Введение

Межлекарственные взаимодействия (МЛВ) являются потенциальным источником нежелательных и опасных клинических явлений и могут приводить к неблагоприятному исходу. Знание характера МЛВ позволяет избежать негативные последствия при одномоментном применении нескольких препаратов [1]. Полипрагмазия у пациентов нейрохирургического профиля обусловлена как непосредственно терапией интракраниальной патологии (необходимость гормональной терапии, приема противоэпилептических препаратов и т.д.), так и наличием сопутствующих соматических заболеваний, на фоне чего увеличивается риск развития МЛВ. При этом исследования, посвященные частым МЛВ у данной категории пациентов, отсутствуют; в зарубежной литературе есть небольшое число публикаций о МЛВ у пациентов нейрореанимации и неврологических отделений [1, 2].

Данный обзор посвящен анализу литературных данных о наиболее распространенных МЛВ, возможных у пациентов нейрохирургического профиля.

Наибольшее клиническое значение имеют фармакодинамические и фармакокинетические виды МЛВ [3]. Фармакодинамическое взаимодействие представляет собой влияние одного лекарственного препарата на процесс реализации фармакологического действия другого препарата, при этом влияние на концентрацию может отсутствовать; к данному виду относится синергизм и антагонизм. Фармакокинетическое взаимодействие — это влияние одного лекарственного препарата на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого препарата, в результате чего меняется его концентрация в плазме крови [4]. Одним из механизмов фармакокинетического взаимодействия является влияние на активность цитохрома P450 (CYP450). Лекарственные препараты, взаимодействующие с CYP450, делят на два основных класса — ингибиторы и индукторы. Ингибиторы блокируют метаболическую активность одного или нескольких ферментов CYP450, что приводит к повышению концентрации лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP450. Индукторы повышают активность фермента CYP450, что приводит к снижению концентрации препаратов, метаболизируемых CYP450 [5].

Антиагрегантные препараты

В настоящее время использование антиагрегантных препаратов широко распространено как для профилактики, так и для терапии тромботических осложнений, в том числе на фоне стентирования коронарных артерий. Ожидается, что с появлением на рынке новых антиагрегантных препаратов, старением популяции пациентов и увеличением распространенности фибрилляции предсердий использование ангиагрегантов в ближайшие годы будет продолжать расти [6].

Проведение нейрохирургического вмешательства на фоне антиагрегантной терапии связано с многократным увеличением риска геморрагических осложнений [7], в связи с чем подготовка к оперативному вмешательству пациентов, получающих антиагреганты, продолжает оставаться крайне важной проблемой [8].

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) является одним из необратимых ингибиторов циклооксигеназы и действует путем ацетилирования остатка серина в молекуле циклооксигеназы. Антагонисты рецепторов АДФ (клопидогрел, прасугрел) ингибируют функцию тромбоцитов на рецепторах P2Y1 и P2Y12. Клопидогрел метаболизируется CYP450 до активного метаболита, который затем необратимо влияет на P2Y12, снижая функцию тромбоцитов [9]. Описан ряд МЛВ с антиагрегантами, связанных как с изменением их концентрации в плазме крови пациента, так и с периодом действия.

В табл. 1 представлены наиболее частые МЛВ с аспирином, ассоциированные с усилением его антиагрегантного эффекта, и, как следствие, возможным удлинением его действия, что важно учитывать при планировании нейрохирургического вмешательства.

Таблица 1. Межлекарственные взаимодействия с аспирином [10]

Информация о МЛВ между нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и ацетилсалициловой кислотой противоречива. По данным одних источников, данное МЛВ ассоциировано с усилением антиагрегантного эффекта [10] за счет синергического влияния данных препаратов на тромбоциты. Однако, по данным ряда исследований, при приеме ибупрофена за 30—120 минут до ацетилсалициловой кислоты наблюдается снижение эффекта аспирина за счет конкурентного блокирования циклооксигеназы-1 тромбоцитов [11—12].

