Периферические механизмы ноцицепции — мишени для локально действующих обезболивающих препаратов
Журнал: Российский журнал боли. 2023;21(1): 52‑59
Прочитано: 2889 раз
Как цитировать:
Знание механизмов острой и особенно хронической боли значительно расширилось с тех пор, как в 1965 г. R. Melzack и P. Wall описали теорию «воротного» контроля боли [1]. С этого времени наблюдается экспоненциальный рост количества научных работ по этой теме. Результаты лабораторных и клинических исследований привели к значительному увеличению нашего понимания фундаментальных аспектов функционирования центральных механизмов ноцицептивной и антиноцицептивной систем, но, к сожалению, это пока качественно не отразилось на появлении новых и эффективных центрально действующих фармакологических препаратов и методов лечения хронической боли.
Начиная с 1990-х годов результаты экспериментальных и клинических исследований показывают все более возрастающую роль ноцицептивных и антиноцицептивных периферических рецепторов и каналов в механизмах генезиса хронической боли [2, 3]. Это привело к многочисленным успешным клиническим исследованиям и появлению принципиально новых методов лечения, действующих исключительно на периферические мишени, из-за чего резко снижается вероятность возникновения центральных побочных эффектов [4, 5].
Эпидермис представляет собой барьер, через который свободно проникает минимальное количество препаратов. Химические ингредиенты в первую очередь сталкиваются на своем пути с роговым слоем эпидермиса (stratum corneum), который является основным камнем преткновения для трансдермальных форм препаратов [6]. Расстояние от рогового слоя до нервных окончаний и подкожных нервных сплетений, где в основном локализуются антиноцицептивные и проноцицептивные системы, составляет 80—150 мкм [7, 8]. Препараты достигают этих мишеней в основном посредством пассивной диффузии, по градиенту концентрации [8]. Еще одним условием для трансдермального проникновения является молекулярная масса вещества, через кожу может проникнуть вещество, которое не превышает по размерам 500 Да [9]. Большинство нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), локальных анестетиков, опиоидных препаратов отвечает этому требованию [10]. Другим не менее важным фактором, ускоряющим прохождение препаратов через роговой слой и их накопление в максимальной близости к внутрикожным мишеням, является правильный выбор кожных пенетрантов [10].
Лабораторные и клинические данные, обсуждаемые в этом обзоре, показали, что активные молекулы в препаратах для местного (накожного) применения у больных (лидокаин, капсаицин, клонидин, доксепин, фенитоин, амитриптилин, кетамин и т.д.) обладают разными механизмами действия и могут прямо и/или косвенно модулировать различные молекулярные/клеточные мишени на уровне первичного афферентного нейрона.
Потенциал-зависимые натриевые каналы являются важнейшим компонентом образования электрического потенциала действия в большинстве возбудимых клеток, включая периферические ноцицептивные сенсорные нейроны, участвующие в трансдукции и трансмиссии физических и химических стимулов [11]. Основной функциональной структурой канала является α-субъединица, представляющая собой интегральный мембранный белок с молекулярной массой <260 кДа, который сам по себе может селективно проводить ионы натрия потенциал-зависимым образом [11, 12]. Аминокислотные последовательности первых двух потенциал-зависимых α-субъединиц натриевых каналов были опубликованы M. Noda и соавт. в 1986 г. [12]. Эти каналы, первоначально названные «мозговыми натриевыми каналами I и II», теперь обозначаются как Nav1.1 и Nav1.2, они были первыми клонированными потенциал-зависимыми каналами млекопитающих. В настоящий момент известно девять таких каналов (Nav1.1—Nav1.9), которые локализуются как в нейронах центральной и периферической нервной системы [13], так и в сердечной и скелетной мышцах [14]. В экспериментальных исследованиях было показано, что изоформы Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9 вовлечены в генез нейропатической и воспалительной хронической боли [15]. К сожалению, используемые в клинике для лечения хронической боли ингибиторы натриевых каналов (локальные анестетики, трициклические антидепрессанты, антиконвульсанты) не обладают селективным действием, поэтому при длительном использовании вызывают многочисленные и часто непереносимые центральные побочные эффекты.
