Введение

Более 100 триллионов симбиотических микроорганизмов в кишечнике человека играют важную роль в его здоровье и возникновении различных заболеваний. Профиль кишечной микробиоты у каждого человека различен, однако относительное распределение бактериальных филотипов у здоровых людей сходно. Двумя наиболее известными типами являются Firmicutes и Bacteroides, на долю которых приходится не менее трех четвертей микробиоты [1, 2].

Кишечная микробиота создает барьер, защищая от чужеродных патогенов посредством конкурентного исключения и производства антимикробных веществ [3]. Многие эксперименты на животных, у которых нет микроорганизмов (Germ free animals), доказывают, что у этих животных есть дефицит локальных и системных лимфоидных структур, плохо сформированы селезенки и лимфатические узлы, а также существует дефицит цитокинов [4]. Другие исследования показывают, что микробиота в первую очередь участвуют в стимулировании и созревания иммунных клеток для нормального развития иммунных функций [5]. Кроме того, исследования выявили важную роль микробиоты в развитии многих заболеваний [6]. Одной из самых актуальных областей изучения в настоящее время является изучение влияния микрофлоры кишечника на организм человека, особенно взаимосвязи энтеральной нервной системы, иммунной системы кишечника и эндокринных клеток кишечника, получившей название ось «кишечник — головной мозг» (gut-brain axis).

Цель исследования — провести обзор доступной современной литературы по вопросу влияния кишечной микробиоты на формирование неврологических расстройств, в том числе на развитие хронического болевого синдрома.

Изучение взаимосвязи между кишечником и головным мозгом выявило сложную систему связей, которая не только обеспечивает надлежащее поддержание желудочно-кишечного гомеостаза, но, вероятно, оказывает множественное влияние [7]. Роль заключается в мониторинге и интеграции функций кишечника, а также в связывании эмоциональных и когнитивных центров мозга с периферическими функциями и механизмами кишечника, такими как иммунная активация, кишечная проницаемость, кишечный рефлекс и энтероэндокринная передача сигналов [8, 9].

Десятый черепной нерв играет решающую роль в обеспечении двунаправленной связи между головным мозгом и микробиотой кишечника [10]. Блуждающий нерв связан с энтероэндокринными клетками и может представлять собой наиболее прямую связь между микробиотой кишечника и головным мозгом [11]. Через сенсорные волокна блуждающего нерва сигналы поступают в ядро солитарного тракта и широко распространяются в области центральной нервной системы, включая кору головного мозга и продолговатый мозг [12]. Примерно 80% волокон блуждающего нерва передают сигналы в центральную нервную систему через афферентные пути, а 20% волокон блуждающего нерва передают сигналы из центральной нервной системы в периферические органы через эфферентные волокна. Блуждающий нерв представляет собой основной афферентный путь из брюшной полости в головной мозг, и имеется достаточно доказательств того, что микробиота кишечника способна активировать этот путь, чтобы опосредовать свое поведенческое и физиологическое воздействие на головной мозг [13].

Ваготомия, хирургическая процедура, при которой удаляется часть нерва, является действенным способом, используемым в лабораторных условиях для исследования связи между кишечником и головным мозгом [12]. В экспериментах на животных применение ваготомии продемонстрировало, что определенные штаммы бактерий используют блуждающий нерв для связи с головным мозгом. Например, блуждающий нерв отвечает за опосредование полезных эффектов пробиотиков на физиологические механизмы, такие как заживление ран [14]. В ряде экспериментов было показано, что Lactobacillus reuteri ускоряют заживление ран у мышей за счет увеличения секреции окситоцина из гипоталамуса — эффект, который блокируется после ваготомии [14]. Блуждающий нерв также является важным компонентом, опосредующим влияние изменений в микробиоте кишечника на поведение. Например, было показано, что временная инактивация дорсального вагусного комплекса ослабляет дефицит социальной изоляции, который был вызван после периферического введения липополисахаридов [15]. Перерезка блуждающего нерва также способствовала развитию у крыс анксиолитикоподобного поведения, которое сопровождалось ослаблением условного страха [16]. Кроме того, анксиогенное поведение, вызванное колитом, опосредованным декстрансульфатом натрия, было ослаблено после ваготомии, это указывает на то, что блуждающий нерв является посредником в облегчении негативных поведенческих эффектов воспаления толстой кишки. Также анксиолитические и антидепрессантоподобные эффекты, наблюдающиеся после приема Lactobacillus rhamnosus, не наблюдались у ваготимизированных мышей. Lactobacillus rhamnosus JB1 модулируют ГАМКергическую (ГАМК — гамма-аминомасляная кислота) систему в головном мозге и улучшают поведение, связанное с тревогой и депрессией, через пути блуждающего нерва [17], то есть блуждающий нерв также играет важную роль в формировании положительных поведенческих эффектов пробиотиков. Эти результаты доказывают важность блуждающего нерва как канала для распространения сенсорной информации от кишечной микробиоты к головному мозгу.

