По данным мировой литературы, считается, что применение противоэпилептических препаратов (ПЭП) негативно влияет на костную систему, особенно на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). В ряде исследований было показано, что длительная терапия ПЭП может привести к остеопении, остеопорозу и повышенному риску переломов, что особенно важно для пациентов с эпилепсией, которые и так склонны к падениям.

Длительное применение ПЭП связано со снижением МПКТ: исследования показали, что у 34,2% пациентов, принимающих ПЭП, наблюдалось снижение МПКТ, включая случаи остеопении и остеопороза [1]. Популяционное исследование показало, что у мужчин, принимающих ПЭП, средний скорректированный показатель МПКТ в позвоночнике и бедрах на 9,1% ниже, чем у тех, кто их не принимает [2].

ПЭП могут влиять на здоровье костей через различные механизмы, включая изменения в костном метаболизме, гиповитаминоз D и изменения уровня кальция [3]. Понимание взаимосвязи между ПЭП и здоровьем костей имеет решающее значение для разработки эффективных стратегий ведения пациентов с эпилепсией [1].

В систематизированном обзоре подчеркивается, что как старые, так и новые поколения ПЭП способствуют снижению плотности костной ткани, что свидетельствует о более широкой проблеме, чем прием препаратов, индуцирующих энзимы [3].

Хотя побочное влияние ПЭП на здоровье костей хорошо задокументировано, некоторые исследования показывают, что не у всех пациентов наблюдается значительная потеря костной массы, что свидетельствует о вариабельности реакции на лечение. Для выяснения этих различий и улучшения качества лечения пациентов необходимы дальнейшие исследования.

Цель исследования — оценить состояние костной ткани у женщин с эпилепсией и выявить возможные факторы риска нарушения МПКТ.

Материал и методы

Нами были обследованы 90 женщин с эпилепсией, которые принимали ПЭП в виде монотерапии или политерапии. Контрольную группу составили 60 здоровых женщин, сопоставимых по возрасту. Исследование проводилось в многопрофильной клинике Ташкентской медицинской академии в отделении неврологии. Детально собирался анамнез возникновения и развития эпилепсии.

Критерии включения для основной группы: женщины в возрасте от 20 до 50 лет, поскольку возраст и пол существенно влияют на плотность костной ткани и метаболизм; верифицированный диагноз эпилепсии; длительный (более 2 лет) прием ПЭП.

Критерии включения для контрольной группы: возраст от 20 до 50 лет включительно; отсутствие приема ПЭП.

Критерии невключения: наличие по данным анамнеза заболевания, которое влияет на костный и минеральный обмен (заболевания щитовидной железы, заболевания печени и почек, гематологические заболевания, ревматологические заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта, гипогонадизм); прием других лекарственных средств — глюкокортикостероидов, бифосфонатов, тиозида, антикоагулянтов; прием добавок кальция и витамина D; наличие факторов риска остеопороза (семейный анамнез остеопоротическмх переломов, дефицит эстрогена, хирургическое удаление яичников, длительная аменорея); беременность на момент исследования или в течение предыдущего года; кормление грудью; менопауза.

Средний возраст пациенток с эпилепсией составил 32,3±7 лет. По данным анамнеза было выявлено, что у 37,5% больных эпилепсия дебютировала в возрасте 12—20 лет. Клинические характеристики основной группы представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические характеристики основной группы

Были взяты образцы сыворотки крови для анализа показателей костного и минерального обмена и маркеров костеобразования. Измерения в сыворотке крови включали кальций и фосфор колориметрическим методом, щелочную фосфатазу, 25-гидрокси (25-OH) витамин D, паратиреоидный гормон методом иммуноферментного анализа. Также было важным критерием отсутствие приступов в течение как минимум 72 ч до забора крови (постиктальная центральная нейрохимическая дисфункция устраняется в течение нескольких часов).

Для оценки МПКТ проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) с помощью аппарата Lunar Prodigy (GE, США). Для выражения данных плотности костной ткани использовался показатель T, который представляет собой количество стандартных отклонений ниже пиковой костной массы взрослого человека. Если показатель T выше –1, то азостеопения классифицируется с показателем от –1 до –2,5, а остеопороз — с показателем ниже –2,5.

Статистический анализ проводился с помощью компьютерной программы для статистической обработки данных IBM SPSS Statistics. Для качественных и количественных параметрических данных была проведена описательная статистика. Для количественных переменных анализ проводился с помощью независимого t-теста при наличии двух независимых групп с параметрическими данными, парного t-теста при наличии двух зависимых групп с параметрическими данными. Для числовых параметрических данных корреляции проводились с помощью корреляционого анализа Пирсона.

Результаты и обсуждение

Между основной и контрольной группами наблюдалась статистически значимая разница в отношении лабораторных показателей сыворотки крови (табл. 2).

Таблица 2. Лабораторные данные исследуемых групп

Примечание. * — p<0,0005.

