Возможности МР-перфузии в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга

Список сокращений

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ДКУ — динамическое контрастное усиление

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПРО — продолженный рост опухоли

СЦК — скорость церебрального кровотока

ЦНС — центральная нервная система

ASL — arterial spin labeling (cпиновое маркирование артериальной крови)

CBF — cerebral blood flow (скорость церебрального кровотока)

CBV — cerebral blood volume (объем церебрального кровотока)

MTT — mean transit time (время транзита контрастного вещества)

RANO — Response Assessment in Neuro-Oncology (Критерии оценки эффективности терапии злокачественных глиом)

В России опухоли ЦНС занимают 3-е место в структуре онкологической смертности у мужчин и 4-е место у женщин в возрасте от 15 до 35 лет. По частоте опухоли головного мозга среди всей онкологической патологии находятся на 3-м месте [1]. Количество вновь выявляемых опухолей головного мозга составляет 10—15 случаев в год на 100 000 человек, при этом в 60% случаев диагностируются нейроэпителиальные опухоли — глиомы [2].

Следует подчеркнуть, что злокачественные опухоли ЦНС имеют наихудший прогноз. Так, по данным ряда авторов [3], 5-летняя выживаемость после верификации диагноза составляет не более 10%.

Успех проводимого противоопухолевого лечения в значительной мере зависит от стадии заболевания, которую определяет распространенность опухоли на момент установления диагноза. В настоящее время общепринятая тактика лечения больных при первичных злокачественных опухолях головного мозга заключается в проведении комбинированного и/или комплексного лечения в виде обязательно-возможного на первом этапе специального лечения — хирургического удаления опухоли (радикального, нерадикального, биопсии) и проведения в последующем самостоятельной радиотерапии ее ложа или ее остатка на фоне одновременной химиотерапии или без таковой [4].

Кроме того, отдельную проблему представляют дальнейшая оценка и наблюдение за пациентами, прошедшими первичную линию терапии. Пациентам с опухолями головного мозга рекомендуют проходить регулярное динамическое обследование с помощью МРТ, чтобы обнаружить ранние признаки прогрессирования заболевания, позволяющие определить дальнейшую тактику лечения в максимально короткие сроки. Однако рутинная МРТ часто не позволяет уверенно отличить ранние стадии прогрессирования опухоли от связанных с лечением изменений, включая некроз и псевдопрогрессию. Актуальность проблемы достоверного определения продолженного роста злокачественных глиальных опухолей (ПРО) обусловлена необходимостью определения тактики и начала лечения на раннем этапе [5—8].

Анализ данных литературы показывает, что до настоящего времени нет единой точки зрения и общепринятого алгоритма обследования для решения указанной задачи ввиду широкого спектра диагностических методов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Патофизиологически суть проблемы заключается в повреждении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) ионизирующим излучением, в результате чего разрушенный эндотелий сосудов обусловливает феномен повышенного контрастирования тканей, которое в ряде случаев практически неотличимо от проявлений ПРО при МРТ [9].

Кроме того, известно, что использование новых цитотоксических препаратов и блокаторов ангиогенеза хотя и позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с церебральными опухолями, но подобные методы лечения являются неизбирательными. В результате этого, помимо терапевтического воздействия непосредственно на саму опухоль, имеют место побочные токсические реакции на прилежащие участки головного мозга, что может имитировать прогрессию опухоли [10].

Непосредственно на физиологическом уровне термин «перфузия» означает уровень доставки крови к элементу ткани, измеряемый с помощью капиллярного кровотока. Величина перфузии зависит от объема крови и скорости кровотока. Существуют бесконтрастная и контрастзависимые МР-технологии перфузионных исследований, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки.