Локальные анестетики, вводимые накожно, используются для лечения болевых синдромов при периферической нейропатии и воспалении слизистой оболочки полости рта. Анальгетический эффект обусловлен способностью этих препаратов блокировать возникновение и распространение нервных импульсов в интрадермальных нервных окончаниях, ингибируя активность натриевых каналов, при минимальной абсорбции в системный кровоток и минимальном появлении системных побочных эффектов. Более десяти препаратов в разных фармацевтических формах (мази, гели, спреи, пластыри) из группы локальных анестетиков используются в клинической практике для лечения острых и хронических болей [16]. Лидокаин получил наибольшее распространение (в форме геля и пластыря) для лечения локализованной нейропатической боли (постгерпетическая невралгия, послеоперационная хроническая боль) [16]. Лидокаин представляет собой неселективный блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов (особенно Nav1.7 и Nav1.8), локализованных на сенсорных периферических афферентах [16, 17]. Лидокаиновый (5%) пластырь был разработан в середине 1990-х годов, в каждом пластыре содержится 700 мг лидокаина. В клинических исследованиях было показано, что только 3±2% (~21 мг) от этой дозы абсорбируется в системный кровоток, а более 95% остается в пластыре и в дермисе, что резко снижает кардиотоксические эффекты у больных [17].
По данным обзора T. Buksnys и соавт., в который входит анализ 43 клинических исследований, было показано, что эффективность лидокаинового пластыря в лечении болезненной нейропатии (хроническая послеоперационная боль, постгерпетическая боль) не уступала прегабалину, а количество центральных побочных эффектов было на порядок меньше [18]. В другом исследовании 5% крем лидокаина, вводимый накожно пациентам с нейропатическим болевым синдромом, показал значительное уменьшение интенсивности боли и аллодинии [19].
Амброксол является муколитическим препаратом, который широко используется в клинической практике. Лабораторные исследования показали его мощную местноанестезирующую активность из-за селективного ингибирования натриевых каналов, особенно Nav1.8, ответственного за повторяющиеся импульсы и возбудимость ноцицептивных нейронов [20]. В клинических исследованиях амброксол крем показал высокую эффективность у пациентов с различными синдромами нейропатической боли. Так, 20% амброксол крем уменьшал гипералгезию и аллодинию у больных с невралгией тройничного нерва [20]. В других исследованиях было показано, что 20% амброксол крем уменьшал спонтанную боль, отек, аллодинию, гипералгезию и покраснение кожи, а также моторную дисфункцию у больных с регионарным болевым синдромом [21].
Существует более десяти подтипов потенциал-зависимых кальциевых каналов в организме человека [22]. Исследования подтвердили экспрессию потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа (высокопороговых кальциевых каналов: Cav1.1—Cav1.4) в возбудимых клетках и эпидермальных кератиноцитах, где они играют важную роль в гомеостазе кожного барьера [22]. В ноцицептивных нейронах нейротрансмиттеры, такие как глутамат, субстанция P и кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP), высвобождаются после активации потенциал-зависимых кальциевых каналов, в основном каналов типов L, N (Cav2.2) и P/Q (Cav2.1) [22]. В свою очередь каналы T-типа (низкопороговые кальциевые каналы: Cav3.1—Cav3.3) связаны с регуляцией возбудимости нейронов, а активность каналов T-типа увеличивается в центральном и периферическом терминалах афферентного нейрона при травматическом повреждении нерва [23]. Таким образом, лечение возможно не только после системного введения ингибиторов кальциевых каналов, но и после локального их введения.
Основным механизмом, способствующим обезболивающему эффекту габапентина при нейропатии различной этиологии, является его взаимодействие с субъединицей кальциевого канала α2δ-1 с последующим снижением внутриклеточного притока Ca2+ и высвобождением глутамата. Лабораторные исследования на моделях повреждения периферических нервов у животных показали выраженный антиноцицептивный эффект после местного применения габапентина (10% гель) [24]. В клинических исследованиях крем, содержащий габапентин, показал выраженный анальгетический эффект, интенсивность боли уменьшилась на 30% у пациентов с болевым нейропатическим синдромом разной этиологии [25, 26].
НПВС относятся к числу наиболее широко применяемых препаратов в лечении острых и хронических болей благодаря способности уменьшать активность фермента циклооксегеназы и синтеза простагландинов, ответственных за сенситизацию периферических ноцицепторов. Серьезные побочные эффекты НПВС хорошо известны. Наиболее распространенными среди них являются желудочно-кишечные кровотечения, достаточно часто приводящие к летальным исходам [27]. Также долго считалось, что классические НПВС не обладают токсическими эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы. Однако M. Schmidt и соавт. (2018) показали, что длительный прием диклофенака у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (коронарный атеросклероз, гипертония, аритмия) увеличивал риск появления инфаркта миокарда или инсульта у этих больных на 50% по сравнению с теми, кто не принимал этот препарат [28].
