Эффективность и безопасность транскраниальной магнитотерапии в лечении пациентов с мигренью в условиях реальной клинической практики

Мигрень — это хроническое заболевание, сопровождающее человека на протяжении десятилетий и влияющее не только на здоровье, но и на его социально-экономический статус. Мигренью страдают более 1 млрд жителей планеты [1]. Согласно последнему исследованию, опубликованному в 2020 г. в Федеративной Республике Германии, среди людей старше 20 лет мигренью страдают 23% населения [2]. У женщин в данной возрастной группе мигрень встречается в 29% популяции, у мужчин — в 17%. Абсолютное число пациентов с мигренью в Федеративной Республике Германии на 2020 г. составило 15,5 млн человек. По данным эпидемиологического исследования распространенности первичных головных болей, в Российской Федерации (РФ) мигренью страдают 20,8% взрослого населения [3]. Такая статистика определяет значимость этого заболевания для медицины и пациентов и заставляет искать не просто методы лечения, снижающие интенсивность и частоту приступов, но и экономически эффективные подходы к ведению таких больных в первичном звене здравоохранения [4]. Мигрень занимает первое место в мире по снижению трудоспособности среди людей моложе 50 лет (особенно женщин) [5], поэтому данной патологии уделяется большое внимание, проводится целый ряд научных исследований, включающих использование магнитотерапии с целью уменьшения интенсивности и количества приступов [6]. Мигрень значительно влияет на качество жизни: 53% пациентов нуждаются в постельном режиме во время приступа мигрени; ¹/₃ не планируют поход в кино, театр или встречу с друзьями из-за страха перед возможным приступом, особенно это касается молодых пациентов; ³/₄ отмечают снижение работоспособности и производительности труда на рабочем месте во время приступа [7]. Мигрень приводит к снижению продуктивности в личной, профессиональной и общественной деятельности [8]. Часто эти ограничения возникают не только из-за головной боли, но и из-за усталости, астенического синдрома и т.п. Поэтому задачей лечения мигрени должно быть не только краткосрочное обезболивание, но и купирование или снижение выраженности сопутствующих симптомов. Мигрень по-прежнему недостаточно диагностируется и неэффективно лечится. Вместо диагноза мигрени врачи ставят диагнозы вторичных головных болей: посттравматической (при наличии данных за черепно-мозговую травму много лет назад), сосудистого генеза (у пациентов молодого возраста без каких либо сердечно-сосудистых заболеваний), головной боли вследствие дегенеративных изменений шейного отдела позвоночника и т.д. [9]. Вследствие неправильного диагноза лечение мигрени не всегда соответствует клиническим рекомендациям ведущих специалистов по головной боли РФ, разработанным для применения в ежедневной рутинной практике [10], что приводит к неудовлетворительному результату и дополнительным экономическим затратам. Не только в РФ, но и в странах Европы помощь пациентам с мигренью нельзя оценить как полностью успешную. В европейском исследовании Eurolight отмечено, что и врачи общей практики, и неврологи редко назначают триптаны для купирования приступов мигрени и еще реже — курсы профилактической терапии [11]. В мировой литературе, посвященной проблемам мигрени, уделено большое внимание вопросам сопутствующей патологии, особенно наличию тревоги и депрессии. Причем тревога и депрессия встречаются не только при хронической мигрени (по критериям МКГБ-3 (Международной классификации головной боли 3-го издания, 2018 г.): 15 приступов в месяц и более на протяжении 3 мес), но и при эпизодической форме заболевания. Психические расстройства при мигрени отмечены у 25% пациентов с эпизодической формой заболевания и у 37% пациентов с хронической мигренью [12]. Тревога средней и сильной