К преимуществам бесконтрастной перфузии относятся неинвазивность и безопасность ее проведения. Метод спиновой маркировки артериальной крови (Arterial Spin Labeling — ASL) предложен Williams и соавт. [11] в 1992 г. B работе, посвященной изучению перфузии головного мозга крыс, показана возможность использования воды, содержащейся в артериальной крови, в качестве эндогенного контрастного вещества. Краткая характеристика методики заключается в инверсии спинов атомов водорода под действием радиочастотных импульсов МР-томографа. Через 1,5—2,0 с меченые протоны артериальной крови поступают в головной мозг, где замещают протоны межклеточной жидкости, в результате происходит небольшое снижение намагниченности воды, что позволяет оценить кровоток головного мозга. Несмотря на технически сложную организацию получения достоверных результатов ASL-перфузии, технологическое совершенствование оборудования и программного обеспечения обеспечило в дальнейшем возможность применения ASL в рутинной клинической практике. В целом данная методика аналогична принципу изотопных исследований с использованием меченых атомов и молекул, однако при ASL не требуется использование радиоактивных агентов, что дает преимущество для повторных исследований, проведения неврологических или сосудистых тестов [12].

Подобные преимущества бесконтрастной МР-перфузии открывают широкие перспективы ее клинического применения в целях диагностики опухолей, нарушений мозгового кровообращения, сосудистых мальформаций, эпилепсии, дегенеративных заболеваний, а также проведения фундаментальных научных исследований по изучению процессов развития и старения [13].

Значимым аспектом в исследовании церебральной перфузии при выполнении МРТ является применение экзогенного внеклеточного магнитно-резонансного контрастного средства, при этом используют либо способность гадолинийсодержащего контрастного вещества оказывать влияние на Т2*-эхо-сигнал (визуализация МР-перфузии, взвешенной по магнитной восприимчивости с динамическим контрастным усилением при первом прохождении), в другом случае оценивают изменение Т1-эхо-сигнала от времени после введения гадолинийсодержащего контрастного препарата [14].

Визуализация МР-перфузии, взвешенной по магнитной восприимчивости с динамическим контрастным усилением (МВДКУ-МРТ), в зарубежной литературе известной как Dynamics susceptibility contrast (перфузия, взвешенная по магнитной восприимчивости с динамическим контрастным усилением), представляет собой технологию, при выполнении которой прохождение болюса контрастного вещества через головной мозг отслеживается с помощью серии Т2- или Т2*-взвешенных изображений. Эффект восприимчивости парамагнитного контрастного вещества приводит к снижению сигнала на кривой зависимости интенсивности сигнала от времени. Информация о полученном сигнале может быть преобразована в кривую зависимости концентрации парамагнитного вещества от времени для каждого пикселя. Полученные данные служат основой для построения параметрических карт объема церебрального кровотока и скорости церебрального кровотока.

МВДКУ-МРТ (Т2*-МР-перфузия) при обследовании головного мозга позволяет осуществить визуализацию и количественную оценку за короткий период исследования, являясь наиболее распространенным и надежным методом диагностики опухолей головного мозга. К недостаткам данной технологии могут быть отнесены трудности при определении абсолютных величин объема церебрального кровотока, чувствительность к артефактам (таким как элементы крови, кальцификация, металл, воздух, кости), возможные проблемы при визуализации основания черепа, а также оператор-зависимость.

МР-перфузия с динамическим контрастным усилением, также известная как МРТ «проницаемости» (в зарубежной литературе: Dynamics contrast enhancement), заключается в получении серии Т1-взвешенных изображений до, во время и после введения внеклеточных низкомолекулярных гадолинийсодержащих препаратов. Последующее построение кривой зависимости интенсивности сигнала от времени отражает такие параметры перфузии, как сосудистая проницаемость и объем внесосудистого пространства. Динамическое контрастное усиление при МР-визуализации перфузии используется с целью определения кинетических параметров накопления, плато и вымывания контрастного препарата из тканей, что дает информацию о свойствах ткани на микрососудистом уровне. Впервые уравнения, описывающие изменения концентрации при прохождении болюса фармакологического препарата в динамической МРТ, так называемую кривую «концентрация — время», были использованы в 1990 г. [15]. Форма этой кривой для артерии и вены отображает артериальную и венозную функции, с помощью которых описывают гемодинамические тканевые параметры. Основными из них являются: объем церебрального кровотока (Cerebral Blood Volume — CBV), измеряемый по площади под кривой, время достижения пиковой концентрации (Time to Peak — ТТР), соответствующей центру тяжести или пиковым значениям на графике, и время транзита контрастного вещества (Mean Transit Time— MTT), определяемого по ширине кривой. Скорость церебрального кровотока (Cerebral Blood Flow — CBF) вычисляют по формуле:

CBF = CBV / MTT.

