Laboratory models of neuropathic pain: review and practical recommendations

Toropkina Yu.E.; Romanenko Yu.V.; Naletova D.A.; Alekseev V.V.; Ovsyannikov V.G.; Alekseeva N.S.; Krivokhlyabov I.P.; Popivnenko M.D.

doi:https://doi.org/10.17116/pain20232102138

Введение

Хронической нейропатической болью называют регулярно возникающие болевые ощущения в течение нескольких месяцев, связанные с поражением соматосенсорной нервной системы. Разнообразие этиологических факторов, клинических проявлений, снижение качества жизни вплоть до инвалидизации делают нейропатическую боль весомой проблемой в практике врача [1—4]. Недостаток полного понимания фундаментальных механизмов этиологии и патогенеза нейропатической боли у людей приводит к сложностям в диагностике и лечении больных с этой патологией. Определение точных звеньев патогенеза нейропатической боли необходимо для установления клинического прогноза, терапевтических подходов, поиска новых болевых мишеней и потенциального анальгетического эффекта новых химических соединений.

С этой целью разработан ряд экспериментальных моделей (повреждения периферических нервов у животных), способных имитировать признаки нейропатической боли, проявляющиеся у человека. Большинство этих моделей основаны на индукции функциональных нарушений в периферических нервах, данные нарушения приводят к изменению чувствительности в ответ на механические, термические и химические раздражители [1, 5—8]. Однако в клинической практике жалобы пациента включают в себя совокупность реакций на большое количество ноцицептивных сигналов, что не может быть отнесено к нарушению какого-либо одного вида чувствительности [9—15].

Каждая модель формирования нейропатической боли имеет свои преимущества и ограничения. В связи с этим остается открытым вопрос о модификации уже имеющихся моделей и создании качественных оптимальных моделей, дающих наиболее полные результаты для изучения этиопатогенеза нейропатической боли [9, 16]. Выбор методики оценки боли и условия содержания экспериментальных животных имеют немаловажное значение при анализе результатов в ходе моделирования нейропатической боли, что дало нам основания включить эти данные в статью.

Методики формирования нейропатической боли

Существует большое количество различных способов формирования нейропатической боли. Ввиду того, что такая боль имеет гетерогенную этиологию, было предложено множество моделей в зависимости от повреждающего фактора: механические (хирургические), химические, эндокринологические, микробиологические, онкологические и другие [1, 6—9, 11, 17—28]. Перечисление и краткая характеристика моделей [1, 9, 17—18] представлены в табл. 1.

Таблица 1. Виды моделей нейропатической боли

Название модели	Принцип травмы	Вид животных	Источник
Хирургические модели (повреждение нерва путем оперативного вмешательства)
Аксотомия седалищного нерва	Полное пересечение седалищного нерва	Крысы	[18—22]
Хроническое сжатие седалищного нерва	4 свободные лигатуры вокруг седалищного нерва	Крысы, мыши	[8, 17, 20—25]
Частичная перевязка седалищного нерва (модель Зельцера)	Тугая перевязка от ¹/3 до ¹/2 седалищного нерва	Крысы, мыши	[8, 17, 19, 20—22, 24, 26]
Перевязка спинномозгового нерва	Тугая перевязка спинномозговых нервов L5, L6 или L7	Крысы, макаки	[8, 17, 20—22, 24]
Сохраненное повреждение нерва	Аксотомия большеберцового и общего малоберцового нервов	Крысы, мыши	[17]
Пересечение большеберцового и икроножного нервов	Аксотомия большеберцового и икроножного нервов	Крысы	[20, 27]
Перевязка общего малоберцового нерва	Лигирование общего малоберцового нерва	Мыши	[28]
Крионевролиз седалищного нерва	Замораживание седалищного нерва	Крысы	[21]
Каудальная резекция ствола	Резекция каудального ствола	Крысы, мыши	[21, 22, 29]
Повреждение седалищного нерва манжетой	Наложение полиэтиленовой манжеты вокруг седалищного нерва	Крысы, мыши	[8, 30, 31]
Повреждение седалищного нерва лазером	Снижение кровотока в седалищном нерве, опосредованное облучением	Крысы	[32]
Ушиб спинного мозга	Сбрасывание груза на открытый спинной мозг	Крысы, мыши	[8, 21, 33]
Спинальная гемисекция	Ляминэктомия T11—T12 сегментов	Крысы	[8, 22, 33, 34]
Тригеминальная невралгия	Компрессия тройничного ганглия хроническим сужением/сжатием подглазничного нерва	Крысы	[8, 22, 33]
Отрыв плечевого сплетения	Отрыв плечевого сплетения от спинного мозга	Крысы	[8, 17]
Химические модели нейропатии (токсическое повреждение нервов)
Эксайтотоксическое повреждение спинного мозга	Интраспинальные инъекции возбуждающих аминокислот	Крысы, мыши	[1, 8, 33, 35—37]
Орофациальная боль	Инъекция формалина, каррагенана в височно-нижнечелюстной сустав и верхнюю челюсть	Крысы, мыши	[38, 39]
Пиридоксин-индуцированная	Введение пиридоксина (400 мг/кг в течении 14 дней для крыс или 150 мг/кг в течение 7 дней для собак)	Крысы, собаки	[40]
Акриламид-индуцированная	Длительное (8 нед) введение акриламида 20—40 мг/кг 3 дня в неделю	Крысы	[41]
Этанол-ассоциированная	Длительное введение этанола (около 70 дней)	Крысы	[42, 43]
Воспалительный неврит седалищного нерва	Инъекция зимозана, High-mobility group protein B1 (амфотерин) или TNF-альфа вокруг седалищного нерва	Крысы	[8]
В качестве химических агентов также использовали 10% забуференный формалин, 37% перекись водорода и 70% уксусную кислоту. Однако методы не получили широкого распространения		Крысы, мыши	[1, 8]
Диабет-ассоциированная нейропатия (повреждение нервов, вызванное гипергликемией)
Генетические модели	Генетически опосредованная гипергликемия	Крысы, мыши	[8]
Стрептозотоцин-индуцированная	Цитотоксическое повреждение β-клеток поджелудочной железы	Крысы, мыши	[8, 9, 21, 22, 26, 44]
ВИЧ-ассоциированная нейропатия и индуцированная анти-ВИЧ-агентами
ВИЧ-индуцированная	Доставка HIV protein gp120 в седалищный нерв	Крысы	[8, 9, 26]
Индуцированная анти-ВИЧ средствами	2,3-дидеоксицитидин, диданозин	Крысы	[22]
Постгерпетическая невралгия
Вирус ветряной оспы	Инъекция инфицированных вирусом клеток в стопу	Крысы, мыши	[8, 21, 45]
Вирус простой оспы	Истощение капсаицин-чувствительных клеток	Крысы, мыши	[8, 21, 45]
Невирусная модель	Афференты с резиниферотоксином	Крысы	[46]
Онкологически ассоциированные и индуцированные противоопухолевыми средствами
Рак костей (бедренной, пяточной, большеберцовой, плечевой)	Инокуляция опухолевых клеток в соответствующие кости	Крысы, мыши	[6, 22, 47—51]
Нейропатическая боль при раке	Выращивание опухоли вблизи седалищного нерва	Мыши	[9, 51, 52]
Боль при раке кожи	Инъекция клеток меланомы в подошвенную область лапы	Мыши	[6, 53]
Противоопухолевые препараты	Винкристин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел	Крысы, мыши, морские свинки	[7, 8, 21, 26]
Фотохимически индуцированное повреждение
Фотохимически индуцированное повреждение седалищного нерва	Тромбоз в мелких сосудах седалищного нерва, вызванный фотосенсибилизирующим красителем и лазером	Крысы	[21]
Фотохимически-индуцированное повреждение спинного мозга	Тромбоз в мелких сосудах спинного мозга, вызванный фотосенсибилизирующим красителем и лазером	Крысы	[22, 32, 33]
Модели центральной нейропатической боли
Кортикальная или таламическая боль	Микроинъекция эксайтотоксических агентов — пикротоксина или каината в соматосенсорную кору или ядра таламуса	Крысы	[1, 21, 35—37]
Ассоциированная с геморрагическим инсультом	Микроинъекция коллагеназы IV типа в таламус	Крысы	[9, 26, 54]