выраженности выявлена у 37% пациентов с хронической и 18,4% пациентов с эпизодической мигренью. Депрессия средней и сильной степени выраженности отмечена у 8,8% пациентов с эпизодической и 22,8% пациентов с хронической формой мигрени [12]. Тревога приводит к развитию нарушений сна и увеличению частоты приступов головной боли [13]. Выявление тревоги и депрессии, а также своевременное лечение сопутствующей патологии является важнейшей частью приводимой терапии. Существуют три теории коморбидности тревоги и депрессии при мигрени [14] Согласно первой теории, психические расстройства несут ответственность за развитие мигрени, а также за переход из эпизодической формы в хроническую. Согласно второй теории, мигрень является определяющим фактором в развитии психических расстройств. В этом случае повторение интенсивных и/или длительных болевых эпизодов может способствовать развитию тревоги и/или депрессии. Согласно третьей теории, общие этиологические факторы объясняют совместное возникновение и мигрени, и тревоги, и депрессии. В этом случае нет четкой причинно-следственной связи, и общий субстрат (например, нарушенная активность нейротрансмиттеров или рецепторов) может вызвать как мигрень, так и сопутствующее психическое расстройство. Таким образом, взаимосвязь мигрени и тревожно-депрессивных расстройств влияет не только на течение самого заболевания, но и на изменение качества жизни пациентов. Уменьшение выраженности тревоги и депрессии при лечении мигрени является важным фактором в достижении долгосрочного положительного эффекта всей терапии в целом. Научно-практические исследования во всем мире позволяют разрабатывать новые возможности для лечения мигрени. В последние годы появились классы препаратов для купирования приступов — гепанты и дитаны, пока еще не зарегистрированные в РФ [15]. Для профилактической терапии используют моноклональные антитела к кальцитонин-ген-родственному пептиду, которые уже хорошо зарекомендовали себя не только в исследованиях, но и в клинической практике, в том числе в РФ. Но медикаментозная терапия, несмотря на все достижения, не всегда может полностью удовлетворить запросы практической медицины. Продолжают исследовать различные нелекарственные методы лечения: транскраниальную электростимуляцию ветвей тройничного нерва, стимуляцию вагуса и магнитотерапию. Проведенные исследования с использованием аппаратов магнитотерапии в клинической практике для лечения различных неврологических заболеваний, в том числе мигрени, показали безопасность и эффективность данного метода [16]. По данным авторов научных публикаций, транскраниальная магнитотерапия снижает возбудимость коры головного мозга, уменьшает распространяющуюся корковую депрессию, являющуюся одним из механизмов развития приступов мигрени [17]. Изучение использования магнитотерапии при мигрени проводили в различных странах: анализировали влияние на течение мигрени с аурой, мигрени без ауры и хронической мигрени. Одним из выводов стала рекомендация по использованию магнитотерапии в комплексном лечении мигрени наравне с препаратами для купирования приступов и профилактической терапии [18]. Магнитотерапию проводят как для купирования приступов мигрени, так и в виде курсов с целью уменьшения интенсивности и количества атак мигрени с аурой [19] и мигрени без ауры [20]. Магнитотерапия вошла в клинические рекомендации по диагностике и лечению мигрени в РФ, разработанные Всероссийским обществом неврологов и Российским обществом по изучению головной боли, опубликованные в 2021 г. [21]. В последних клинических рекомендациях Американского общества головной боли при мигрени магнитотерапия для монотерапии или в сочетании с медикаментозным лечением была рекомендована в ежедневной рутинной работе практических врачей первичного звена здравоохранения [15].