Результатом такого исследования является построение перфузионных карт для каждого показателя (CBV, CBF, МТТ, РТТ), для удобства восприятия выполняемых в различных оттенках цветовой гаммы. Это позволяет визуально определить зону интереса и с помощью дальнейших вычислений получить количественные значения перечисленных параметров, на основании которых строится графическая кривая [16, 17].

В сравнении с МВДКУ-МРТ МР-перфузия с динамическим контрастным усилением позволяет подробнее изучить количественные показатели проницаемости ГЭБ и микрососудистой системы и дает более полную оценку ангиогенеза опухоли головного мозга. Из недостатков технологии ДКУ МРТ следует отметить: сложность при получении изображений, необходимость построения фармакокинетической модели, отсутствие широко распространенного и относительно простого в применении программного обеспечения для постпроцессинговой обработки результатов.

Прогрессирование опухоли и ответ на лечение связаны с комплексным взаимодействием пролиферативных изменений васкулогенеза и инфильтрации жизнеспособных опухолевых клеток, а также с множественными терапевтическими эффектами, включая гибель эндотелиальных клеток, тромбоз сосудов, кровоизлияния. Эти процессы возникают при нарушении ГЭБ и усилении отека, многие авторы [18—20] сходятся во мнении, что эти явления трудно различимы при выполнении стандартной МРТ. Однако эти процессы заметно различаются по метаболической активности и потребности в кровоснабжении. Неоваскуляризация является ранней стадией роста опухоли, смешивается с естественной сосудистой сетью, облегчая гиперперфузию нормального мозга [21, 22]. Это состояние сосудистой пролиферации резко контрастирует с противоположным состоянием — ишемическим, которое обнаруживается в областях, подвергшихся ионизирующему излучению. Для характеристики таких изменений применяют термин «лучевое повреждение», которое имеет несколько временных соответствий. Так, о возникновении острых лучевых реакций можно говорить непосредственно во время лучевого воздействия на организм или сразу после его завершения [23, 24]. Ранние отсроченные лучевые повреждения возникают в течение первых 4 мес, поздние — позже этого срока. По данным разных авторов [25], в зависимости от режима фракционирования, индивидуальной чувствительности пациента и некоторых других факторов частота встречаемости лучевых повреждений составляет 3—24%.

Лучевое повреждение характеризуется наличием:

— лучевой лейкоэнцефалопатии;

— очаговых повреждений, включающих в себя либо контрастно-позитивный очаг в белом веществе, либо более тяжелую форму — лучевой некроз;

— вторичных радиоиндуцированных опухолей [26].

Сложность дифференциальной диагностики обусловлена тем, что на рутинных МР-томограммах наиболее часто встречаемые очаговые лучевые повреждения имеют крайне схожие ПРО характеристики. Схожий характер контрастного усиления и эффект объемного воздействия также вызывают развитие перифокального отека [27, 28]. Кроме того, сложность состоит в том, что ПРО может наблюдаться в любые сроки и совпадать с той или иной стадией развития лучевых повреждений. Все это требует использования дополнительных методов лучевой диагностики для дифференциации этих двух состояний [29, 30].

Изучение возможностей МР-перфузии для разграничения состояний лучевого повреждения и ПРО встречается во многих отечественных и зарубежных исследованиях. В частности, в работе Ж.И. Савинцевой и соавт. [31] ретроспективно были проанализированы данные 33 пациентов с опухолями головного мозга после комбинированного лечения, которым выполнялось рутинное МР-исследование, дополненное перфузионной методикой с болюсным контрастированием. В очагах контрастного усиления определялись значения CBV, CBF. У части обследуемых пациентов была проведена гистологическая верификация заключений, у остальных — клинико-радиологическое наблюдение на протяжении не менее 6 мес. В результате перфузионно-взвешенная визуализация с контрастным усилением позволила разграничить участки повышенного (соответствовало ПРО) и пониженного (соответствовало лучевым повреждениям) церебрального кровотока, что являлось определяющим дифференциальным критерием.