Именно вопросами безопасности объясняется в последнее время повышенный интерес к исследованиям кремов и гелей НПВС в лечении хронических болей. Одним из наиболее хорошо зарекомендовавших себя препаратов, используемых в практике для лечения артритов и миозитов, является диклофенак в форме гелей и мазей. В рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что раствор 1,5% диклофенака в 2,3% диметилсульфоксиде, вводимый накожно больным с локализованной болью (постгерпетическая боль) в течение 2 нед, клинически значимо уменьшал интенсивность боли [29].
Лабораторные исследования показали, что 45—55% немиелинизированных нервных интрадермальных окончаний содержат мю-опиоидные и дельта-опиоидные рецепторы [30, 31]. В периферической ткани человека были обнаружены мю-рецепторы в нервных окончаниях кожи, сухожилий и мышц [32]. Подтипы мю-рецепторов были обнаружены в нейронах и на нервных окончаниях A-дельта-волокон и C-волокон, содержащих схожий с кальцитонином белок (CGRP) и субстанцию P [31]. В исследованиях на животных было показано, что воспаление увеличивает связывание экзогенных мю-опиоидов с рецепторами в периферических нейронах [33].
На уровне периферических нейронов и нервных окончаний морфин уменьшает активность в основном двух подтипов ванилоидных рецепторов — TRPM3, TRPM1, которые расположены на тех же внутрикожных аксонах, что и мю-рецепторы, и которые возбуждаются при интенсивном (>50 °C) тепловом стимулировании кожи. Активация TRPM-рецепторов приводит к высвобождению провоспалительного и проноцицетивного пептида CGRP и увеличению потока Ca++ внутрь периферических нейронов и аксонов [34].
В клинических исследованиях показано, что одноразовая инъекция 1 мг морфина в коленный сустав после удаления мениска приводит к выраженной и продолжительной аналгезии, сопоставимой с аналгезией после введения лидокаина или стероидов [35]. Морфин, вводимый локально в виде геля, показал анальгетическую эффективность при лечении боли у больных с хроническими ранами кожи [36]. A. Ciałkowska-Rysz и T. Dzierżanowski (2019) подтвердили эффективность у онкологических больных 0,2% геля морфина (при повреждении слизистой оболочки) и мази (при кожных пролежнях) в рандомизированном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании. Препарат вводили больные в рану самостоятельно, без ограничений по частоте дозирования. Морфин оказался эффективным и безопасным препаратом. Средняя интенсивность боли снизилась в течение недели на 58% (с 5,9 до 2,5 по числовой оценочной шкале, p<0,01), и у этих больных центральных побочных эффектов не наблюдалось [37].
Стоматит является одним из наиболее частых побочных эффектов, наблюдаемых у онкологических больных, проходящих химиотерапию и/или лучевую терапию. Воспалительные очаги локализуются преимущественно на языке и слизистой оболочке мягкого неба, а также на слизистой оболочке щек и губ. Они приводят к дисфагии, затруднению жевания и глотания пищи, выраженным болям и, как следствие, к значительному снижению массы тела, ухудшению качества жизни или даже к ограничению возможностей в отношении терапии рака (к уменьшению дозы цитостатиков, лучевой терапии или к отсроченной терапии). Многие авторы в небольших исследованиях подтвердили эффективность 1—2% раствора морфина, вводимого локально в ротовую полость, в лечении сильной боли, вызванной мукозитом [38]. На данный момент существует потребность в более многочисленных и разнообразных трансляционных исследованиях, нацеленных на оптимизацию доз опиоидов.
NMDA-рецепторы являются местом действия возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, который высвобождается при активации ноцицептивных афферентов, особенно немиелинизированных C-волокон. Хорошо известно, что активация NMDA-рецепторов играет ключевую роль в сенсибилизации центральных и периферических ноцицептивных нейронов, что приводит к аллодинии, гипералгезии и спонтанной боли.