Цель настоящего исследования — оценка влияния применения магнитотерапии на повышение эффективности комплексного лечения пациентов с мигренью.

Мультицентровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения магнитотерапии с помощью аппарата ДИАМАГ для профилактического лечения частых приступов эпизодической мигрени проводили в 5 центрах по диагностике и лечению головной боли в течение 2021 г.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние магнитотерапии на снижение частоты приступов мигрени.

2. Оценить влияние магнитотерапии на уменьшение интенсивности приступов мигрени.

3. Оценить влияние магнитотерапии на выраженность сопутствующих симптомов у пациентов с мигренью.

4. Оценить влияние магнитотерапии на выраженность тревоги и депрессии у пациентов с мигренью.

5. Оценить влияние магнитотерапии на уменьшение потребности в приеме лекарственных препаратов, в том числе анальгетиков, у пациентов с мигренью.

6. Оценить влияние магнитотерапии на повышение качества жизни пациентов с мигренью.

7. Оценить безопасность применения магнитотерапии у пациентов с мигренью.

В исследовании приняли участие 40 пациентов с мигренью без ауры: 27 пациентов (25 женщин и 2 мужчин) 1-й группы (основной), средний возраст которых составил 39,19 года, и 13 пациентов (12 женщин и 1 мужчина) 2-й группы (контрольной), средний возраст которых составил 39,54 года, соответствующих основной группе по полу и возрасту (в процессе исследования из контрольной группы выбыл 1 пациент в связи с неэффективностью терапии) (табл. 1, 2).

Таблица 1. Описательная статистика (на этапе скрининга)

Примечание. * — группы не различаются по половому составу. Первая группа — основная; 2-я группа — контроль (плацебо).

Таблица 2. Сравнение групп по возрасту и ИМТ (на этапе скрининга)

Примечание. * — группы не различаются по возрастному составу и индексу массы тела (ИМТ). Первая группа — основная; 2-я группа — контроль (плацебо). M — среднее; Me — медиана; SD — стандартное отклонение среднего; Q25, Q75 — первый и третий квартили.

Также обе группы сопоставимы и по параметру индекса массы тела (ИМТ): в основной группе ИМТ составил 23,67 кг/м², в контрольной группе — 23,27 кг/м²(см. табл. 2).

Мультицентровое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование проведено в 5 специализированных центрах, занимающихся диагностикой и лечением головных болей, расположенных в Уфе, Калининграде, Пятигорске, Нижнем Новгороде и Ростове-на-Дону. В исследование включали пациентов с эпизодической мигренью, под которой, согласно критериям диагностики МКГБ-3 [22], понимают соответствие характеристик головной боли пациентов критериям диагностики мигрени с частотой приступов до 14 в месяц. Все пациенты в обеих группах были с мигренью без ауры, диагноз мигрени без ауры ставили согласно критериям диагностики МКГБ-3. Пациентов отбирали из числа обратившихся с жалобами на головную боль в центры и кабинеты по лечению головной боли.

Критерии включения в исследование: пациенты женского или мужского пола; возраст от 18 до 55 лет включительно; наличие ранее установленного диагноза эпизодической мигрени с частотой приступов мигрени не более 14 в месяц; базисная медикаментозная противомигренозная терапия, проводимая без смены препаратов не менее полугода до момента включения в исследование; отсутствие применения методов немедикаментозного лечения мигрени (таких как физиотерапия, психотерапия, акупунктура и проч.) в период участия в исследовании.

Пациенты основной и контрольной групп применяли для купирования приступов мигрени нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ибупрофен, диклофенак) для лечения легких приступов и препараты из группы триптанов (суматриптан, элетриптан, золмитриптан) для купирования средних и сильных приступов мигрени. В целях профилактического лечения мигрени пациенты обеих групп использовали следующие лекарственные средства: антиконвульсанты (топирамат), антидепрессанты (венлафаксин), бета-блокаторы (пропранолол, метопролол) (табл. 3).

Таблица 3. Медикаментозные препараты для профилактической терапии, используемые в обеих группах

Критерии исключения из исследования: 1) наличие в анамнезе (без учета давности) острого нарушения мозгового кровообращения, воспалительных заболеваний головного мозга, черепно-мозговых травм, доброкачественных и злокачественных новообразований головного мозга, сосудистой патологии головного мозга, психических заболеваний (за исключением тревожно-депрессивных и невротических расстройств, нарушений сна); 2) установленный ранее диагноз хронической мигрени; 3) смена одного препарата базисной терапии и более за 3 мес и менее до включения в исследование; 4) наличие противопоказаний к применению магнитотерапии, таких как злокачественные новообразования, гемодинамически значимые нарушения сердечного ритма и/или внутрисердечной проводимости (в том числе фибрилляция предсердий, пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия 4—5-й градации, атриовентрикулярная блокада II—III степени), внутримозговые кровоизлияния любой этиологии, эпилепсия, наличие искусственного водителя ритма сердца, аневризма сердца, аорты и крупных сосудов, неконтролируемая артериальная гипертония 3-й степени IIБ—III стадии со склонностью к кризовому течению, выраженная артериальная гипотония (САД <90 мм рт.ст, ДАД <60 мм рт.ст.), дыхательная недостаточность, острые инфекционно-воспалительные заболевания и лихорадка любой этиологии, гнойно-воспалительные процессы в области головы, активный туберкулезный процесс, алкогольное и наркотическое опьянение, психомоторное возбуждение, заболевания и состояния, сопровождающиеся гипокоагуляцией (снижением свертываемости крови), а также кровотечения любого генеза и локализации, тиреотоксикоз, беременность.

