и выборе персонализированной терапии [3, 6, 14].

Несмотря на наличие эффективных антиостеопоротических препаратов (бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид, ромосозумаб), во многих странах наблюдается «терапевтический разрыв»: только небольшая доля пациентов с высоким риском переломов получает адекватное лечение. Это связано с недостаточной осведомленностью врачей и пациентов, ограниченным доступом к денситометрии, высокой стоимостью некоторых препаратов и опасениями по поводу редких побочных эффектов. Интеграция иммунологических знаний в клинические рекомендации может способствовать более раннему выявлению пациентов с воспалительным фенотипом остеопороза, для которых иммуномодулирующая терапия может быть особенно эффективна.

Традиционная фармакотерапия остеопороза направлена преимущественно на ингибирование резорбции (антирезорбтивные агенты) или стимуляцию формирования кости (анаболические агенты). Однако понимание иммунологических основ заболевания открывает путь для принципиально новых подходов — иммунотерапии, нацеленной на ключевые звенья остеоиммунных взаимодействий [6, 9, 10, 17].

Моноклональные антитела против провоспалительных цитокинов. Успешное применение ингибиторов цитокинов при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях продемонстрировало их способность замедлять потерю костной ткани. Препараты, нацеленные на TNF-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), снижают активность остеокластов и увеличивают минеральную плотность кости у пациентов с ревматоидным артритом. Ингибиторы IL-6 (тоцилизумаб, сарилумаб) также оказывают положительное влияние на костный метаболизм. Наиболее перспективными с точки зрения остеоиммунологии представляются ингибиторы IL-17 (секукинумаб, иксекизумаб), которые непосредственно блокируют основной провоспалительный цитокин, продуцируемый Th17-клетками. Экспериментальные данные и клинические наблюдения при псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите подтверждают их благоприятное действие на костную ткань. В обзоре 2023 г. по остеоиммунологии спондилоартрита отмечено, что контроль системного воспаления с помощью таргетных биологических препаратов способен не только остановить эрозивный процесс, но и улучшить микроархитектонику кости, тем самым предотвратить изменение оси позвоночника и анкилозирование [10].

Модуляция функции регуляторных лимфоцитов. Поскольку дисбаланс между провоспалительными Th17 и противовоспалительными Treg играет ключевую роль, стратегии, направленные на увеличение числа и/или активности Treg, представляются многообещающими. В доклинических исследованиях изучаются низкие дозы IL-2, которые селективно стимулируют пролиферацию и супрессорную функцию Treg, клеточная терапия с использованием аутологичных Treg, расширенных ex vivo, агонисты рецепторов, стимулирующих Treg, например агонисты ароматических углеводородных рецепторов (AhR), ингибирование путей, способствующих дифференцировке Th17 (например, ингибиторы RORγt — ключевого фактора транскрипции Th17). Некоторые ингибиторы RORγt уже проходят клинические испытания при аутоиммунных заболеваниях, и их потенциальное применение при остеопорозе заслуживает изучения.

Таргетинг на сенесцентные иммунные клетки. Сенолитики — препараты, избирательно устраняющие стареющие клетки, например кверцетин (флавоноид), характеризуются способностью уменьшать костную резорбцию и улучшать микроархитектонику кости в экспериментальных моделях на животных. Удаление сенесцентных клеток из костного микроокружения снижает продукцию провоспалительных факторов SASP и восстанавливает баланс в сторону преобладания Treg и остеобластогенеза. Проводятся первые клинические исследования сенолитиков при возраст-ассоциированных заболеваниях, включая остеопороз [11].

Влияние на ось «кишечник — иммунная система — кость». Микробиота кишечника играет важную роль в модуляции системного иммунитета и воспаления. Дисбиоз кишечника, характерный для пожилых людей и пациентов с остеопорозом, может способствовать повышенной проницаемости кишечной стенки, транслокации бактериальных продуктов и хроническому воспалению. Модуляция микробиоты с помощью пробиотиков, пребиотиков или диетических вмешательств создает условия для влияния на иммунный ответ и опосредованно на костный метаболизм. Например, некоторые штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium способны снижать уровень провоспалительных цитокинов и увеличивать костную массу в экспериментальных моделях [6].

Ингибиторы JAK/STAT. Препараты этой группы (тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб) блокируют внутриклеточную передачу сигналов от многих цитокинов (IL-6, IFN-γ, IL-23 и др.), участвующих в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний. Показано, что ингибиторы JAK могут подавлять остеокластогенез и снижать потерю костной ткани при ревматоидном артрите. Их потенциальное применение при остеопорозе, особенно в сочетании с воспалительным компонентом, также должно стать предметом дальнейшего изучения.

Несмотря на обнадеживающие доклинические данные, внедрение иммунотерапии в клиническую практику лечения остеопороза сопряжено с рядом вызовов. Необходимы крупные рандомизированные контролируемые исследования для оценки эффективности и долгосрочной безопасности этих подходов именно у пациентов с остеопорозом (без сопутствующих аутоиммунных заболеваний). Важно разработать биомаркеры, позволяющие выделить подгруппу пациентов, у которых иммуноопосредованный механизм играет ведущую роль (например, повышенный уровень IL-17, снижение содержания Treg, наличие признаков иммуносенесценции) и которые получат наибольшую пользу от иммунотерапии. Следует также учитывать потенциальные риски, связанные с иммуносупрессией (инфекции, злокачественные новообразования).

Остеопороз более не может рассматриваться исключительно как метаболическое заболевание. Это сложный остеоиммунный синдром, в патогенезе которого ключевую роль играют адаптивные иммунные механизмы, особенно в контексте старения и хронического воспаления. Концепция «иммунопороза» объединяет современные представления о роли иммуносенесценции и дисбаланса иммунных субпопуляций в развитии возраст-ассоциированной потери костной массы. Детальное понимание молекулярных и клеточных взаимодействий иммунной и костной систем открывает широкие перспективы для разработки новых таргетных иммунотерапевтических стратегий.

Иммунотерапия, включающая применение моноклональных антител к провоспалительным цитокинам, модуляцию функции Treg, сенолитики и воздействие на микробиоту, способна дополнить арсенал антиостеопоротических препаратов и предложить персонализированный подход к лечению. Особенно перспективным представляется применение таких подходов у пациентов с остеопорозом на фоне хронических воспалительных заболеваний, а также у пожилых лиц с признаками иммуносенесценции.

Для успешного внедрения этих стратегий в клиническую практику необходимы дальнейшие фундаментальные и трансляционные исследования:

1. Уточнение роли иммунных субпопуляций при различных типах остеопороза (постменопаузальном, сенильном, вторичном).

2. Идентификация и валидация биомаркеров, позволяющих стратифицировать пациентов для иммунотерапии.

3. Оценка эффективности и безопасности новых иммуномодулирующих агентов (долгосрочные рандомизированные контролируемые исследования).

4. Оценка экономической эффективности иммунотерапии по сравнению со стандартными подходами.

Интеграция новых иммунологических знаний в программы общественного здоровья позволит не только улучшить лечение уже развившегося остеопороза, но и разработать эффективные стратегии профилактики, направленные на сохранение скелетного здоровья в стареющей популяции. Раннее выявление лиц с иммуновоспалительным фенотипом высокого риска, коррекция образа жизни и, возможно, превентивное применение иммуномодулирующих вмешательств могут стать важными компонентами будущей стратегии борьбы с остеопорозом.

Работа выполнена в рамках госзадания ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук» Минобрнауки России (номер гос. регистрации 122020900136-4).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.