В последнее время появляется все больше данных об МЛВ между опиоидными анальгетиками и тикагрелором, что особенно актуально при выполнении эндоваскулярных вмешательств с установкой стента и необходимостью проведения двойной антиагрегантной терапии. В исследовании IMPRESSION, посвященному фармакокинетике тикагрелора у пациентов с острым инфарктом миокарда, выявлено снижение концентрации тикагрелора в плазме и замедление его антиагрегантного эффекта на фоне применения морфина [13]. Исследование PERSEUS, посвященное МЛВ между фентанилом и тикагрелором, демонстрирует сходные данные [14]. В основе данного МЛВ лежит замедление моторики желудочно-кишечного тракта на фоне применения опиоидов. При этом ряд авторов не выявили значимого влияния опиоидных анальгетиков на время начала и выраженность антиагрегантного эффекта аспирина [15, 16], что может быть связано с различиями времени адсорбции между данными антиагрегантами.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина блокируют поступление серотонина в тромбоциты, что приводит к истощению внутритромбоцитарных запасов серотонина, тем самым снижая эффективность АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов [17].

Фармакологический эффект клопидогрела тесно связан с его биоактивацией посредством ферментов CYP450, в связи с чем прием других препаратов, подавляющих активность соответствующих ферментов цитохрома, могут нарушать антиагрегантную активность клопидогрела. Например, ингибирование тромбоцитов значительно снижается при одновременном применении клопидогрела с сульфонилмочевиной (субстратами CYP2C9), фенпрокумоном (субстратом CYP3A4 и CYP2C9) или другими ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, эритромицин или тролеандомицин [17]. Было показано, что одновременный прием грейпфрутового сока вызывает снижение биоактивации клопидогрела более чем на 80% из-за подавления CYP2C19 и CYP3A4 [17].

Поскольку желудочно-кишечные кровотечения являются частым побочным эффектом приема антиагрегантов, их часто назначают в комбинации с ингибиторами протонной помпы. Исследования in vitro выявили, что омепразол, эзомепразол и лансопразол являются ингибиторами CYP2C19, подавляющими биоактивацию клопидогрела. Клинические исследования подтвердили, что одновременный прием омепразола или эзомепразола также приводил к значительному подавлению антиагрегантной активности клопидогрела [17]. По данным H. Neubauer, пантопразол не оказывает выраженного влияния на фармакокинетику клопидогрела [18].

Некоторые блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, никардипин и верапамил, являются субстратами и ингибиторами CYP3A4 [17]. Сообщалось, что их одновременное применение с антиагрегантами было связано со значительным снижением активности клопидогрела и увеличением сердечно-сосудистого риска у пациентов с ишемической болезнью сердца [17].

Антикоагулянты

В литературе описано более 500 различных МЛВ с варфарином, но выраженность клинических эффектов в отношении большинства из них не установлена [19]. По данным крупного метаобзора M. Wang, продемонстрирована более высокая частота клинически значимых кровотечений при одновременном применении варфарина и антиагрегантов, азольных противогрибковых препаратов, цефалоспоринов, сульфаниламидов, пенициллинов, хинолонов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и НПВС [20]. Интересно, что МЛВ между варфарином и амиодароном, сопровождающееся повышением МНО, не было ассоциировано со статистически значимым увеличением частоты геморрагических осложнений.

Общие известные в настоящее время МЛВ, характерные для всех новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) — апиксабана, дабигатрана и ривароксабана — представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные межлекарственные взаимодействия с новыми пероральными антикоагулянтами [19]

Ранее описывалось МЛВ между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и НОАК/гепаринами на фоне ингибирования серотонина, стимулирующего агрегацию тромбоцитов. Однако при проведении крупных исследований данное МЛВ не было подтверждено [21].

Кроме того, описаны лекарственные взаимодействия с антикоагулянтными препаратами, существенно повышающие риск развития геморрагических проявлений [17, 19] за счет синергизма. Часто пик действия антиагрегантного препарата совпадает с пиком действия антикоагулянта (табл. 3), что важно учитывать в терапии пациентов нейрохирургического профиля и назначать прием данных препаратов в разное время.