Рандомизация субъектов на группы проведена исследователями в день включения пациента в исследование путем случайного выбора пациентом конверта, содержащего информацию о серийном номере и виде аппарата (или аппарат-плацебо). По результатам рандомизации проведена регистрация в исследование с присвоением каждому пациенту индивидуального идентификационного номера участника исследования. Схема исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Основные этапы клинического исследования (КИ).

Параметры магнитотерапии пациентам с эпизодической мигренью представлены в табл. 4.

Таблица 4. Параметры магнитного поля

На рис. 2 представлена подробная программа исследования, а также использованные методики воздействия магнитного поля и схема наложения электродов.

Рис. 2. Схема магнитотерапии.

Первый курс: процедуры воздействия по методике №1 — 14 дней, наблюдение — 1 мес, контрольный визит.

Второй курс: процедуры воздействия по методике №2 — 10 дней, наблюдение — 1 мес, контрольный визит.

Третий курс: процедуры воздействия по методике №2 — 10 дней, контрольный визит.

Первый курс магнитотерапии: методика №1 — 14 дней по схеме, представленной на рис. 2.

Второй и третий курсы магнитотерапии: методика №2 — по 10 дней каждый по схеме, представленной на рис. 2.

Для контрольной группы в качестве плацебо использовали измененные аппараты, которые внешне полностью соответствовали аппарату ДИАМАГ, но не продуцировали магнитного поля. Сроки проведения исследования: март 2021 г. — декабрь 2021 г. Продолжительность участия каждого пациента в исследовании — 23—25 нед (с учетом 13—14-недельного периода проспективного наблюдения). Анализ количества приступов мигрени в месяц, интенсивности головной боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), наличия сопутствующей симптоматики в виде тошноты, фотофобии и фонофобии, применения препаратов для купирования приступов проводили с использованием дневника головной боли, апробированного в совместном Европейском исследовании, в котором принимали участие 4 российских центра по лечению головной боли [23]. Дневник головной боли позволяет четко оценить не только количество приступов мигрени, но и характеристики приступа, интенсивность головной боли, количество и вид лекарственных средств, применяемых для купирования приступа, а также эффективность примененных препаратов [24]. Все пациенты основной и контрольной групп вели дневник головной боли на протяжении всего исследования.

Частота головной боли, ее интенсивность и продолжительность не всегда коррелируют с уровнем снижения трудоспособности. По этой причине многие эксперты рекомендуют оценивать снижение трудоспособности и последствия, связанные с головной болью. Оценка воздействия головной боли на трудоспособность пациентов выполнена с помощью опросника Headache Impact Test 6 (HIT-6) [25]. Анкета позволяет оценить не только снижение работоспособности на рабочем месте, но и снижение активности при выполнении домашних дел, повышенную утомляемость, необходимость постельного режима во время приступа мигрени, а также снижение внимания из-за приступов головной боли [26—28]. К настоящему времени анкета переведена на 27 различных языков [29]. Согласно исследованию Delphi, HIT-6 считается одним из наиболее полезных инструментов для оценки эффективности немедикаментозного лечения частых приступов эпизодической мигрени [30]. Оценку выраженности тревоги и депрессии проводили с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS). Шкала HADS не вызывает затруднений у пациента и не требует продолжительного времени на заполнение и интерпретацию результатов, из-за чего широко используется для определения уровня тревоги и депрессии у пациентов с первичными головными болями, в том числе с мигренью [31]. В процессе исследования также были проанализированы дополнительные параметры состояния здоровья пациентов: АД, частота и ритмичность пульса, температура тела, неврологический статус, возникновение нежелательных реакций на магнитотерапию.