NMDA-рецепторы были также обнаружены на тех же кожных нервных окончаниях, где находятся мю-опиоидные рецепторы [3, 39]. D. Quan и соавт. сообщили об успешном применении у больных с нейропатическим болевым синдромом накожно вводимого кетамина — препарат эффективно уменьшал гипералгезию и аллодинию [40]. Другие авторы показали, что накожно вводимый кетамин (0,5—5%) не приводил к клинически значимой абсорбции препарата в системный кровоток [41]. Эффективность накожно вводимого кетамина (в форме геля) была продемонстрирована в двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании при лечении больных с регионарным болевым синдромом. Гель 10% кетамина значительно уменьшал аллодинию и гипералгезию у этих больных, и продолжительность антигипералгезического и антиаллодинического эффекта превышала 6 ч. Через 1 ч после нанесения препарата на кожу в крови не были обнаружены кетамин и норкетамин [42].
Лабораторные модели повреждения периферических нервов показали, что провоспалительные цитокины и факторы роста могут повышать экспрессию α1-адренорецепторов на ноцицептивных афферентных волокнах и нейронах, а также на иммунных клетках и кератиноцитах [43]. У некоторых пациентов с региональным болевым синдромом количество α1-адренорецепторов значительно увеличивалось в эпидермисе и на интрадермальных нервных окончаниях [44]. У этих пациентов внутрикожная инъекция фенилэфрина, агониста α1-адренорецепторов, вызывала длительную боль и более выраженную гипералгезию по сравнению с пациентами с тем же синдромом, но с меньшей экспрессией α1-адренорецепторов [44]. α2-Адренорецепторы являются ингибирующими болевую импульсацию рецепторами, связанными с внутриклеточной G-белок-сигнальной системой. α2-Адренорецепторы экспрессируются в большом количестве в первичных афферентных нейронах и внутрикожных окончаниях [45]. Повышение чувствительности периферических нейронов, вызванное повреждением ткани, потенциально может быть ослаблено препаратами, действующими на α1-адренорецепторы или α2-адренорецепторы.
Клонидин, агонист α2-адренорецепторов, является чрезвычайно мощным антиноцицептивным препаратом, его вводят либо внутривенно, либо спинально для лечения хронической и острой боли. Местное введение клонидина также вызывает антиноцицептивный эффект в лабораторных экспериментальных моделях нейропатической боли [46]. В рандомизированных плацебо-контролирумых исследованиях было показано, что 0,1% гель клонидина, вводимый локально, вызывает эффективный анальгетический и антиаллодинический эффекты при отсутствии центральных побочных эффектов у больных с болезненной диабетической нейропатией [47].
Празозин является селективным антагонистом α1-адренорецепторов, и анальгетический эффект препарата исследовали на экспериментальных моделях боли у здоровых людей и пациентов с регионарным болевым синдромом [48]. Было показано, что 1% крем празозина ингибировал аллодинию и гипералгезию у пациентов с болевым регионарным синдромом и значительно уменьшал рефлекторную вазодилатацию в коже у здоровых добровольцев [48].
Потенциал-зависимые катионные каналы (TRPV1) представляют собой полимодальные рецепторы, участвующие в деполяризации мембраны и контролирующие внутриклеточные потоки кальция, главным образом в C-волокнах на периферии [49]. Под влиянием различных факторов, в том числе температуры, происходят изменения в ионной проницаемости каналов, что в свою очередь приводит к изменениям мембранного потенциала. TRPV1 активируются как физическим воздействием — температурой (t>43 °C) или изменением pH внеклеточной среды (pH <6,0), так и многочисленными эндогенными и экзогенными ванилоидами, медиаторами воспаления липидной природы, а также токсинами растений и животных [49].
Капсаицин является высокоселективным агонистом TRPV1, он используется в клинической практике либо в низких (<0,1% капсаицин-крем), либо в высоких (8% капсаицин-пластырь) концентрациях у пациентов с нейропатией [50]. Клинические данные подтверждают эффективность пластыря с капсаицином у пациентов с болезненной нейропатией [50]. Однократное применение пластыря с 8% капсаицином приводит к значительному облегчению боли в течение 1—2 нед в результате разрушения интрадермальных нервных окончаний и нарушения функционирования аксонов в области наложения пластыря. Нервные окончания регенерируются в среднем через 3 мес, что может вызвать рецидив боли, в этом случае наложение пластыря можно повторить [50]. Применение пластыря с высокой концентрацией капсаицина может вызвать или усугубить сильную жгучую боль. Перед использованием пластыря с 8% капсаицином рекомендуется нанести местный анестетик, чтобы уменьшить риск появления сильной жгучей боли.