Различные этиологические факторы вызывают специфичное для них поражение нерва и соответствующую болевую реакцию. Важно понимать, что способ возникновения боли должен обладать прогностической способностью и отражать как клиническую картину, так и механизм, лежащий в основе заболевания [1].

Обоснование выбора хирургической методики нейропатической боли

Хирургические методы формирования нейропатической боли занимают ведущее место среди всех моделей. В первую очередь это связано с их эффективностью, относительной простотой выполнения, хорошей воспроизводимостью в различных экспериментах и предсказуемостью результатов [22, 59]. Кроме того, хирургические модели этиопатогенетически близки к основным заболеваниям периферической нервной системы с нейропатическим болевым компонентом, таким как межпозвонковая грыжа, синдром запястного канала, травматическое повреждение нерва, посттравматическая невралгия и другие.

Хирургические методики станут оптимальным вариантом в том случае, если экспериментатору необходимо исследовать общие механизмы формирования нейропатической боли или же когда этиологически важной составляющей патологии должно быть именно механическое повреждение нерва. Для выбора подходящей модели необходимо определить цель эксперимента, характер и локализацию воспроизводимой патологии: травма спинного мозга, тригеминальная невралгия, повреждение плечевого сплетения или отдельного периферического нерва, например спинномозгового L5. Способы, задействующие седалищный нерв, хорошо зарекомендовали себя в научной практике. Они рекомендуются в тех случаях, если локализация патологического процесса не несет важной составляющей.

Обзор хирургических методов

Проведя анализ работ, описывающих различные хирургические модели формирования нейропатической боли, мы выделили часть, на наш взгляд, наиболее часто используемых оперативных методик. С целью упрощения выбора подходящего метода в табл. 2 приведены достоинства и недостатки каждой модели [17, 60—61]. Характеристика каждого метода на основании целей и задач позволит лучше спланировать методологию научного исследования и, следовательно, получить ожидаемый результат [21, 22, 25, 57, 59—64].

