Головная боль напряжения (ГБН) — первичная форма цефалгии, характеризующаяся обычно двусторонней болью давящего или сжимающего характера легкой или умеренной интенсивности продолжительностью от нескольких минут до нескольких суток. Боль не усиливается при обычной физической нагрузке и не сопровождается тошнотой, однако может отмечаться фотофобия или фонофобия [1]. Выделяют нечастую эпизодическую, частую эпизодическую (ЭГБН) и хроническую формы ГБН (ХГБН). Нечастая ГБН возникает 1 раз в месяц или реже, частая ГБН — от 2 до 14 дней в месяц, хроническая — 15 дней и более в месяц. Распространенность ГБН варьирует в разных популяциях. Так, в Китае распространенность в течение 1 года составляет 10,8%, в Иордане — 36,1%, в США — 38,3%, в европейских странах — около 80%, в Дании — 86,6% [2—6]. Во многом подобный разброс обусловлен некорректной диагностикой. Интересны данные исследований, которые показали, что в 20—70% случаев диагноз ГБН пересматривается в пользу мигрени в течение 6—7 лет [7, 8]. Наиболее детально траектория развития ГБН показана в исследовании B.S. Schwartz и соавт. [9], включающем 13 345 человек. Было показано, что распространенность ЭГБН среди молодых взрослых составляет 30—40%, а среди людей старше 60 лет — 25—30%. Распространенность ХГБН составляет 2,2% во всех возрастных группах с тенденцией к снижению после 70 лет [10].

В патогенезе ГБН в настоящее время рассматривается несколько механизмов. Определенная роль отводится генетическому фактору. Обнаружено несколько генов, связанных с развитием ГБН. В основном это гены моноаминовой нейротрансмиссии. В частности, полиморфизм Val158Met гена COMT (кодирующего катехол-О-аминотрансферазу) повышает риск ХГБН и обусловливает ее тяжелое течение с выраженным мышечным напряжением [11, 12]. Обсуждается и роль альгогенных пептидов в развитии боли при ГБН: субстанции P, провоспалительных цитокинов, в меньшей степени кальцитонин-ген-родственного пептида [13].

Периферический, мышечный механизм рассматривается как ведущий и пусковой в развитии этого заболевания. Напряжение перикраниальных мышц является типичным симптомом ГБН, хотя может встречаться при мигрени и других цефалгиях. В нескольких исследованиях показано, что повышенное мышечное напряжение значимо влияет на трансформацию ЭГБН в ХГБН. Также при наличии мышечного напряжения эпизоды ГБН более частые и интенсивные [14—17]. Лонгитудинальное наблюдение за 549 пациентами в течение 12 лет показало, что снижение прессорных болевых порогов (на механическое давление) было предиктором развития ХГБН [18]. При помощи различных методов была показана болевая гиперчувствительность мышц как в области головы, так и в экстрацефальных областях с наибольшей степенью выраженности в височных и трапециевидных мышцах [19—21]. Характерным симптомом ГБН является наличие миофасциальных триггерных точек — ограниченных пальпируемых узелков или напряженных тяжей. Их можно разделить на активные, когда они обусловливают постоянную локализованную боль, и латентные, когда боль возникает только при пальпации [22, 23]. Изменение ноцицептивной импульсации от миофасциальных структур ведет к сенситизации центральных путей, проводящих болевую информацию, и формированию хронической боли [24].

Таким образом, уменьшение мышечного напряжения является патогенетически оправданным путем терапии пациентов с ГБН. Вместе с тем исследований эффективности миорелаксантов при данной форме цефалгии не так много. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании, включающем 37 пациентов с ХГБН, принимался тизанидин в дозе 2 мг 3 раза в сутки в течение 6 нед. Показаны значимые различия с плацебо в отношении уменьшения болевого синдрома. При этом уменьшение болевого синдрома не коррелировало с выраженностью мышечного напряжения, оцененного при помощи электронейромиографии (ЭНМГ) [25]. В другом плацебо-контролируемом исследовании, куда вошли 136 пациентов с ХГБН, использовались высокие дозы тизанидина — 6 мг 3 раза в день в течение 6 нед. Были получены значимые различия между тизанидином и плацебо по динамике индекса головной боли [26]. Эффективность толперизона при ГБН была изучена лишь в небольшом открытом исследовании, включающем 31 пациента. Испытуемые принимали толперизон в дозе 150 мг 3 раза в день в течение 4 нед. Было отмечено значимое клиническое улучшение, особенно у пациентов с выраженным мышечным напряжением [27]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности еще одного миорелаксанта — циклобензаприна (доза 30—60 мг/сут) участвовало 20 пациентов. Среди получавших циклобензаприн у 25% был регресс головной боли, у 25% — снижение боли более чем наполовину. В группе получавших плацебо полной редукции боли не было отмечено, а 50%-е снижение боли наблюдалось у 25% пациентов [28]. Исследование имеет значимые ограничения из-за малой выборки и отсутствия стандартизации протокола исследования.