Способность выявить морфологическую васкуляризацию ткани и отличить ее от аваскулярного некроза позволила Т.Г. Грибановой и соавт. [32] сделать заключение о высокой эффективности методики МР-перфузии в дифференциальной диагностике рецидива глиальных опухолей и лучевого некроза. Наиболее информативны показатели CBV и СВF, значения которых при наличии васкуляризованной ткани повышаются от 132 до 230 и от 121 до 158% соответственно, а при наличии некроза соответственно снижаются от 92 до 81 и от 92 до 67%.

Высокая точность дифференциации опухолевой ткани и участков лучевого повреждения с использованием МР-перфузии отмечена в работе P. Patel и соавт. [33]. Однако авторы указали, что из-за значительной изменчивости оптимальных зарегистрированных пороговых значений требуется проведение дополнительных исследований в целях их стандартизации и выработки согласованной между лечебными учреждениями конкретной количественной стратегии перфузионно-взвешенной визуализации.

Ранний анализ МР-томограмм у пациентов в процессе и после химиолучевого лечения выявил много сложностей в правильной интерпретации полученных результатов — в связи с наличием зон некротической трансформации, резидуальной опухолевой ткани, паренхиматозного глиоза и «неактивного» новообразования [34]. Хотя повышенная перфузия, как правило, связана с процессом неоангиогенеза в опухоли [35, 36], недавние исследования показали, что она может указывать также на появление гиперваскуляризированных участков — регенерацию сосудов микроциркуляторного русла, благодаря чему снижается выраженность гипоксических явлений и улучшается доставка лекарственного средства к опухолям [37]. Исследование J. Park и соавт. [38] показало, что перфузионный статус стенок послеоперационных полостей на МРТ после химиолучевого лечения может быть значащим предиктором времени прогрессирования у пациентов со злокачественными опухолями головного мозга. Исследователи выдвинули предположение, что данные МР-перфузии могут послужить прогностическим биомаркером для последующей химиотерапии и идентифицировать людей, которые с большей вероятностью будут реагировать на ее применение. Область с повышенной перфузией, возможно, указывает на увеличенную доставку химиопрепарата, тогда как снижение перфузии затрудняет доставку терапевтических агентов, что серьезно снижает эффективность химиотерапии.

Это мнение еще больше укрепилось в результате недавних клинических испытаний, согласно которым комбинированная терапия, обеспечивающая регенерацию сосудов, связана с благоприятным исходом при опухолевых поражениях головы и шеи, а также при метастатическом колоректальном, почечном и легочном раке [39—41].

Еще одной известной проблемой при оценке результатов терапии злокачественных глиом, требующей дополнительного обследования, является псевдопрогрессирование, которое наблюдается у 20—30% пациентов, получавших химиолучевую терапию. Визуально отмечаются появление и увеличение участков патологического контрастного усиления в краевой зоне постоперационного дефекта после проведенного комбинированного лечения в течение 3 мес наблюдения [42, 43]. Интервал в первые 12 нед после завершения лучевой терапии рекомендован и ведущей нейроонкологической рабочей группой RANO, которая также занималась изучением этого вопроса [44]. Явление псевдопрогрессии вызвано радиационно-индуцированным эндотелиальным повреждением, сосудистой дилатацией и фибриноидным некрозом, изменениями ГЭБ воспалительного характера. Хотя его патофизиология остается до конца не ясной, считается, что химическое воздействие индуцирует кратковременную локальную воспалительную реакцию, отек и повышенную проницаемость сосудов, что проявляется в увеличении сигнала на постконтрастных изображениях [45]. Точная дифференциация между псевдопрогрессированием и продолженным ростом имеет решающее значение для принятия обоснованных решений относительно лечения. При использовании перфузионной визуализации истинная прогрессия показывала более высокий максимум CBV, чем псевдопрогрессия, что в ряде исследований было подтверждено радиологическими и клиническими данными (чувствительность и специфичность 81,5 и 77,8% соответственно) [46].