Таблица 2. Сравнение хирургических моделей нейропатической боли

1. Хроническая компрессия седалищного нерва (классическая методика) Chronic constriction injury (CCI)
Описание метода	На 0,5 см ниже таза производится 1,5-сантиметровый разрез. Двуглавая мышца бедра и поверхностная ягодичная мышца разделяются, седалищный нерв обнажается и изолируется. На него накладывают 4 свободные лигатуры (хромовый кетгут 5-0) с интервалом 1 мм. Хроническая компрессия также приводит к развитию аллодиниеподобного поведения, гипералгезии и спонтанного болеподобного поведения, которые обычно достигают максимума через 10—14 дней после операции. Хромовый кетгут способствует дополнительному воспалительному компоненту
Плюсы метода	1. Надежная и легко воспроизводимая модель. 2. Часто используемая модель, особенно для поведенческих исследований. 3. Приводит к интраневральному отеку, который сдавливает нерв, эффективно подвергая аксотомии многие, но не все нервные аксоны. 4. Имитирует посттравматическую невропатию у людей. 5. Частичная денервация сохраняет некоторые поведенческие реакции на периферические стимулы. 6. Показывает поведенческие признаки спонтанной боли. 7. Повреждаются практически все Aβ-волокна, и очень большое количество Aδ-волокон подвергаются аксиотомизации, в то время как большая часть C-волокон остаются неповрежденными. 8. Включает в себя как воспалительный компонент, так и невропатический. Подходящая модель для оценки холодовой аллодинии по сравнению с частичной перевязкой седалищного нерва (PNL) и перевязкой спинномозгового нерва (SNL)
Минусы метода	1. Аутотомия приводит к повреждению пальцев задних лап и животное становится непригодным для исследования. 2. Натяжение лигатур вокруг седалищного нерва может варьироваться, что влияет на количество и тип поврежденных афферентных волокон. 3. Вариабельность степени повреждения от животного к животному из-за различий в плотности перевязок даже одним и тем же экспериментатором у разных животных. 4. Степень аллодинии, возникающая в этой модели, меньше по сравнению с другими моделями, такими как частичная перевязка седалищного нерва (pSNL) и перевязка спинномозгового нерва (SNL), вероятно, из-за большего повреждения Aβ-волокон (которые в основном ответственны за аллодинию), что приводит к исчезновению аллодинии. Неповрежденные С-волокна могут быть причиной механической и термической гипералгезии (которая не является симптомом клинической невропатической боли)
2. Перевязка спинномозгового нерва Spinal nerve ligation (SNL)
Описание метода	Делается разрез вдоль позвоночного столба и левые параспинальные мышцы отделяются от остистых отростков на уровнях L4—S2. Под микроскопом выделяют спинномозговой нерв L5 и перевязывают 1—3 мм нерва дистальнее ганглиев дорсального корешка. Важно не повредить спинномозговой нерв L4
Плюсы метода	1. Частичная денервация сохраняет некоторые поведенческие реакции на периферические стимулы. 2. Подходит для выборочного исследования поврежденных и неповрежденных нервных волокон седалищного нерва. L5 и L6 являются поврежденными аксонами седалищного нерва, в то время как L4 относится к неповрежденным аксонам. 3. Экспериментальная изменчивость меньше, поскольку у каждого животного будет повреждено одинаковое количество нервных волокон всех размеров, за счет плотной перевязки одних и тех же спинномозговых нервов у каждого животного (при отсутствии индивидуальных особенностей в строении нерва). 4. Отличная модель для оценки механической аллодинии. К тому же в меньшей степени проявляет симптомы гипералгезии. 5. Аутотомия в этой модели отсутствует. Поврежденные и неповрежденные волокна периферического нерва происходят из различных ганглиев дорсального корешка
Минусы метода	1. Хирургическая процедура этой модели является сложной, трудоемкой и требует особых навыков, чтобы избежать повреждения нерва L4 при перевязке L5 и L6. Даже незначительное повреждение нерва L4 устраняет реакции аллодинии. Кроме того, он вызывает серьезный двигательный дефицит и мешает поведенческим тестам, поскольку в нем много двигательных волокон. В этой модели довольно обширная операция с повреждением мышц может усложнить патомеханизм формирования боли
3. Частичная перевязка седалищного нерва Partial sciatic nerve ligation (pSNL)
Описание метода	Перевязка ипсилатерального седалищного нерва на высоком уровне, так что ¹/3—¹/2 толщины седалищного нерва захватывается лигатурой. Крысы проявляют признаки аллодинии, термической и механической гипералгезии в течение нескольких часов после перевязки; симптомы длятся более 7 мес. Животные проявляют признаки спонтанной боли в виде защиты лапы и облизывания раны. Эта модель имитирует ушиб нерва, а не его сдавление
Плюсы метода	1. Частичная денервация сохраняет некоторые поведенческие реакции на периферические стимулы. 2. Повреждение равно аксонам всех размеров. 3. Умеренные симптомы механической аллодинии, термической гипералгезии. 4. Достаточно простая в выполнении хирургическая методика. Высокая воспроизводимость
Минусы метода	5. Аутотомия приводит к повреждению пальцев задних лап и делает животное непригодным для исследования. 6. Большая вариабельность в перевязке количества нервных волокон на каждое животное, и даже один и тот же экспериментатор не может поддерживать постоянство перевязки равного количества нервных волокон. Трудно изучить изменения в ганглии дорсального корешка, поскольку поврежденные и неповрежденные первичные афференты смешаны в нерве
4. Сохраненное повреждение нерва Spared Nerve Injury (SNI)
Описание метода	Разрез на боковой поверхности левого бедра, проксимальная и дистальная части двуглавой мышцы бедра разделяются, обнажается седалищный нерв и его три терминальные ветви. Большеберцовый и общий малоберцовый нервы плотно перевязывают и удаляют 2—3 мм нерва дистальнее перевязки. Следует избегать любого растяжения или контакта с сохраненным подкожным икроножным нервом. После операции через 2—3 дня развивается долговременная гиперчувствительность (15 мес и более у крыс и не менее 30 дней у мышей) к механическим раздражителям. Данная модель отличается от модели SNL тем, что смешение неповрежденных и поврежденных нейронов в периферических тканях-мишенях ограниченно между поврежденным большеберцовым нервом и неповрежденным икроножным нервом
Плюсы метода	1. Достаточно простая в выполнении хирургическая методика. 2. Высокая воспроизводимость. 3. Позволяет проводить поведенческое тестирование неповрежденной области икроножного нерва (прилегающей к денервированным участкам). 4. Позволяет исследовать нейрофизиологические изменения, которые происходят в периферических афферентных окончаниях интактных поверхностных афферентных нейронов после повреждения соседних нервов
Минусы метода	5. Вызывает повреждения малоберцового и большеберцового нервов, оставляя интактным икроножный нерв, и, так как процедура вызывает дегенерацию аксонов, это также ограничивает количество дистальных интактных аксонов. Следовательно, это приведет к трудностям при выполнении поведенческих тестов, поскольку ипсилатеральная лапа включает в себя неповрежденные участки, близкие к денервированным. 6. Дополнительным осложнением для оценки болевого поведения у животных является то, что сверхчувствительная область конечности — это боковая часть лапы, которую технически сложно протестировать
5. Модель отрыва плечевого сплетения Brachial plexus avulsion (BPA) model
Описание метода	Доступ к плечевому сплетению осуществляется через горизонтальный разрез, параллельный ключице, идущий от грудины к подмышечной области. Большая грудная мышца смещается, оставляя латеральную подкожную вену неповрежденной. Идентифицируют подключичные сосуды и отделяются нижний ствол плечевого сплетения от окружающих тканей. Нижний ствол захватывают зажимом и отделяют от спинного мозга путем тракции. Основными характеристиками данной модели являются быстрое начало боли (эффект, который возникает сразу после травмы) и длительное развитие нейропатии, которая может проявляться вдали от места поражения, либо на ипсилатеральной, либо на контралатеральной стороне
Плюсы метода	1. Это новая и надежная модель для изучения невропатической боли. 2. В этой модели нейропатия может быть обнаружена даже в отдаленных от травмы местах, как в ипсилатеральных, так и в контралатеральных задних лапах. 3. Отрыв плечевого сплетения у мышей не был связан с аутотомией. 4. Это подходящая модель для изучения длительной механической аллодинии и холодной аллодинии, характерных для людей с аналогичной травмой
Минусы метода	1. Модель не подходит для исследования термической гипералгезии
6. Модель перерезания седалищного нерва Sciatic Nerve Transection model
Описание метода	Обнажают общий седалищный нерв. Отделяется соединительная ткань, прикрепленная к седалищному нерву, и седалищный нерв прочно перевязывается проксимальнее его бифуркации в большеберцовый и малоберцовый отделы, в двух местах на расстоянии около 1 см друг от друга. Затем нерв полностью пересекают между парой лигатур и удаляют 5 мм нерва между лигатурами. Соседний икроножный нерв также поражается, вызывая полную денервацию дистального отдела задней конечности. После полной перерезки нерва в его проксимальной культе развивается неврома, состоящая из регенеративных нервов
Плюсы метода	1. Это подходящая модель для имитации фантомной боли в конечностях. 2. Модель производит анестезию dolorosa, то есть боль с психогенным компонентом в пораженной области при отсутствии какого-либо действия раздражителя в ней
Минусы метода	1. Выраженная чрезмерная аутотомия
7. Модель перерезания спинномозгового нерва Spinal Nerve Transection (SNT) model
Описание метода	Делается разрез вдоль позвоночного столба и левые параспинальные мышцы отделяются от спинномозговых отростков на уровнях L4—S2. Под микроскопом выделяют спинномозговой нерв L5 и иссекают 1—3 мм нерва дистальнее ганглиев дорсального корешка
Плюсы метода	1. Имитирует фантомную боль в конечностях у людей
Минусы метода	1. Отсутствует местный воспалительный компонент, который присутствует в моделях CCI (особенно при использовании хромированного кетгута), частичной и полной перевязки седалищного нерва (pSNL и SNL). 2. Оценка болевого поведения в этой модели затруднена

Выбор методики и ее модификация

В своих научных исследованиях мы использовали собственную модификацию метода по хроническому сжатию (компрессии) седалищного нерва [65]. Ключевые особенности представлены ниже.

1. Выполняется ксила-золетиловый наркоз: в целях премедикации производится внутримышечная инъекция ксилазина в расчетной дозе 0,05 мл/кг в правое бедро, затем, через 10 мин, вводится золетил 50 внутримышечно в дозе 8 мг на 100 г массы тела животного в левое (противоположное) бедро. Раствор золетила подготавливают путем добавления воды для инъекций до растворения комков. Инъекции осуществляются инсулиновыми шприцами с предварительной фиксацией животного. Используются порционные или торсионные весы с точностью 0,01 г для строгого дозирования наркоза, чтобы избежать анестезиологических осложнений или раннего выхода из наркоза.