Продукты микробного метаболизма служат химическими сигналами для клеток хозяина и влияют на клеточную функцию [18—20]. ГАМК является основным тормозным нейротрансмиттером центральной нервной системы. Во многих источниках описана связь между измененной ГАМКергической нейротрансмиссией и многочисленными расстройствами центральной нервной системы. Считается, что ГАМК играет роль в поведении, познании, формировании боли, сне и реакции организма на стресс, тревогу, страх. Снижение уровня ГАМК связано с психическими заболеваниями, включая шизофрению, аутизм и депрессию, а также с нарушением перистальтики кишечника, опорожнения желудка, секреции [21—23].

В головном мозге ГАМК синтезируется ГАМКергическими нейронами, которые превращают глутамат в ГАМК с помощью фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты, продуцируемого исключительно в этих нейронах [24, 25]. ГАМК является основным фактором роста, продуцируемым Bacteroides fragilis. Более того, эта система совместного культивирования показала, что Parabacteroides, Eubacterium и Bifidobacterium также синтезируют ГАМК. Последующий транскриптомный анализ образцов фекалий человека подтверждает, что ГАМК синтезируется этими микроорганизмами [26].

Однако ГАМК также не проникает через гематоэнцефалический барьер. ГАМК кишечного микроорганизма может действовать локально на энтеральную нервную систему или блуждающий нерв, поскольку она не может проникнуть в головной мозг. Однако, подобно пути синтеза глутамата в центральной нервной системе, метаболиты кишечной ферментации углеводов микробиотой, такие как ацетат, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и включаться в метаболический цикл ГАМК, преимущественно в гипоталамусе [27].

Изменение образа жизни и питания могут изменять состав и функцию микробиома кишечника [28]. Например, кетогенная диета повышает уровень ГАМК в спинномозговой жидкости у детей с эпилепсией, это приводит к облегчению симптомов [29]. В другом исследовании (трансплантации фекальной микробиоты) было обнаружено, что ГАМК является наиболее измененным метаболитом у пациентов с ожирением, получающих аллостерическую фекальную трансплантацию от худых доноров [30], что связано с улучшением чувствительности к инсулину.

Кишечная микробиота влияет на уровни циркулирующей ГАМК, поскольку у стерильных животных уровни ГАМК в просвете кишечника и сыворотке крови существенно снижены [31]. Сообщалось, что несколько комменсальных микроорганизмов продуцируют ГАМК, в том числе представители родов Bifidobacterium и Lactobacillus. Было установлено, что введение Lactobacillus rhamnosus JB-1 мышам снижает депрессивно-тревожное поведение по вагус-зависимому типу с сопутствующими изменениями церебральной ГАМКергической активности [32].

Способность ГАМК, опосредованной микробиотой, положительно влиять на организм хозяина, была подтверждена в более позднем исследовании, в котором пероральное добавление Bifidobacterium breve NCIMB8807 pESHgadB, штамма, сконструированного для выработки ГАМК посредством сверхэкспрессии глутаматдекарбоксилазы B, снижало чувствительность к висцеральной боли у крыс. Важно отметить, что штамм обычного типа, Bifidobacterium breve NCIMB8807, не влиял на конечную точку висцеральной боли, это подтверждает, что положительный эффект был обусловлен секрецией ГАМК [31, 32].