Статистическая обработка проводилась в среде R (R Core Team (2021). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. https://www.R-project.org) с использованием стандартных функций и дополнительных пакетов: coin (T. Hothorn, K. Hornik, M.A. van de Wiel, A. Zeileis. A Lego system for conditional inference. The American Statistician. 2006;60(3):257-263. https://doi.org/10.1198/000313006X118430), rstatix (https://rpkgs.datanovia.com/rstatix). Для построения графиков и диаграмм использовались пакеты ggplot2 (H. Wickham. ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis. New York: Springer-Verlag; 2016. https://ggplot2.tidyverse.org), ggpubr (https://rpkgs.datanovia.com/ggpubr) и ggalt (https://github.com/hrbrmstr/ggalt). Учитывая, что распределение в выборке по анализируемым параметрам отклонялось от нормального, для анализа межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Манна—Уитни, для анализа повторных измерений — парный критерий Уилкоксона. Для коррекции множественного сравнения использовали поправку Холма—Бонферрони. Данные представлены в виде средних показателей и стандартного отклонения.

Для оценки результатов исследования проведен анализ изменения интенсивности болевого синдрома по ВАШ до и по окончании комплексного курса лечения. В группе пациентов, получавших магнитотерапию, интенсивность болевого синдрома составила 70,38±10,76 балла по 10-балльной шкале, в контрольной группе — 70,77±7,60 балла. По окончании курса лечения в обеих группах наблюдали клинически и статистически значимое снижение значений показателя ВАШ между первым и четвертым визитами. В основной группе на третьем визите интенсивность головной боли по ВАШ составила 43,85±27,98 балла, в контрольной группе — 46,67±23,39 балла (табл. 5, рис. 3, 7).

Таблица 5. Динамика интенсивности головной боли по ВАШ между приступами в 1-й (основной) и 2-й (контрольной) группах в виде средних показателей и стандартного отклонения

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,0001. Величина эффекта: <0,1 — слабый; <0,5 — средний; >0,5 — сильный.

Рис. 3. Графики изменения среднего относительного значения ВАШ со стандартным отклонением (SD).

Рис. 7. Снижение показателей интенсивности боли по ВАШ, частоты приступов, частоты приема НПВП и триптанов в основной и контрольной группах.

Но изменение количества приступов после курса лечения различалось. До начала лечения средняя величина количества приступов мигрени в месяц у пациентов основной группы составила 7,59±3,79; у пациентов контрольной группы — 7,46±2,47. В основной группе получено статистически значимое снижение количества приступов головной боли за отчетный период между базовым и третьим визитами. В основной группе количество приступов после окончания лечения составило 4,56±3,17, в контрольной группе — 5,92±1,88. В среднем в основной группе снижение показателя составило 40%, в контрольной группе — 20,2%. При этом для основной группы наблюдается статистически значимое снижение показателя между всеми визитами (табл. 6, рис. 4, 7).

Таблица 6. Динамика количества приступов в 1-й (основной) и 2-й (контрольной) группах в виде средних показателей и стандартного отклонения

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01. Величина эффекта: <0,1 — слабый; 0,1—0,5 — средний; >0,5 — сильный.

Рис. 4. Графики изменения применения препаратов из группы НПВП, среднее относительное значение со стандартным отклонением (SD).

Статистически значимое снижение количества приступов мигрени в результате воздействия магнитотерапии доказывает эффективность данной методики и аппарата ДИАМАГ для профилактического лечения мигрени (см. рис. 4, 7).

Проведенный курс магнитотерапии позволил уменьшить использование препаратов для купирования приступов мигрени, что не только улучшает течение заболевания, но и позволяет избежать тяжелого осложнения мигрени — лекарственно-индуцированной головной боли. Снижение применения НПВП в основной группе наблюдалось с 4,7±4,95 препарата в месяц на старте лечения до 2,67±3,27 препарата в месяц на третьем визите. В контрольной группе уменьшение использования НПВП было не столь значимым — с 4,46±4,56 до 3,62±3,71 препарата в месяц; таким образом, сокращение приема НПВП в основной группе составило 27%, в контрольной группе — 9% (табл. 7, см. рис. 4, 7).