2. После погружения крысы в сон удаляют шерсть с ее бедра в месте проекции седалищного нерва с помощью изогнутых ножниц. Для предотвращения повреждения кожных покровов рекомендуется растягивать кожу указательным и большим пальцем левой руки при выстригании операционной области правой рукой. По нашему опыту, изогнутые ножницы позволяют лучше и менее травматично удалять шерсть по сравнению с бритвой.

3. Затем животное помещается на терморегулируемый нагревательный столик с постоянной температурой 36—38 °C для предотвращения гипотермии и фиксируется в положении лежа на боку. Если отсутствует терморегулируемый столик, можно использовать подогрев на водяной бане: в прямоугольную емкость наливают воду 37—40 °C, сверху накрывают стерильной металлической пластиной, которую покрывают стерильной пеленкой. Главные минусы подогрева на водяной бане — необходимость постоянного контроля нужной температуры и подливание горячей воды в емкость с соблюдением правил асептики.

4. Далее необходимо нанести смазывающую мазь или закапать животному глаза для предотвращения кератита. Мы рекомендуем использовать увлажняющие глазные капли по типу искусственной слезы с содержанием натрия гиалуроната. Закапывать по необходимости, на время оперативного вмешательства хватает 3—4 раз.

5. Область бедра крысы трижды обрабатывают раствором антисептика или 70% спирта.

6. Оператор находит проекцию седалищного нерва: крыса лежит на боку, заднюю лапу приводят таким образом, чтобы бедренная кость находилась под углом 90º по отношению к позвоночнику, конечность фиксируют левой рукой или с помощью стерильного пластыря.

7. Пальцами левой руки растягивают кожу бедра и выполняют разрез скальпелем с лезвием №12. Разрез производится параллельно бедренной кости, но на 3—4 мм ниже ее (каудальнее), продолжительность доступа 1,5—2 см. Необходимо отсепарировать кожу от окружающих тканей на расстоянии 1—1,5 см от края разреза для создания пространства при наложении швов. Для остановки возможного кровотечения рекомендуем использовать метод тампонирования ватными или марлевыми шариками в течение 3—5 мин.

8. Затем выполняют прокол соединительной ткани между ягодичной мышцей и двуглавой мышцей бедра скальпелем и далее тупым методом с помощью изогнутого зажима типа «Москит» выполняют диссекцию мышечной ткани на длину кожного разреза. Для разведения краев раны используется анатомический пинцет, ретрактор или расширитель по Adson.

9. После визуализации ствола седалищного нерва необходимо аккуратно прецизионно отсепаровать 1—1,5 см нерва от подлежащих тканей микропинцетом или микроножницами с тупыми краями. Далее под него заводят изогнутый зажим и выводят из глубины раны наружу. После этого необходимо зафиксировать зажим или подвести под нерв офтальмологический микропинцет таким образом, чтобы нерв оставался выше краев раны. Поднятие нерва из глубины раны позволяет гораздо быстрее и эффективнее накладывать лигатуры. При небольшой массе животного или недостаточности опыта у хирурга могут возникнуть сложности с манипуляцией на нерве в связи с его небольшим размером, с этой целью рекомендуем использовать микроскоп или лупу с увеличением ×5 на штативе с хорошим источником света.

10. Проксимальнее трифуркации на нерв накладывается четыре лигатуры на расстоянии 1 мм друг от друга [88]. Лигатуры выполняют из нерассасывающегося шовного материала 4/0—6/0 путем последовательного наложения трех узлов (мы заменили хромированный кетгут синтетическими монофиламентными нитями типа Prolene, чтобы исключить дополнительный воспалительный компонент и получить «чистую» механическую модель). Каждая лигатура должна максимально приблизиться к нерву, но не пережимать его, чтобы предотвратить аксотомию и аутосомию. Расстояние лигатуры от нерва должно быть таким, чтобы между ними могла пройти игла инсулинового шприца, то есть должен быть неплотный контакт. Излишки шовного материала необходимо срезать максимально близко к корню узла для предотвращения травматизации окружающих тканей оставшимися «усиками», их длина должна быть не более 2 мм. Если лигатура была чрезмерно затянута и/или наблюдается подергивание лапы, необходимо срезать лигатуру и наложить новую, немного отступая от предыдущего места для профилактики остановки эпиневрального кровотока.

11. После наложения лигатур нерв погружают обратно. Рану необходимо послойно ушить. Мышечный слой ушивается непрерывным обвивным швом при помощи рассасывающейся нити 4/0—5/0. Кожа ушивается так же, но используют нить Vicril 4/0—6/0, так как она не перекручивает кожу по ходу натяжения нити ввиду ее сниженной эластичности и растяжения.

12. После наложения швов рана обрабатывается раствором антисептика. Животное помещается на 3—4 ч в отдельную клетку, на стерильную впитывающую пеленку, рядом кладут грелку или бутылку с водой температурой 36—38 °C.

Основные модификации:

1. Расположение животного на операционном столе на боку.

2. Удаление шерсти с поверхности бедра изогнутыми ножницами для подготовки операционного поля.

3. Увлажнение слизистой глаз животного с помощью капель для предотвращения кератита.

4. Отсепарирование кожи от мышечной ткани на расстоянии 1—1,5 см от краев раны и выполнение прокола мышечной ткани с последующей диссекцией тупым методом на всю длину операционного доступа.

5. Выведение седалищного нерва из глубины раны наружу и фиксация его на офтальмологическом пинцете.

6. Использование увеличительной техники для более точного манипулирования на нерве.

7. Наложение четырех лигатур из асептического синтетического материала.

8. Ушивание мышечной ткани рассасывающимся материалом, а кожи — викрилом.

Способы оценки формирования нейропатической боли

Существует несколько способов оценивания выраженности нейропатической боли. Ввиду того, что каждая модель задействует разные механизмы формирования нейропатической боли, необходимо заранее определить, какие методы оценивания интенсивности болевого синдрома подойдут к выбранной модели. Определение выраженности нейропатической боли позволяет убедиться в том, что выбранная модель была корректно сформирована, оценить динамику нейропатической боли или эффективность анальгетической терапии [60, 66].

В проблемной научной лаборатории изучения механизмов формирования боли РостГМУ профессором В.Г. Овсянниковым была модифицирована универсальная шкала критериев боли, предложенных А.В. Вальдманом и Ю.Н. Васильевым [67]. Данная шкала позволяет проводить оценку выраженности любого болевого синдрома без наличия специального оборудования (табл. 3).

Таблица 3. Модифицированный метод оценки боли по характеристикам поведенческих и вегетативных реакций

Уровень реакции	Характеристика реакции
1	Порог ответной реакции — вздрагивание век, сгибание конечности
2	Сгибание стимулируемой конечности, вздрагивание головы, зажмуривание, прижимание ушей, интенсивное моргание
3	Вздрагивание всем телом, облизывание, изменение позы, повышение тонуса мышц, прыжки, вокализация (писк). Мочеиспускание
4	Вокализация (крик), постоянное передвижение, беспокойство. Дефекация
5	Генерализованные тетанус, побег с криком, агрессивность

Учитывая, что предложенная выше шкала больше всего подходит для оценки острой боли, мы рекомендуем также обратить внимание на другую шкалу оценки интенсивности нейропатической боли — в зависимости от характерных признаков болевого поведения крыс [22, 63, 64] (табл. 4).