Таблица 3. Фармакокинетика антиагрегантов и антикоагулянтов [22—25]*

Примечание. * — возможны изменения в зависимости от клинической ситуации, метода введения препарата, функции желудочно-кишечного тракта, печени или почек.

Противосудорожные препараты. «Старые» противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота) связаны с большим числом МЛВ, которые не проявляются в более новых противоэпилептических препаратах (леветирацетам, лакосамид) [1].

При одновременном применении препаратов вальпроевой кислоты с карбапенемами (меропенем, имипенем, эртапенем) наблюдалось значительное и быстрое снижение концентрации вальпроатов [26], что может приводить к нарастанию тяжести и частоты судорожных приступов. В исследовании C.R. Huang и соавт. продемонстрировано, что на фоне применения карбапенемов концентрация вальпроатов в сыворотке крови снижалась в 100% случаев; в большей степени — на фоне применения меропенема. Увеличение частоты эпилептических приступов было отмечено у 48% пациентов. Снижение концентрации вальпроатов происходило в течение первых 24—48 ч после начала терапии карбапенемами, несмотря на увеличение дозировки препаратов вальпроевой кислоты. После отмены карбапенемов уровень вальпроатов в сыворотке возвращался к терапевтическому диапазону через 8—14 сут [27]. Механизм формирования данного МЛВ не установлен, среди основных гипотез, основанных на данных экспериментальных моделей, — усиление глюкуронирования вальпроатов; снижение их адсорбции при пероральном введении за счет ингибирования мембранного транспортера в клетках кишечника; возможно взаимодействие карбапенемов и вальпроатов в эритроцитах при внутривенном введении [1, 27]. Кроме того, у пациентов с почечной недостаточностью нарушается элиминация карбапенемов, что может приводить к пролонгированному взаимодействию с вальпроатами [27].

Поскольку вальпроевая кислота является сильным ингибитором CYP450, на фоне ее введения возможно увеличение концентрации ряда препаратов, в метаболизме которых также участвует CYP450; например, мидазолама, что связано с усилением его терапевтического и токсического эффекта на фоне вальпроатов [1].

Седативные препараты и анальгетики

Дексмедетомидин является селективным центральным агонистом альфа2-адренорецепторов и, учитывая возможность проведения поверхностной седации и оценки неврологического статуса, широко применяется у пациентов нейрохирургического профиля. Его одновременное применение с бета-адреноблокаторами и лакосамидом характеризуется синергичностью и усиливает степень атриовентрикулярной блокады [1].

Фентанил в основном метаболизируется CYP3A4, в связи с чем его одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и дилтиазем, может привести к тяжелому угнетению дыхания [28].

Введение мидазолама на фоне приема ингибиторов изоферментов CYP450 ассоциировано со значительным увеличением времени седации [29—31].

Гормональные препараты

В результате МЛВ между глюкокортикостероидами (дексаметазон, преднизолон и др.) как сильными индукторами CYP3A и субстратами CYP3A (итраконазол и кларитромицин) возможно снижение концентрации последних в сыворотке и, как следствие, уменьшение их эффективности [32, 33].

По данным S.A. Irving, выявлены значительные МЛВ между левотироксином и препаратами железа, кальция, ингибиторами протонной помпы, статинами и эстрогенами. Данные препараты могут снижать эффективность левотироксина, в связи с чем у этих пациентов необходим мониторинг уровня тиреотропного гормона [34].

Заключение

Предупреждение формирования МЛВ у пациентов нейрохирургического профиля является актуальной проблемой. Ряд МЛВ на фоне приема ацетилсалицилловой кислоты могут быть ассоциированы с усилением антиагрегантного эффекта, что важно учитывать при планировании нейрохирургической операции. Существует значительный риск развития МЛВ и в послеоперационном периоде из-за частого использования противосудорожных, гормональных, седативных препаратов, антибиотиков, а также необходимостью в полипрагмазии, связанной с клиническим состоянием пациента. Необходимо дальнейшее изучение данной проблемы, выявление потенциально значимых и предотвратимых осложнений, связанных с МЛВ у данной категории пациентов.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-75-30012, https://rscf</em>.ru/project/23-75-30012/