Таблица 7. Снижение приема НПВП для купирования приступов в 1-й (основной) и 2-й (контрольной) группах в виде средних показателей и стандартного отклонения

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01. Величина эффекта: <0,1 — слабый; 0,1—0,5 — средний; >0,5 — сильный.

Уменьшение количества дней с приемом триптанов — препаратов, специально созданных для купирования приступов мигрени, отмечено статистически достоверно у пациентов, получавших курсы магнитотерапии, по сравнению с контрольной группой: в основной группе снижение составило 25%, в контрольной группе — 15% (табл. 8, рис. 5, 7). Значимое сокращение количества дней приема препаратов для купирования приступов после курса магнитотерапии означает не только количественное, но и качественное улучшение состояния пациентов и препятствует развитию лекарственно-индуцированной головной боли.

Таблица 8. Снижение приема триптанов для купирования приступов в 1-й (основной) и 2-й (контрольной) группах в виде средних показателей и стандартного отклонения.

Примечание. * — p<0,05. Величина эффекта: <0,1 — слабый; 0,1—0,5 — средний; >0,5 — сильный.

Рис. 5. Графики изменения применения триптанов, среднее относительное значение со стандартным отклонением (SD).

Важным показателем результата лечения является не только уменьшение количества приступов мигрени в месяц, отмеченное в основной группе лечения (с использованием магнитотерапии), но и снижение влияния головной боли на качество жизни пациентов (рис. 6, 7). В обеих группах пациентов наблюдалось статистически значимое снижение показателя шкалы HIT-6 между первым и четвертым визитами. В среднем снижение в основной группе составило 15,7%, в контрольной группе — 6,9%. При этом у пациентов основной группы (получавших реальную магнитотерапию) выявлено клинически значимое снижение показателя между всеми визитами (табл. 9.1—9.3). Таким образом, проведенное лечение не только снизило частоту приступов, но и улучшило качество жизни пациентов.

Рис. 6. Графики изменения среднего количества приступов со стандартным отклонением (SD).

Таблица 9.1. Изменение показателя HIT-6 в 1-й (основной) и 2-й (контрольной) группах. Описательная статистика параметра

Таблица 9.2. Статистический анализ изменения показателя в группах пациентов с первого по четвертый визит

Таблица 9.3. Статистический анализ изменения показателя в группах пациентов между визитами

Примечание. * — p-value с поправкой на множественное сравнение Холма—Бонферрони.

По результатам исследования, статистически значимые показатели шкалы HADS снизились только в основной группе пациентов. Снижения показателей тревоги и депрессии в контрольной группе, получавшей плацебо, не произошло (табл. 10.1—10.3).

Таблица 10.1. Шкала HADS до и после курса лечения в 1-й (основной) и 2-й (контрольной) группах. Описательная статистика параметра

Таблица 10.2. Статистический анализ изменения показателя в группах пациентов с первого по четвертый визит

Таблица 10.3. Статистический анализ изменения показателя в группах пациентов между визитами

Примечание. * — p-value с поправкой на множественное сравнение Холма—Бонферрони.

За период исследования не было отмечено нежелательных явлений в виде повышения или снижения АД, нарушения частоты пульса в обеих группах исследования.

По данным мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования эффективности применения магнитотерапии для профилактического лечения частых приступов эпизодической мигрени можно сделать вывод о положительном влиянии ее применения: она снижает частоту эпизодов головной боли и количество дней заболевания, повышает качество жизни пациентов в целом. Важным результатом является уменьшение выраженности тревоги и депрессии у больных, получавших магнитотерапию на фоне проводимого комплексного лечения. Полученные результаты дают возможность рекомендовать использование магнитотерапии аппаратом АЛМАГ-03 («ДИАМАГ») пациентам с эпизодической мигренью в широкой клинической практике. Исследование доказало эффективность и безопасность курсов транскраниальной магнитотерапии мигрени, однако последующее наблюдение за пациентами позволит дополнительно оценить эффективность такого лечения и профилактики в более отдаленном периоде.

Конфликт интересов: Исследование проведено при спонсорской поддержке АО «Елатомский приборный завод».

Conflict of interest: The study was sponsored by JSC Elatomsky Instrument Plant.