Таблица 4. Оценка интенсивности нейропатического болевого синдрома в зависимости от характерных признаков болевого поведения крыс

Признаки болевого поведения	Характеристика при выраженности боли
Признаки болевого поведения	слабой	умеренной	сильной	очень сильной
Изменение поведения	Снижение двигательной активности, при движении животное старается опираться на поврежденную конечность	Снижение двигательной активности, животное «щадит» поврежденную конечность, попискивает при попытке взять его в руки, проявляет агрессивность по отношению к сородичам и экспериментатору, аппетит снижен	Выраженное снижение двигательной активности, животное, облизывает поврежденную конечность, попискивает вне попыток взять его в руки, а при попытке взять его в руки и вытащить из клетки громко пищит, агрессивность по отношению к сородичам, аппетит снижен, животное мало пьет	Выраженное снижение двигательной активности, практически полная адинамия, животное облизывает поврежденную конечность, регистрируются случаи аутотомии; крыса громко пищит или стонет даже вне попыток взять ее в руки, повышенная агрессивность к исследователю и сородичам или полное безразличие, животное практически ничего не ест и мало пьет
Дополнительные признаки	Животное сгорблено	Животное сгорблено, большую часть времени лежит	Неряшливый вид, животное почти все время лежит, нос сухой, веки частично прикрыты	Неряшливый вид, животное почти все время лежит, нос сухой, веки частично прикрыты, появляются красноватые выделения из глаз, напоминающие слезы

Оценка нейропатического болевого синдрома может также проводиться по специфическим стимулонезависимым критериям, то есть по появлению признаков аутотомии на оперированной конечности. Однако, по-нашему мнению, наличие аутотомии является неблагоприятным фактором прогноза для животного и свидетельствует о нарушении методики оперативного вмешательства или избыточности влияющего фактора, если только это не является целью эксперимента [55] (табл. 5).

Таблица 5. Шкала оценки интенсивности аутотомии на оперированной конечности

Баллы	Характеристика
1 балл	Повреждение 1 когтя
2, 3, 4 и 5 баллов	Повреждение соответственно 2, 3, 4 и 5 когтей
6 баллов	Повреждение фаланги 1 пальца
7, 8, 9 и 10 баллов	Повреждение фаланг соответственно на 2, 3, 4 и 5 пальцах
11 баллов	Повреждение плюсневых костей

Кроме того, оценка нейропатической боли может проводиться по стимулозависимым критериям, то есть с помощью тестов, основанных на рефлексах (термическая аллодиния, механическая и термическая гипералгезия), и с помощью инструментальных методов исследования, таких как плантарный тест, тест «холодная пластина», тест с калиброванными волосками Фрея, метод с использованием анальгезиметра и другие [1, 25, 55, 60, 62].

Подобные тесты позволяют получить более объективные результаты оценивания выраженности сформированной патологии, чем субъективная оценка поведенческих реакций животного. При этом также существуют нерефлексивные и функциональные тесты, которые позволяют оценить кортикальные механизмы модуляции боли. Однако такие исследования часто требуют наличия специального оборудования и навыков их проведения.

Особенности ведения эксперимента с нейропатической болью

Помимо грамотно выбранной и правильно выполненной модели нейропатической боли важно знать и учитывать другие факторы, которые могут оказывать влияние на поведенческие реакции крысы в эксперименте [63, 67—69].

Многие авторы отмечают, что помимо генетически детерминированных признаков, таких как штамм, пол, возраст животного, немаловажную роль в развитии, интенсивности и проявлении нейропатической боли играют и факторы внешней среды. Сроки изменения боли после индукции нейропатии, условия содержания после операции, циркадные ритмы, сезонные влияния, диета, социальные переменные, внешние стрессовые факторы (холод, тепло), а также действия самого экспериментатора могут оказывать влияние на гены, отвечающие за те или иные признаки [70—72].

Были проведены исследования по формированию нейропатической боли у крыс разной породы: показано, что у крыс некоторых линий боль развивается в меньшей степени, чем у других. Замечено, что беспородные животные более чувствительны к боли, чем инбридные [72—75].

Поведенческие реакции в ответ на хроническое болевое воздействие претерпевают сезонные и суточные изменения. У грызунов поведение, подобное поведению при нейропатической боли, в темной фазе более активное, причем самки демонстрируют как повышенную механическую аллодинию, так и повышенную чувствительность к холоду по сравнению с самцами [76, 77]. При этом болевая чувствительность выше в условиях высокой влажности в естественных условиях, когда температурный климат соответствует поздней весне, лету и ранней осени [72, 76, 78].

У крыс психосоциально-поведенческая переменная, идентичность партнеров по клетке, может в значительной степени превзойти генетическую предрасположенность к болевому поведению. Подобная связь хорошо описывается в исследовании с участием крыс двух линий: с высокой степенью аутотомии и с низкой степенью аутотомии. В условиях, когда крысы с низкой степенью аутотомии содержались с крысами с высокой степенью аутотомии, животные с изначально низкой степенью аутотомии стали демонстрировать высокий уровень аутотомии. Отмечено, что даже подстилочного материала, загрязненного крысами с высокой степенью аутотомии, достаточно, чтобы у крыс низкой степенью аутотомии индуцировать умеренный (то есть более высокий) уровень аутотомии [72, 73]. Среди крыс одной линии отмечено, что самки крыс испытывают стресс при изоляции, в то время как самцы испытывают стресс при нахождении в группе. Совместное содержание самки и самца снижают случаи механической аллодинии и аутотомии [72, 79].

В работах, связанных с исследованием влияния диеты на поведение животного в моделях нейропатической боли, указывается на возможное влияние сои. Добавление сои в корм для животных приводило к значительно более слабой механической аллодинии и тепловой гипералгезии у подопытных животных. Когда соя была исключена и в рацион был добавлен казеин, чувствительность к боли повышалась [80—82]. Значительно более низкие показатели аутотомии наблюдаются у животных, получавших в своем рационе большое количество триптофана, глюкозы [80, 83].

В ряде исследований утверждается, что текстура и размеры частиц подстилочного материала оказывают существенное влияние на болевую чувствительность [84—86]. Интересным является тот факт, что животные, содержавшиеся на подстилке с более мелкими частицами, проявляли повышенную химическую гиперреактивность и механическую гипералгезию, то есть наблюдается обратная зависимость тактильной чувствительности и размеров, твердости подстилочного материала [84, 85, 87].

Таким образом, хроническая боль, связанная с повреждением нерва, является примером взаимодействия генов с окружающей средой посредством участия эпигенетических процессов. Отсутствие должного внимания к вышеописанным факторам потенциально может приводить к снижению достоверности результатов эксперимента и к повышению межлабораторной изменчивости. В связи с этим стоит уделить внимание необходимости строгой стандартизации и детального документирования всех условий эксперимента.