Многие исследования связывают кишечную микробиоту с регуляцией серотонина [33]. Серотонин влияет на настроение, познание, сон, чувство аппетита [34]. Серотонин также участвует в регулировании многочисленных физиологических процессов в организме, включая желудочно-кишечную секрецию, перистальтику, сужение сосудов [35]. В центральной нервной системе серотонин в основном синтезируется серотонинергическими нейронами в ядрах шва. Аномальная экспрессия серотонина в головном мозге связана с появлением психических расстройств, включая депрессивные и тревожные расстройства [36, 37]. В настоящее время селективные ингибиторы обратного захвата серотонина назначают для лечения депрессии, поскольку они повышают уровень доступного серотонина в головном мозге [37]. Следует отметить, что около 90% серотонина синтезируется в основном энтерохромаффинными клетками эпителия кишечника. Серотонин в отличие от его предшественника триптофана не проникает через гематоэнцефалический барьер [38]. Спорообразующие бактерии в кишечнике могут способствовать биосинтезу серотонина за счет увеличения экспрессии гена, ограничивающего скорость фермента триптофангидроксилазы 1 в энтерохромаффинных клетках толстой кишки. Некоторые метаболиты, продуцируемые этими спорообразующими бактериями, были идентифицированы как сигнальные молекулы [39]. Продукция серотонина также была обнаружена у стафилококков, которые используют декарбоксилазу ароматических аминокислот (SadA) для декарбоксилирования предшественника 5-гидрокситриптофана в серотонин [40]. По данным доступной литературы, в экспериментах у безмикробных животных (мышей) наблюдается значительное снижение уровня серотонина в крови и толстой кишке по сравнению с контрольной группой (животными с микробиотой) [39, 40], что может быть восстановлено путем реколонизации микробиотой спорообразующих видов. Примечательно, что несколько штаммов бактерий вырабатывают серотонин, такие способности не были выявлены в микробиоте кишечника. Вместо этого изменение уровня серотонина у хозяина, по-видимому, опосредовано секрецией небольших молекул (таких как короткоцепочечные жирные кислоты или вторичные желчные кислоты), которые сигнализируют энтерохромаффинным клеткам эпителия кишечника о выработке серотонина посредством экспрессии триптофангидроксилазы [41]. Имеются также доказательства того, что попадание кишечного триптофана в иммунный кинурениновый путь может играть важную роль в нарушении регуляции серотонина [42]. Однако в головном мозге влияние микробиоты на серотонин не столь очевидно: хотя оборот серотонина у стерильных животных повышен [43], в гиппокампе самцов мышей уровень серотонина обычно выше [44]. 90% триптофана в кишечном тракте метаболизируется по кинурениновому пути. Особый интерес представляют нейроактивные метаболиты хинолиновой и кинуреновой кислот, влияющие на энтеральную нервную систему и центральную нервную систему [44, 45].

Триптофан является важной аминокислотой, метаболиты которой, кинуренин и серотонин, включаются в энергетический обмен и нейротрансмиссию. Данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника может регулировать метаболизм триптофана, который влияет на уровни кинуренина и серотонина. Например, было обнаружено, что у стерильных мышей более высокий уровень циркулирующего триптофана наряду с более низким уровнем серотонина, чем у обычных мышей [46]. Это может быть связано со снижением экспрессии триптофангидроксилазы в толстой кишке (фермент, ограничивающий скорость синтеза серотонина) [47]. Интересно, что увеличение циркулирующего триптофана у стерильных мышей трансформировалось в повышение уровня серотонина и оборота серотонина в гиппокампе. Этот повышенный циркулирующий триптофан и повышенный оборот серотонина в гиппокампе были определены только у самцов мышей [46, 47]. Также было показано, что лечение пробиотиками влияет на уровни триптофана, кинуренина и серотонина. Длительное лечение крыс Bifidobacterium infantis 35624 повышало уровень циркулирующего триптофана при одновременном снижении отношения кинуренина к триптофану, возможно, за счет усиления превращения кинуренина в кинуреновую кислоту [48]. Кроме того, крысы, получавшие Bifidobacterium infantis, имели более низкие уровни 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в лобной доле головного мозга, это позволяет предположить, что пробиотик в некоторой степени изменил центральную серотонинергическую передачу. Что касается регуляции синтеза кинуренина, Lactobacillus в кишечнике может ослаблять превращение триптофана в кинуренин путем ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). Добавка Lactobacillus johnsonii снижала уровень циркулирующего кинуренина у крыс с сопутствующим повышением уровня серотонина. Считается, что этот эффект Lactobacillus johnsonii опосредован способностью молочнокислых бактерий продуцировать H2O2, поскольку пероксид способен активировать пероксидазную функцию IDO, что впоследствии ингибирует ее способность продуцировать кинуренин [47, 48]. Увеличение циркулирующих и центральных метаболитов кинуренина было выявлено при аутизме, шизофрении, депрессии, нейродегенеративных заболеваниях [49]. Таким образом, способность микробиоты регулировать кинурениновый путь дает потенциальную возможность воздействовать на микробиоту в условиях с повышенным уровнем кинуренина.

Дофамин является основным нейротрансмиттером, является предшественником адреналина и норадреналина, которые способствуют возбуждению и бдительности, а также поведению и познанию [50]. В центральной нервной системе дофамин в основном вырабатывается в черной субстанции и вентральных областях покрышки головного мозга [51]. Некоторые неврологические расстройства, такие как шизофрения и биполярное расстройство, характеризуются нарушением регуляции дофаминовой системы [50, 51]. Будучи наиболее распространенным катехоламиновым нейротрансмиттером в головном мозге, дофамин синтезируется в дофаминергических нейронах из тирозина, которого много в пище и который может проникать через гематоэнцефалический барьер. Более 50% дофамина в организме человека синтезируется в кишечнике [52], выработка дофамина была обнаружена у Staphylococcus в кишечнике человека, его может поглощать предшественник L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA) и превращать в дофамин с помощью стафилококковой SadA, экспрессируемой этими бактериями [53]. Безмикробные мыши демонстрируют повышенную скорость оборота дофамина и норадреналина (а также серотонина) в головном мозге [54, 55].