Пациентам в Российской Федерации стал доступен новый миорелаксант — эперизон (Стезиум), характеризующийся значимой эффективностью в отношении болезненного мышечного спазма в сочетании с благоприятным профилем безопасности и переносимости, со слабым седативным действием [29]. В контролируемое исследование вошло 136 пациентов с ГБН и тревожно депрессивными расстройствами [30]. Одна группа получала эперизон и антидепрессант, а другая — только антидепрессант. В группе получавших эперизон и антидепрессант была отмечена достоверно более значимая редукция как головной боли, так и тревожно-депрессивных расстройств. В исследовании Y. Kitagawa и соавт. [31] 26 пациентов с ГБН получали эперизон в дозе 150 мг/сут в течение 1 мес. Было отмечено как субъективное, так и объективное снижение болезненного мышечного напряжения. Еще одно контролируемое исследование включило 98 пациентов с цервикокраниалгией, обусловленной мышечным напряжением: 50 пациентов из них получали физиотерапию (электрическую стимуляцию и терапию лазером) и эперизон (150 мг/сут), 48 пациентов — только физиотерапию. В группе пациентов, получавших эперизон и физиотерапию, динамика редукции головной боли была статистически более значимой, чем в группе получавших только физиотерапию [32].

Проведенные исследования эффективности эперизона показали, что препарат снижает мышечное напряжение и боль у пациентов с головной болью напряжения.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности эперизона (Стезиум) для лечения пациентов с головной болью напряжения в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

В открытое ретроспективное несравнительное исследование вошло 30 пациентов с ГБН, наблюдающихся в Университетской клинике головной боли (г. Москва). При планировании дизайна работы, критериев включения и невключения, показателей эффективности учитывались «Рекомендации по контролируемым исследованиям препаратов для лечения головной боли напряжения» (второе издание, 2010 г.) [33].

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; диагноз частой эпизодической или хронической ГБН на основании критериев Международной классификации головной боли 3-го пересмотра (МКГБ-III, 2018 г.) [1]; продолжительность эпизодов ГБН равна 4 ч и более; длительность заболевания — 1 году и более; способность пациента надежно отличать ГБН от другого типа головной боли; наличие в клинической картине ГБН болезненных мышечных спазмов; предыдущий неуспех (неэффективность/непереносимость/наличие противопоказаний) использования амитриптилина, кломипрамина, венлафаксина или миртазапина; регулярное заполнение дневника головной боли в чат-боте «Мигребот» по меньшей мере за 1 мес до начала терапии и в течение всего курса лечения.

Критерии невключения в исследование: наличие другого типа головной боли, который пациент трудно дифференцирует с мигренью; лекарственно-индуцированная головная боль; значимые соматические заболевания; значимые психические расстройства, включая соматизированное расстройство, а также депрессию и тревожные расстройства тяжелой степени тяжести; значимые нарушения когнитивных функций; хронические болевые синдромы другой локализации; миастения; непереносимость препарата эперизон (Стезиум); необходимость управлять транспортным средством в период лечения.

Пациенты принимали эперизон («Стезиум», таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, АО «Валента Фарм», Россия) в дозе 75 мг перорально 2 раза в день, независимо от приема пищи, в течение 8 нед. Продолжительность наблюдения была выбрана с учетом данных ранее проведенных исследований с миорелаксантом тизанидином, где курс составлял 6 нед [25, 26]. Если пациенты принимали антидепрессант в стабильной дозировке как минимум в течение 3 мес до включения в исследование, то они продолжали прием этого препарата без изменения дозы. Пациенты могли использовать препараты для купирования боли по необходимости, если принимали эти средства в той же дозировке по необходимости за 3 мес до начала лечения эперизоном. Пациенты не использовали методы нелекарственного лечения ГБН за месяц до начала терапии эперизоном и последующие 8 нед.