Заключение

Выбор подходящей экспериментальной модели нейропатической боли должен основываться на цели эксперимента, его направленности и способах оценки его результатов. Если в исследовании не важна этиологическая структура нейропатической боли, то рекомендуется выбрать хирургическую модель, опираясь на преимущества и недостатки каждого конкретного способа. Мы предлагаем использовать нашу модификацию модели с хронической компрессией седалищного нерва ввиду ее эффективности и хорошей воспроизводимости.

При составлении дизайна исследования важно также учитывать множество особенностей ведения эксперимента с нейропатической болью и заранее выбрать способ оценки выраженности нейропатической боли. Кроме того, важно подробно описывать методику экспериментов с нейропатической болью и условия содержания животных, так как это позволит снизить ошибки при воспроизводимости и трансляции исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы:

Gregory NS, Harris AL, Robinson CR, Dougherty PM, Fuchs PN, Sluka KA. An Overview of Animal Models of Pain: Disease Models and Outcome Measures. The Journal of Pain. 2013;14(11):1255-1269. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2013.06.008
Palandi J, Bobinski F, de Oliveira GM, Ilha J. Neuropathic pain after spinal cord injury and physical exercise in animal models: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2020;108:781-795. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2019.12.016
Kaliyaperumal S, Wilson K, Aeffner F, Dean C. Animal Models of Peripheral Pain: Biology Review and Application for Drug Discovery. Toxicologic Pathology. 2019;48(1):202-219. https://doi.org/10.1177/0192623319857051
Франциянц Е.М., Котиева И.М., Шейко Е.А. Боль как самостоятельная форма болезни. Российский журнал боли. 2019;17(3):46-51. https://doi.org/10.25731/RASP.2019.03.32
Horowitz SH. Venipuncture-induced neuropathic pain: the clinical syndrome, with comparisons to experimental nerve injury models. Pain. 2001;94(3):225-229. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(01)00439-0
Currie GL, Sena ES, Fallon MT, Macleod MR, Colvin LA. Using Animal Models to Understand Cancer Pain in Humans. Current Pain and Headache Reports. 2014;18(6). https://doi.org/10.1007/s11916-014-0423-6
Hama A, Takamatsu H. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathic Pain and Rodent Models. CNS & Neurological Disorders — Drug Targets. 2016;15(1):7-19. https://doi.org/10.2174/1871527315666151110125325
Colleoni M, Sacerdote P. Murine models of human neuropathic pain. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Basis of Disease. 2010;1802(10):924-933. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2009.10.012
Coderre TJ, Laferrière A. The emergence of animal models of chronic pain and logistical and methodological issues concerning their use. Journal of Neural Transmission. 2019;127(4):393-406. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02103-y
Garcia-Larrea L, Magnin M. Physiopathologie de la douleur neuropathique: revue des modèles expérimentaux et des mécanismes proposés. La Presse Médicale. 2008;37(2):315-340. (In French). https://doi.org/10.1016/j.lpm.2007.07.025
Kankowski S, Grothe C, Haastert‐Talini K, Barrot M. Neuropathic pain: Spotlighting anatomy, experimental models, mechanisms, and therapeutic aspects. European Journal of Neuroscience. 2021;54(2):4475-4496. https://doi.org/10.1111/ejn.15266/v3/response1
Burma NE, Leduc-Pessah H, Fan CY, Trang T. Animal models of chronic pain: Advances and challenges for clinical translation. Journal of Neuroscience Research. 2016;95(6):1242-1256. https://doi.org/10.1002/jnr.23768
Taneja A, Di Iorio VL, Danhof M, Della Pasqua O. Translation of drug effects from experimental models of neuropathic pain and analgesia to humans. Drug Discovery Today. 2012;17(15-16):837-849. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2012.02.010
Dickenson AH, Patel R. Translational issues in precision medicine in neuropathic pain. Canadian Journal of Pain. 2020;4(1):30-38. https://doi.org/10.1080/24740527.2020.1720502
Rice ASC, Finnerup NB, Kemp HI, Currie GL, Baron R. Sensory profiling in animal models of neuropathic pain: A call for back-translation. Pain. 2017;159(5):819-824. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001138
Whiteside GT, Adedoyin A, Leventhal L. Predictive validity of animal pain models? A comparison of the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship for pain drugs in rats and humans. Neuropharmacology. 2008;54(5):767-775. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.01.001
Challa SR. Surgical animal models of neuropathic pain: Pros and Cons. International Journal of Neuroscience. 2014;125(3):170-174. https://doi.org/10.3109/00207454.2014.922559
Muthuraman A, Diwan V, Jaggi AS, Singh N, Singh D. Ameliorative effects of Ocimum sanctum in sciatic nerve transection-induced neuropathy in rats. Journal of Ethnopharmacology. 2008;120(1):56-62. https://doi.org/10.1016/j.jep.2008.07.049
Zeltser R, Beilin BZ, Zaslansky R, Seltzer Z. Comparison of autotomy behavior induced in rats by various clinically-used neurectomy methods. Pain. 2000;89(1):19-24. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(00)00342-0
Dowdall T, Robinson I, Meert T. Comparison of five different rat models of peripheral nerve injury. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2005;80(1):93-108. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2004.10.016
Wang LX, Wang ZJ. Animal and cellular models of chronic pain. Advanced Drug Delivery Reviews. 2003;55(8):949-965. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(03)00098-x
Bouali-Benazzouz R, Landry M, Benazzouz A, Fossat P. Neuropathic pain modeling: Focus on synaptic and ion channel mechanisms. Progress in Neurobiology. 2021;201:102030. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2021.102030
Bennett GJ, Xie Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 1988;33(1):87-107. https://doi.org/10.1016/0304-3959(88)90209-6
Bennett GJ. An animal model of neuropathic pain: A review. Muscle & Nerve. 1993;16(10):1040-1048. https://doi.org/10.1002/mus.880161007
Bennett GJ, Chung JM, Honore M (Table 5.32.2), Seltzer Z. Models of Neuropathic Pain in the Rat. Current Protocols in Pharmacology. 2003;21(1). https://doi.org/10.1002/0471141755.ph0532s21
Leite-Almeida H, Pinto-Ribeiro F, Almeida A. Animal Models for the Study of Comorbid Pain and Psychiatric Disorders. Modern Trends in Psychiatry. Published online 2015:1-21. https://doi.org/10.1159/000435929
Bourquin A-F, Süveges M, Pertin M, et al. Assessment and analysis of mechanical allodynia-like behavior induced by spared nerve injury (SNI) in the mouse. Pain. 2006;122(1):14e1-14e14. https://doi.org/10.1016/j.pain.2005.10.036