По результатам анализа денситометрии: в основной группе у 31 пациентки показатель T был больше — 1, у 37 — была остеопения (показатель T от –1 до –2,5), и у 22 — остеопороз (показатель T<–2,5). В контрольной группе во всех случаях показатель T был выше 1. МПКТ и показатель T в трех областях были значительно ниже у основной группы по сравнению с контрольной (ρ=0,0001). Также было выявлено статистически значимое различие в средних значениях МПКТ в основной группе (ρ<0,01).

В соответствии с результатами ДЭРА основная группа (n=90) была разделена на три подгруппы:

— 1-я подгруппа (n=37) — больные, у которых показатель T составил от –1,0 до –2,5 (остеопения);

— 2-я подгруппа (n=22) — больные, у которых показатель T составил <–2,5 (остеопороз);

— 3-я подгруппа (n=31) — больные, у которых показатель T составил от 0 до –1,5 (нормальная плотность костной ткани).

Между вышеперечисленными тремя подгруппами пациенток наблюдалась статистически значимая разница в среднем возрасте (ρ=0,042). Также была выявлена статистически значимая разница между подгруппами пациенток по длительности заболевания и терапии (ρ=0,0001). Длительность эпилепсии и терапии была достоверно больше во 2-й подгруппе с остеопорозом по сравнению с другими подгруппами (ρ=0,0001). Не было выявлено значимых различий между подгруппами пациенток по возрасту начала эпилепсии, типу эпилепсии, контролю эпилепсии или количеству принимаемых ПЭП.

Во 2-й подгруппе выявлена статистически значимая разница по длительности заболевания и терапии, по сравнению с 1-й и 3-й подгруппами (ρ=0,0001).

По результатам лабораторных данных (табл. 3), между тремя подгруппами пациенток была выявлена статистически значимая разница в уровне паратгормона, кальция, фосфора и витамина D в сыворотке крови (ρ<0,01).

Таблица 3. Сравнение подгрупп по лабораторным маркерам костного метаболизма

В результате сравнения лабораторных и радиологических данных было установлено, что уровень содержания фосфора и витамина D в сыворотке крови у 48 пациенток с эпилепсией, получающих фермент-индуцирующие ПЭП, в частности у лиц, принимающих карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, был значительно ниже, чем у 42 пациенток, получающих фермент-ингибирующие ПЭП (вальпроевая кислота, левитирацетам и ламотрижин). Кроме того, у пациенток с эпилепсией, получавших фермент-индуцирующие ПЭП, были значительно ниже показатели МПКТ (табл. 4, 5).

Таблица 4. Сравнение маркеров костного метаболизма у пациентов, получающих фермент-индуцирующие и фермент-ингибирующие ПЭП

Примечание. * — ρ<0,05; ** — ρ<0,005, *** — ρ<0,0005.

Таблица 5. Сравнение результатов денситометрии пациентов, получающих фермент-индуцирующие и фермент-ингибирующие ПЭП

Примечание. * — ρ<0,05; ** — ρ<0,0005.

Была выявлена значительная отрицательная корреляция между длительностью терапии, показателями МПКТ и T в поясничном отделе позвоночника, правой лучевой кости и правом бедре (табл. 6).

Таблица 6. Корреляция между результатами денситометрии и лабораторными показателями

Примечание. * — ρ<0,05; ** — ρ<0,005.

Показатели МПКТ и T в поясничном отделе позвоночника, правой лучевой кости и правом бедре положительно коррелировали с уровнем кальция, фосфора и витамина D в сыворотке крови, в то время как значительная отрицательная корреляция была выявлена между этими показателями в поясничном отделе позвоночника и уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Наше исследование выявило статистически значимую разницу в уровне лабораторных маркеров в сыворотке крови между пациентами с эпилепсией и здоровыми людьми. Уровень кальция, фосфора и витамина D в сыворотке крови был значительно ниже, а уровень щелочной фосфатазы и паратгормона — значительно выше у основной группы, по сравнению с контрольной. Это согласуется с большинством предыдущих исследований [4—8].

Была обнаружена значительная отрицательная корреляция между длительностью терапии ПЭП и показателями ДЭРА; это согласуется с большинством предыдущих исследований [4, 5, 9]. Также была выявлена значительная положительная корреляция между показателями МПКТ, ДЭРА и показателями сывороточного кальция, фосфора и витамина D.

У пациенток основной группы, получавших фермент-индуцирующие ПЭП, МПКТ и показатель T поясничной, лучевой и бедренной костей были значительно ниже, чем у пациенток, получавших фермент-ингибирующие ПЭП. Это также согласуется с результатами исследований [9, 10], которые обнаружили, что риск переломов связан с использованием таких препаратов, как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин и клоназепам. Это связано с тем, что фермент-индуцирующие ПЭП оказывают прямое воздействие на клетки костной ткани, а также косвенное — через модуляцию гормонов, влияющих на костный метаболизм [11].

Заключение

Полученные данные подчеркивают важность мониторинга состояния костной ткани у пациентов, получающих длительную противоэпилептическую терапию. Мы предлагаем рассмотреть стратегии своевременной диагностики и лечения нарушений костного метаболизма у больных эпилепсией. Это может привести к улучшению протоколов лечения, которые минимизируют риск потери плотности костной ткани при эффективном лечении эпилепсии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.