Первичным показателем эффективности терапии была динамика количества дней с ГБН до начала лечения и через 8 недель. Вторичными показателями эффективности были:

— динамика интенсивности головной боли, оцененная при помощи 10-бальной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ);

— доля пациентов-респондеров (респондером считался пациент с ≥50% снижением дней с ГБН через 8 недель терапии);

— динамика выраженности мышечного напряжения по 4-бальной шкале до начала лечения и через 8 нед терапии эперизоном (оценка мышечного напряжения проводилась при помощи метода пальпаторной альгометрии и оценивалась по 4-бальной шкале: 0 — нет напряжения, 1 — легкое напряжение, 2 — умеренное напряжение, 3 — выраженное напряжение, 4 — крайне выраженное напряжение; исследовались следующие мышцы: лобное брюшко затылочно-лобных мышц, височные мышцы, жевательные мышцы, подзатылочные мышцы, верхние параспинальные мышцы, трапециевидные мышцы).

Пациенты сообщали лечащему врачу обо всех нежелательных явлениях.

Для статистического анализа использовался программный пакет SPSS Statistics 10.0. Для числовых характеристик использовались описательные статистики: анализ частоты и средние значения. Численные показатели приведены в формате «среднее значение ± среднеквадратическое отклонение». Все показатели проверялись на нормальность распределения по критерию Колмогорова—Смирнова. При условии нормального распределения использовались параметрические методы. Если нормальное распределение отсутствовало, то использовались непараметрические методы. Для оценки динамики показателя использовался Т-критерий для парных выборок. Статистически значимыми различия считались при уровне p<0,05.

Результаты

В исследование вошло 30 пациентов (18 мужчин и 12 женщин), средний возраст пациентов составил 39,8±13,9 года (20— 71 год). Продолжительность заболевания составляла 5,6±5,7 года (1—20 лет). Диагноз частой ЭГБН был у 6 (20%) пациентов, ХГБН — у 24 (80%) пациентов. У 20% пациентов отмечалась эпизодическая мигрень с редкими приступами, у 23,3% был бруксизм. Сопутствующие заболевания (контролируемые артериальная гипертензия, аутоиммунный тиреоидит, дислипидемия, бронхиальная астма) отмечены у 10 (33,3%) пациентов. Практически у всех пациентов наблюдались тревожные расстройства, депрессия легкой или умеренной степени тяжести или их сочетание. Так, тревожные расстройства были у 24 (80%) пациентов, а депрессия — у 13 (43,3%) пациентов. Принимали антидепрессанты (из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) в стабильной дозировке 10 пациентов.

Пациенты исследуемой группы имели типичные характеристики ГБН: легкий или умеренный характер боли (в среднем 3,8±1,1 балла (2—7 баллов) по ВАШ). У 29 (96,7%) пациентов боль была двусторонней. Характер боли у 100% пациентов — непульсирующий, при этом давящую/сжимающую боль отмечали 96,7% пациентов, а распирающую — 3,3% пациентов. Боль не усиливалась при физической нагрузке у 26 (86,7%) пациентов. Легкая фотофобия или фонофобия отмечена у 10 (33,3%) пациентов. Часть пациентов (30%, n=9) в качестве значимого симптома отмечали ощущение «тумана в голове».

Динамика количества дней с ГБН и интенсивности боли по шкале ВАШ до начала приема эперизона (Стезиум) и через 8 недель представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика показателей эффективности терапии эперизоном (Стезиум).

а — динамика дней с головной болью напряжения (ГБН); б — динамика интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Из рис. 1 видно, что на фоне 8-недельного курса лечения эперизоном у пациентов с ГБН происходит статистически значимое (в 2,1 раза) снижение количества дней с болью. Так, до лечения в группе в среднем отмечалось 25,0±7,7 дня с ГБН, а после лечения — 11,7±11,6 дня (p<0,001). Интенсивность боли снизилась в 1,5 раза, с 3,8±1,1 балла до 2,5±1,5 балла по ВАШ (p<0,001). Динамика выраженности мышечного напряжения представлена в таблице. Из таблицы видно, что уровень мышечного напряжения статистически значимо уменьшился во всех изучаемых мышцах.

Выраженность мышечного напряжения до и после терапии эперизоном (Стезиум)

Доля пациентов-респондеров на терапию эперизоном составила 63,3% (n=19). Было проведено сравнение в подгруппах пациентов-респондеров и нереспондеров. Подгруппы не различались по демографическим показателям, длительности течения заболевания, форме ГБН (эпизодическая или хроническая), наличия тревожных расстройств или депрессии.