Vadakkan KI, Jia YH, Zhuo M. A behavioral model of neuropathic pain induced by ligation of the common peroneal nerve in mice. J Pain. 2005;6(11):747-756. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2005.07.005
Sung B, Loh HH, Wei L. Association of kappa opioid receptor mRNA upregulation in dorsal root ganglia with mechanical allodynia in mice following nerve injury. Neuroscience Letters. 2000;291(3):163-166. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(00)01394-x
Coull JA, Boudreau D, Bachand K, et al. Trans-synaptic shift in anion gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic pain. Nature. 2003;424(6951):938-942. https://doi.org/10.1038/nature01868
Benbouzid M, Pallage V, Rajalu M, et al. Sciatic nerve cuffing in mice: A model of sustained neuropathic pain. European Journal of Pain. 2008;12(5):591-599. https://doi.org/10.1016/j.ejpain.2007.10.002
Hao JX, Blakeman KH, Yu W, Hultenby K, Xu XJ, Wiesenfeld-Hallin Z. Development of a Mouse Model of Neuropathic Pain Following Photochemically Induced Ischemia in the Sciatic Nerve. Experimental Neurology. 2000;163(1):231-238. https://doi.org/10.1006/exnr.2000.7373
Nakae A, Nakai K, Yano K, Hosokawa K, Shibata M, Mashimo T. The Animal Model of Spinal Cord Injury as an Experimental Pain Model. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011;2011:1-11. https://doi.org/10.1155/2011/939023
Kim J, Yoon YW, Hong SK, Na HS. Cold and mechanical allodynia in both hindpaws and tail following thoracic spinal cord hemisection in rats: time courses and their correlates. Neuroscience Letters. 2003;343(3):200-204. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00377-x
LaBuda CJ, Cutler TD, Dougherty PM, Fuchs PN. Mechanical and thermal hypersensitivity develops following kainate lesion of the ventral posterior lateral thalamus in rats. Neuroscience Letters. 2000;290(1):79-83. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(00)01323-9
Olivéras JL, Montagne-Clavel J. The GABAA receptor antagonist picrotoxin induces a ‘pain-like’ behavior when administered into the thalamic reticular nucleus of the behaving rat: A possible model for ‘central’ pain? Neuroscience Letters. 1994;179(1-2):21-24. https://doi.org/10.1016/0304-3940(94)90925-3
Oliveras JL, Montagne-Clavel J. Picrotoxin produces a «central» pain-like syndrome when microinjected into the somato-motor cortex of the rat. Physiol Behav. 1996;60(6):1425-1434. https://doi.org/10.1016/s0031-9384(96)00244-2
Roveroni RC, Parada CA, Veiga MCFA, Tambeli C. Development of a behavioral modelo of TMJ pain in rats: The TMJ formalin test. Pain. 2001;94(2):185-191. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(01)00357-8
Vahidy WH, Ong WY, Farooqui AA, Yeo JF. Effects of intracerebroventricular injections of free fatty acids, lysophospholipids, or platelet activating factor in a mouse model of orofacial pain. Exp Brain Res. 2006;174(4):781-785. https://doi.org/10.1007/s00221-006-0672-7
Chung JY, Choi JH, Hwang CY, Youn HY. Pyridoxine induced neuropathy by subcutaneous administration in dogs. Journal of Veterinary Science. 2008;9(2):127. https://doi.org/10.4142/jvs.2008.9.2.127
Li SX, Cui N, Zhang CL, Zhao XL, Yu SF, Xie KQ. Effect of subchronic exposure to acrylamide induced on the expression of bcl-2, bax and caspase-3 in the rat nervous system. Toxicology. 2006;217(1):46-53. https://doi.org/10.1016/j.tox.2005.08.018
Juntunen J, Teräväinen H, Eriksson K, Panula P, Larsen A. Experimental alcoholic neuropathy in the rat: histological and electrophysiological study on the myoneural junctions and the peripheral nerves. Acta Neuropathol. 1978;41(2):131-137. https://doi.org/10.1007/bf00689764
Kandhare AD, Raygude KS, Ghosh P, Ghule AE, Bodhankar SL. Therapeutic role of curcumin in prevention of biochemical and behavioral aberration induced by alcoholic neuropathy in laboratory animals. Neuroscience Letters. 2012;511(1):18-22. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2012.01.019
Sullivan KA, Lentz SI, Roberts JL Jr, Feldman EL. Criteria for creating and assessing mouse models of diabetic neuropathy. Curr Drug Targets. 2008;9(1):3-13. https://doi.org/10.2174/138945008783431763
Takasaki I, Andoh T, Shiraki K, Kuraishi Y. Allodynia and hyperalgesia induced by herpes simplex virus type-1 infection in mice. Pain. 2000;86(1):95-101. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(00)00240-2
Chen SR, Pan HL. Effect of systemic and intrathecal gabapentin on allodynia in a new rat model of postherpetic neuralgia. Brain Res. 2005;25:1042-1108. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2005.02.024
Schwei MJ, Honore P, Rogers SD, et al. Neurochemical and Cellular Reorganization of the Spinal Cord in a Murine Model of Bone Cancer Pain. The Journal of Neuroscience. 1999;19(24):10886-10897. https://doi.org/10.1523/jneurosci.19-24-10886.1999
Medhurst SJ, Walker K, Bowes M, et al. A rat model of bone cancer pain. Pain. 2002;96(1):129-140. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(01)00437-7
Mao-Ying Q. Analgesic effects of electroacupuncture combined with Celebrex on rats with tibial cancer pain. Journal of Chinese Integrative Medicine. 2008;6(8):830-835. https://doi.org/10.3736/jcim20080812
Sasamura T, Nakamura S, Iida Y, Fujii H, Murata J, Saiki I, Nojima H, Kuraishi Y. Morphine analgesia suppresses tumor growth and metastasis in a mouse model of cancer pain produced by orthotopic tumor inoculation. Eur J Pharmacol. 2002;441:185-191. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(02)01450-4
Currie GL, Delaney A, Bennett MI, et al. Animal models of bone cancer pain: Systematic review and meta-analyses. Pain. 2013;154(6):917-926. https://doi.org/10.1016/j.pain.2013.02.033
Shimoyama M, Tanaka K, Hasue F, Shimoyama N. A mouse model of neuropathic cancer pain. Pain. 2002;99(1):167-174. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(02)00073-8
Dalziel RG, Bingham S, Sutton D, et al. Allodynia in rats infected with varicella zoster virus — a small animal model for post-herpetic neuralgia. Brain Research Reviews. 2004;46(2):234-242. https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2004.07.008
Wasserman JK, Koeberle PD. Development and characterization of a hemorrhagic rat model of central post-stroke pain. Neuroscience. 2009;161(1):173-183. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.03.042
Jaggi AS, Jain V, Singh N. Animal models of neuropathic pain. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2011;25(1):1-28. https://doi.org/10.1111/j.1472-8206.2009.00801.x
Currie GL, Delaney A, Bennett MI, et al. Animal models of bone cancer pain: Systematic review and meta-analyses. Pain. 2013;154(6):917-926. https://doi.org/10.1016/j.pain.2013.02.033
Sasaki A, Kuraishi Y. Various neuropathic pain models. Folia Pharmacologica Japonica. 2006;127(3):151-155. https://doi.org/10.1254/fpj.127.151