TRPM8 также экспрессируются в кожных нервных окончаниях. Этот рецептор активируется пониженной температурой (<25 °C), некоторыми химическими агентами (ментолом, ицилином и эвкалиптолом), а также фосфатидилинозитол-4,5-бифосфатом (PIP2) — сигнальным мембранным липидом [49].
Ментол входит в состав перечной мяты, обычно используемой в лекарственных препаратах в форме геля или крема для облегчения острой и воспалительной боли при спортивных травмах, артрите и миозите. Основной механизм обезболивающего действия ментола связан с активацией TRPM8 [51]. На животных моделях боли была подтверждена роль TRPM8 как основной мишени ментол-индуцированной аналгезии при острой, нейропатической и воспалительной боли [51]. Клинические исследования немногочисленны. Так, G. Wasner и соавт. показали, что накожно вводимый ментол уменьшал холодовую аллодинию у больных с центральной и периферической нейропатией [52]. В других исследованиях также был показан положительный обезболивающий эффект после местного применения масла мяты перечной у пациентов с постгерпетическим болевым синдромом [53].
Гамма-аминомасляная кислота является основным тормозящим нейротрансмиттером в нервной системе, она оказывает свое действие через специфические рецепторы — GABA-A и GABA-B. Пресинаптические GABA-A-рецепторы (активирующие хлорные каналы) являются точкой приложения для нескольких нейроактивных препаратов, включая бензодиазепины и барбитураты. Пресинаптические и постсинаптические GABA-B-рецепторы активируются баклофеном, который используется в клинической практике при лечении больных с мышечным спазмом [54].
На периферии GABA-B-рецепторы локализуются в эпидермисе на нервных окончаниях [55]. В лабораторных исследованиях однократная локальная инъекция 0,01% баклофена уменьшала тепловую гипералгезию у мышей со смешанной ноцицептивной и нейропатической болью [56]. У больных с нейропатией местное применение крема баклофена (5%) значительно уменьшало гипералгезию, аллодинию и спонтанную боль [57].
Амитриптилин, норитрен, доксепин являются трициклическими антидепрессантами, они используются в пероральных формах в качестве терапии первой линии у пациентов с периферическим и центральным нейропатическим синдромом. Анальгетический механизм действия трициклических антидепрессантов основан на воздействии на разные уровни антиноцицептивной системы в супраспинальных и спинальных структурах. На уровне периферического нейрона амитриптилин вызывает блокаду серотониновых, мускариновых, гистаминовых рецепторов, а также натриевых каналов [58].
Данные лабораторных исследований позволяют предположить, что различные трициклические антидепрессанты могут по-разному блокировать натриевые каналы. В моделях на животных амитриптилин, доксепин и имипрамин, вводимые периневрально, превосходили бупивакаин в блокировании возникновения нервного импульса в седалищном нерве [59]. На экспериментальной модели боли у людей местное введение амитриптилина было значительно более эффективным в обеспечении кожной аналгезии, чем плацебо, при этом выраженная аналгезия продолжалась несколько часов [60].
В клинических исследованиях было показано, что 10% мазь амитриптилина вызывала выраженный анальгетический эффект у пациентов с периферической нейропатией, вызванной химиотерапией [61]. Эффективность доксепина после местного применения была показана у онкологических больных с сильной болью в полости рта (мукозит) вследствие лучевой терапии. Раствор 0,5% доксепина клинически значимо уменьшал боль в течение 4 ч после полоскания полости рта [62].
С позиций современной клинической медицины болевые синдромы в зависимости от их этиопатогенеза принято условно разделять на ноцицептивные, нейропатические и психогенные. При хронических болевых синдромах чаще всего отмечается смешанный вариант боли — с наличием в клинической картине ноцицептивного и нейропатического элементов либо с присутствием всех трех компонентов в различном сочетании. M. Davies и соавт. показали, что при клинически подтвержденной сенсорной диабетической полинейропатии нейропатическая боль отмечается у 18—35% пациентов [63]. Обследование больных с травмами периферических нервов выявило болевой синдром у 66% пациентов, а нейропатическая боль была подтверждена у 50% пациентов [64]. Применение монотерапии при смешанных вариантах не всегда эффективно, а эскалация дозы может привести к побочным эффектам. Поэтому для достижения клинически значимого анальгетического эффекта показано использование нескольких препаратов с разными механизмами действия. Так, проспективное клиническое исследование местного применения комбинированной мази, содержащей 4% амитриптилин и 2% кетамин, у пациентов с постгерпетическим болевым синдромом показало статистически значимое различие в анальгетическом эффекте по сравнению с плацебо [65]. Анальгетическая эффективность местного введения 3,3% доксепина отдельно или в комбинации с 0,025% капсаицином была показана в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 200 пациентов с регионарным болевым синдромом [66].