При оценке исходного статуса до начала лечения эперизоном (Стезиум) были установлены различия в выраженности мышечного напряжения в височных и жевательных мышцах (рис. 2). В процессе оценки эффективности терапии показано, что эффект эперизона (Стезиум) был выше у пациентов с более выраженным напряжением указанных мышц. Таким образом, оценка напряжения височных и жевательных мышц в рамках пальпаторной альгометрии может быть использована как предиктор эффективности эперизона у пациентов с ГБН.

Рис. 2. Выраженность напряжения височных и жевательных мышц, оцененная методом пальпаторной альгометрии, у пациентов-респондеров и нереспондеров на эперизон (Стезиум)

Препарат эперизон (Стезиум) хорошо переносился в течение всего периода лечения (8 нед). В течение первых дней приема лекарственного средства 4 (13,3%) пациента отмечали невращательное головокружение легкой степени, которое самостоятельно регрессировало, а 1 (3,3%) пациент сообщил о легкой сонливости в течение нескольких дней после начала лечения, которая также самостоятельно редуцировалась. Следует подчеркнуть, что 10 пациентов принимали антидепрессанты в течение всего курса, что не влияло на переносимость эперизона.

Обсуждение

Данное исследование показало эффективность и безопасность эперизона (Стезиум) у пациентов с эпизодической или хронической ГБН с наличием мышечного напряжения. Препарат достоверно снижал как количество дней с головной болью, так и интенсивность боли. Напряжение перикраниальных мышц, оцененное при помощи пальпаторной альгометрии, также клинически и статистически значимо снижалось. Наиболее эффективным лечение было у пациентов с напряжением височных и жевательных мышц. Следует подчеркнуть благоприятный профиль безопасности эперизона, минимальный риск межлекарственных взаимодействий, возможность принимать его с антидепрессантами, в том числе длительными курсами.

Российские клинические рекомендации содержат лишь четыре препарата, предназначенные для лечения ГБН: амитриптилин, кломипрамин, венлафаксин и миртазапин [34]. Отсутствие значимого выбора лекарственных средств значительно сужает возможности помощи пациентам с ГБН. Так, существуют небольшие сравнительные исследования, показавшие эффективность и других препаратов: буспирона [35], сертралина [36], габапентина [37], топирамата [38], а также ботулинотерапии [39]. К сожалению, в рекомендации они пока не включены. Возможность использования миорелаксантов представляется весьма перспективным направлением, особенно при подтипе ГБН с мышечным напряжением. Обнадеживающие данные были получены в двух контролируемых исследованиях с тизанидином [25, 26], однако доза тизанидина была высокой, что может быть сопряжено с развитием нежелательных реакций и значительной сонливости. Благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость позволяют использовать эперизон (Стезиум) длительным курсом и в комбинации с другими средствами.

Возможен ли прямой анальгетический эффект эперизона при ГБН? Обезболивающее действие эперизона во многом связано с подавлением высвобождения субстанции P — ключевого нейропептида, участвующего в развитии ГБН [40]. При ГБН отмечено значимое повышение уровня субстанции P в слюне [41], а также в тромбоцитах [42]. При этом во время болевого эпизода уровень субстанции P в тромбоцитах рос еще выше. Возможно, такой механизм является специфическим для лечения ГБН. Важно подчеркнуть, что анальгетические эффекты тизанидина и эперизона существенно различаются [43]. Тизанидин реализует обезболивающее действие через альфа2-адренорецепторы, которые представлены не только на спинальном уровне, но и в системе тройничного нерва. В тройничном нерве через альфа2-адренорецепторы происходит эстроген-зависимая модуляция проведения ноцицептивных импульсов, что является опосредованным механизмом анальгетического действия [44].

Одним из механизмов, поддерживающих персистирование ГБН, является ишемия напряженной мышцы в сочетании с повышением метаболизма в ней с накоплением продуктов неполного окисления, в частности лактата [45]. В исследовании Y. Sakai и соавт. [46] было показано, что эперизон улучшает кровоток и оксигенацию в мышцах, что также является значимым механизмом обезболивания при ГБН. Еще одной мишенью анальгетического воздействия эперизона является пуринергические P2X-рецепторы [47]. При мигрени через данный тип рецепторов происходит продолжительная сенситизация менингеальных афферентов и, возможно, запуск распространяющейся корковой депрессии [48, 49]. Механизмы Р2Х-опосредованного обезболивания при ГБН еще предстоит изучить.

Заключение

Таким образом, эперизон («Стезиум») может быть рекомендован для комплексного лечения пациентов с головной болью напряжения с напряжением перикраниальной мускулатуры как эффективное, безопасное и патогенетически оправданное средство.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.