Pan HL, Khan GM, Alloway KD, Chen SR. Resiniferatoxin Induces Paradoxical Changes in Thermal and Mechanical Sensitivities in Rats: Mechanism of Action. The Journal of Neuroscience. 2003;23(7):2911-2919. https://doi.org/10.1523/jneurosci.23-07-02911.2003
Klusáková I, Dubový P. Experimental models of peripheral neuropathic pain based on traumatic nerve injuries — An anatomical perspective. Annals of Anatomy — Anatomischer Anzeiger. 2009;191(3):248-259. https://doi.org/10.1016/j.aanat.2009.02.007
Ueda H, Inoue M. Animal models and peripheral nociception tests for the study of neuropathic pain. Folia Pharmacologica Japonica. 2001;118(2):89-95. https://doi.org/10.1254/fpj.118.89
Abboud C, Duveau A, Bouali-Benazzouz R, et al. Animal models of pain: Diversity and benefits. Journal of Neuroscience Methods. 2021;348:108997. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2020.108997
Boyce-Rustay J, Jarvis M. Neuropathic Pain: Models and Mechanisms. Current Pharmaceutical Design. 2009;15(15):1711-1716. https://doi.org/10.2174/138161209788186272
Sapon NA, Chitaeva GE. Neurological pain syndrome experimental design and intensity estimation. Ukrainian Neurosurgical Journal. 2006;0(1):111-117. https://doi.org/10.25305/unj.126757
Flecknell PA, Liles JH. The effects of surgical procedures, halothane anaesthesia and nalbuphine on locomotor activity and food and water consumption in rats. Laboratory Animals. 1991;25(1):50-60. https://doi.org/10.1258/002367791780808239
Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 1988;33(1):87-107. https://doi.org/10.1016/0304-3959(88)90209-6
Fonseca-Rodrigues D, Amorim D, Almeida A, Pinto-Ribeiro F. Emotional and cognitive impairments in the peripheral nerve chronic constriction injury model (CCI) of neuropathic pain: A systematic review. Behavioural Brain Research. 2021;399:113008. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2020.113008
Овсянников В.Г. Очерки патофизиологии боли. Ростов-на-Дону: РГМУ; 2003.
Александровская Н.В., Круглова А.А. Сравнительная оценка различных методов экспериментального моделирования нейропатического болевого синдрома у крыс. Лабораторные животные для научных исследований. 2021;3:27-34. https://doi.org/10.29296/2618723x-2021-03-04
Abbott FV, Young SN. The effect of tryptophan supplementation on autotomy induced by nerve lesions in rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1991;40(2):301-304. https://doi.org/10.1016/0091-3057(91)90557-i
Brabb T, Carbone L, Snyder J, Phillips N. Institutional Animal Care and Use Committee Considerations for Animal Models of Peripheral Neuropathy. ILAR Journal. 2014;54(3):329-337. https://doi.org/10.1093/ilar/ilt045
Chesler EJ, Wilson SG, Lariviere WR, Rodriguez-Zas SL, Mogil JS. Identification and ranking of genetic and laboratory environment factors influencing a behavioral trait, thermal nociception, via computational analysis of a large data archive. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2002;26(8):907-923. https://doi.org/10.1016/s0149-7634(02)00103-3
Sessle BJ. Chronic Orofacial Pain: Models, Mechanisms, and Genetic and Related Environmental Influences. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(13):7112. https://doi.org/10.3390/ijms22137112
Vissers K, De Jongh R, Hoffmann V, Heylen R, Crul B, Meert T. Internal and external factors affecting the development of neuropathic pain in rodents. Is it all about pain? Pain Practice: The Official Journal of World Institute of Pain. 2003;3(4):326-342. https://doi.org/10.1111/j.1530-7085.2003.03037.x
Raber P, Devor M. Social variables affect phenotype in the neuroma model of neuropathic pain. Pain. 2002;97(1):139-150. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(02)00013-1
Shir Y, Zeltser R, Vatine JJ, et al. Correlation of intact sensibility and neuropathic pain-related behaviors in eight inbred and outbred rat strains and selection lines. Pain. 2001;90(1):75-82. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(00)00388-2
Yoon YW, Lee DH, Lee BH, Chung K, Chung JM. Different strains and substrains of rats show different levels of neuropathic pain behaviors. Experimental Brain Research. 1999;129(2):167-171. https://doi.org/10.1007/s002210050886
Perissin L, Facchin P, Porro CA. Tonic pain response in mice: effects of sex, season and time of day. Life Sciences. 2003;72(8):897-907. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(02)02344-5
Guindon J, Blanton H, Brauman S, Donckels K, Narasimhan M, Benamar K. Sex Differences in a Rodent Model of HIV-1-Associated Neuropathic Pain. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(5):1196. https://doi.org/10.3390/ijms20051196
Perissin L, Facchin P, Porro CA. Diurnal variations in tonic pain reactions in mice. Life Sciences. 2000;67(12):1477-1488. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(00)00733-5
Berman D, Rodin BE. The influence of housing condition on autotomy following dorsal rhizotomy in rats. Pain. 1982;13(3):307-311. https://doi.org/10.1016/0304-3959(82)90020-3
Shir Y, Ratner A, Raja SN, Campbell JN, Seltzer Z. Neuropathic pain following partial nerve injury in rats is suppressed by dietary soy. Neuroscience Letters. 1998;240(2):73-76. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(97)00923-3
Shir Y, Raja SN, Weissman CS, Campbell JN, Seltzer Z. Consumption of Soy Diet before Nerve Injury Preempts the Development of Neuropathic Pain in Rats. Anesthesiology. 2001;95(5):1238-1244. https://doi.org/10.1097/00000542-200111000-00031
Shir Y, Sheth R, Campbell JN, Raja SN, Seltzer Z. Soy-Containing Diet Suppresses Chronic Neuropathic Sensory Disorders in Rats. Anesthesia and Analgesia. Published online April 2001:1029-1034. https://doi.org/10.1097/00000539-200104000-00042
Seltzer Z, Raz I, Brandt R, Boim R. Autotomy is prevented by hyperglycemia and reduced by consuming sweet solutions. Pain. 1987;30:S202. https://doi.org/10.1016/0304-3959(87)91475-8
Robinson I, Dowdall T, Meert TF. Development of neuropathic pain is affected by bedding texture in two models of peripheral nerve injury in rats. Neuroscience Letters. 2004;368(1):107-111. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2004.06.078
Белозерцева И.В., Кашкин В.А., Шекунова Е.В. Влияние типа подстилочного материала на развитие тактильной аллодинии у крыс стока Wistar после перевязки седалищного нерва. Лабораторные животные для научных исследований. 2018;1(1). https://doi.org/10.29296/2618723x-2018-01-05
Moehring F, O’Hara CL, Stucky CL. Bedding Material Affects Mechanical Thresholds, Heat Thresholds, and Texture Preference. The Journal of Pain. 2016;17(1):50-64. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2015.08.014
Brownjohn PW, Ashton JC. A technical note for improving animal welfare and model validity in the chronic constriction injury model of neuropathic pain. European Journal of Pain. 2012;16(10):1477-1477. https://doi.org/10.1002/j.1532-2149.2012.00199.x