На экспериментальной модели нейропатической боли у людей (интрадермальное введение капсаицина) было показано, что накожное введение геля, содержащего 0,2% метадон и 0,2% диклофенак, клинически значимо уменьшало гипералгезию и аллодинию (соответственно на 18 и 45%) [67].
В слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что крем, содержащий 1,5% кетамин, 0,8% баклофен и 3% амитриптилин, вводимый накожно в течение месяца, значительно уменьшал симптомы болевого нейропатического синдрома у больных после химиотерапии [68].
Появление новых лекарственных средств в клинической практике с момента возникновения идеи и до регистрации и получения разрешения на клиническое применение занимает в среднем 15 лет. Кроме этого, ведется постоянный поиск химических ингредиентов и методов, улучшающих трансдермальную доставку анальгетиков к периферической антиноцицептивной системе.
В настоящее время в мире среди локально действующих анальгетических препаратов наибольшее распространение в практике лечения острой боли после травм получили гели и кремы НПВС и ингибиторы натриевых каналов. Однако для лечения хронической боли периферического генеза количество одобренных и зарегистрированных препаратов значительно меньше. Так, в США только диклофенак для местного применения в разных фармацевтических формах (крем, гель, жидкость) одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения хронических мышечно-скелетных болей [69]. Из группы антагонистов натриевых каналов только 5% лидокаин в форме пластыря (Lidoderm, Versatis) одобрен в США, Европейском союзе и Российской Федерации для лечения хронической локализованной нейропатической боли [16]. Модуляторы ванилоидных рецепторов представляют громадный клинический интерес, так как эти рецепторы играют фундаментальную роль в генезе хронической боли. В настоящий момент 8% капсаициновый пластырь (Qutenza) одобрен в США и Европейском союзе для лечения болезненной невралгии после герпесной инфекции [50].
Большинство обсуждаемых в этом обзоре групп препаратов, таких как опиоиды, антиконвульсанты, модуляторы адренергической системы, антагонисты NMDA-рецепторов, находится на разной стадии клинических исследований и поэтому пока недоступно для использования в клинической практике. По данным ClinicalTrials.gov на 2022 г., количество успешно завершенных клинических исследований эффективности (III фаза) локально действующих анальгетиков достигает 80, что косвенно указывает на большую вероятность их скорого появления в клинической практике [70].
Воспаление и повреждение периферической нервной системы приводит к функциональным и структурным изменениям в первичных афферентных нейронах. В ответ на травму высвобождаются многочисленные провоспалительные медиаторы, которые затем модулируют соответствующие рецепторы и каналы на клеточных мембранах. Эти неадаптивные патологические механизмы способствуют сенсибилизации периферических нервных окончаний и нейронов, усилению восходящего ноцицптивного потока и ослаблению нисходящего антиноцицептивного потока, что приводит в итоге к формированию хронической боли.
В этой статье обсуждаются возможные механизмы антиноцицептивного действия локально действующих обезболивающих препаратов. На периферии антиноцицетивные механизмы функционируют как единая система; одновременно воздействуя на нее малыми дозами экзогенных анальгетиков, потенциально можно вызвать сильный и длительный обезболивающий эффект. Открытие и исследование этих механизмов важно в создании локально действующих анальгетических препаратов. У пациентов в формирование хронической боли вовлечено обычно несколько механизмов, однако в клинической практике до сих пор не хватает диагностических методов для их определения и оценки. С другой стороны, выходом из этой ситуации может быть тестирование используемых в клинике анальгетиков в клинических исследованиях с высокой доказательной базой, что могло бы дать достаточно быстрый клинический ответ относительно эффективности препаратов или их комбинаций.
Этот обзор может помочь фармакологам и клиницистам в принятии решений относительно того, какие доступные локально действующие анальгетики могут быть использованы при лечении хронической боли и какой клинический эффект от их применения могут ожидать пациенты.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