Жирные кислоты с короткой цепью, а именно пропионат, бутират и ацетат, являются метаболитами, в основном вырабатываемыми и регулируемыми бактериальной ферментацией сложных растительных полисахаридов в кишечнике [56]. В последние годы в исследованиях изучалась потенциальная роль жирных кислот с короткой цепью в связи между кишечником и головным мозгом [57]. Исследования привели к широкому спектру результатов, которые связывают бутират, например, с памятью, познанием, настроением [58]. Ацетат связан с регуляцией аппетита а пропионат может участвовать в защите от диабета 2-го типа и ожирения, а также в снижении стрессового поведения [59]. На молекулярном уровне было показано, что как масляная, так и пропионовая кислоты увеличивают экспрессию тирозингидроксилазы, фермента, ограничивающего скорость синтеза дофамина и норадреналина [60]. Эти короткоцепочечные жирные кислоты также ослабляют экспрессию дофамин-β-гидроксилазы, фермента, ответственного за превращение дофамина в норадреналин. Пропионовая кислота также увеличивает экспрессию триптофангидроксилазы, это свидетельствует о том, что указанные короткоцепочечные жирные кислоты также способны модулировать серотонинергическую нейротрансмиссию [61]. Было показано, что пропионовая кислота снижает уровни ГАМК, индоламина, серотонина (5-гидрокситриптамина) и дофамина in vivo [62]. Сообщалось, что пропионовая кислота увеличивает экспрессию астроцитарного маркера глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), в то время как масляная кислота снижает его экспрессию [63]. Таким образом, увеличение в кишечнике количества бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, может влиять на нейровоспалительную реакцию, контролируемую микроглией, и на синаптическую регуляцию, опосредованную астроцитами.

Хроническая боль — актуальный вопрос, его важность подчеркнута в Международной классификации болезней (11-го пересмотра), которая вступит в силу на территории Российской Федерации, по предварительным прогнозам, в 2024 г. [64].

Есть ряд опубликованных исследований о роли кишечной микробиоты человека в формировании хронической боли, в том числе синдрома раздраженного кишечника, мигрени, фибромиалгии [65, 66].

Роль кишечной микробиоты на периферическом уровне в патогенезе хронического болевого синдрома объясняется взаимовлиянием с иммунной системой на цитокиновом уровне. В эксперименте на стерильных мышах определялось снижение болевой чувствительности, которая вызывалась медиатором воспаления TNF-α, липополисахаридами, после репозиции кишечной микробиоты [66, 67].

Кишечная микробиота продуцирует нейромедиаторы антиноцицептивной и ноцицептивной систем, обеспечивая их корректную работу. Важная роль в патогенезе формирования хронической боли принадлежит дисбалансу в работе обозначенных выше систем. Кишечная микробиота воздействует на активацию клеток микроглии и астроцитов, продуцирующих цитокины, а также приводит к снижению воздействия ГАМК, усилению глутаматергической нейротрансмиссии [68].

Вышеизложенная информация приводит к выводам о необходимости более широкого использования немедикаментозных методов терапии хронической боли [68, 69]. Перспективным направлением в терапии хронической боли является использование пробиотиков и пребиотиков как адъювантного способа лечения, а также разработка специальной диеты для пациентов с хронической болью с ограничением моносахаридов и полисахаридов. В доступной литературе опубликованы результаты исследований по данному вопросу. A.P. Hungin и соавт. (2018) провели системный обзор 15 исследований, в которые были включены пациенты с синдромом раздраженного кишечника, в 8 из которых доказывалось преимущество применения пробиотиков, связанное с уменьшением боли в животе, по сравнению с плацебо [68, 70]. D.M. Saulnier и соавт. опубликовали результаты применения пробиотиков (Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus GG) у детей, которое приводило к уменьшению болевого синдрома в области живота [71]. В ряде клинических исследований доказано влияние кишечной микробиоты на течение мигрени. Предложена гипотеза, что безглютеновая диета эффективна для снижения частоты мигренозных приступов; диета, включая потребление достаточного количества клетчатки с низким гликемическим индексом, а также применение пищевых добавок с витамином D, омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами и пробиотиками, оказывает положительное влияние на кишечную микробиоту [72, 73, 74].

Заключение

Теория о влиянии кишечной микробиоты на формирование хронической боли позволяет разрабатывать новые подходы к терапии хронических болевых синдромов, опирающиеся на современные сведения о кишечной микробиоте и ее влиянии на центральную нервную систему. Необходимы дальнейшие исследования по данному вопросу для внедрения новых эффективных методов терапии пациентов с хронической болью [82, 83].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.