Перспективным направлением изучения методики МР-перфузии является использование ее в качестве предикторов выживаемости после завершения химиолучевого лечения [47, 48]. В ряде работ [49] показано, что увеличение максимального мозгового кровотока с использованием такого показателя, как нормализованный кровоток (normalized blood flow) между исходным и последующим изображениями, было лучшим прогностическим фактором более короткого беспрогрессивного периода (p=0,01), чем увеличение диаметра опухоли (p=0,049). При одномесячной послерадиационной терапии R. Mangla и соавт. [50] выявили, что увеличение nBV было предсказанием плохой годовой общей выживаемости (чувствительность 90% и специфичность 69%), в то время как размер опухоли не давал этой информации. Тем не менее результаты указанных работ оказались неоднозначны, так как другое исследование показало, что перфузионная визуализация уступала место в прогнозировании выживаемости, тогда как размеры опухоли, определяемые с помощью Т1- и Т2-взвешенной визуализации, имели прогностическое значение [51]. A. Sorensen и соавт. [52] показали, что 25% пациентов с рецидивирующими глиобластомами, получавших седираниб, проявляют повышенную перфузию, и у этих пациентов была более высокая беспрогрессивная и общая выживаемость, чем у пациентов со стабильной или пониженной перфузией. Это было подтверждено у пациентов с недавно диагностированными глиобластомами, лечение которых состояло из лучевой терапии, темозоломида и седираниба. Пациенты с повышенной перфузией имели более продолжительную медианную общую выживаемость, чем пациенты с уменьшенной перфузией (общая выживаемость 504 дня против 321 дня; p<0,05) [53]. Повышенная перфузия также была связана с улучшенной оксигенацией опухолей, что могло бы потенциально улучшить сенсибилизацию опухолевых клеток к химическому облучению и увеличить доставку темозоломида в опухоль.

В исследовании, в котором участвовали пациенты с рецидивирующими злокачественными глиомами, независимый анализ МР-перфузионных изображений использовался для характеристики степени аномальной сосудистой сети до и после лечения бевацизумабом. Известно, что этот препарат используется в качестве таргетной терапии рецидивных глиобластом, но есть сообщения и об успешном его использовании в лечении лучевого некроза. Уменьшение аномальной сосудистой сети связано с более длительной общей выживаемостью, тогда как изменение объема опухоли и nBV нe влияло на прогноз общей выживаемости [54]. В совокупности эти результаты показывают, что перфузионная визуализация может быть инструментом для выбора соответствующих пациентов для антиангиогенной терапии.

В завершение отметим, что большинство авторов, занимающихся данной тематикой, единогласно сходятся во мнении o большом потенциале методики. Контрастзависимые технологии МР-перфузии способствуют сужению круга дифференциальной диагностики ряда патологий ЦНС и позволяют выявлять изменения перфузии еще на этапе отсутствия изменений, видимых при использовании стандартных последовательностей МРТ, что в целом повышает точность диагностики. Актуальным остается дальнейшее изучение вопросов применения МР-перфузии в оценке непосредственных результатов химиолучевого лечения злокачественных новообразований ЦНС, а также роли и места перфузионных исследований в протоколе динамического наблюдения и раннем обнаружении рецидивов глиом различной степени дифференцировки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Статья посвящена одной из актуальных проблем современной нейроонкологии и нейрорентгенологии, а именно, изучению гемодинамических изменений на основе МР-перфузии, которые сопровождают продолженный рост опухоли и лучевой некроз и проведение на этой основе дифференциальной диагностики этих двух состояний, что является исключительно важным с точки зрения выработки адекватной и патогенетически правильной тактики раннего лечения.

Авторы работы справедливо отмечают недостатки стандартной и самой распространенной методики послеоперационного контроля роста злокачественных опухолей головного мозга — МРТ или КТ с использованием внутривенного контрастного усиления. В этой связи применение дополнительных методов оценки продолженного роста или лучевых изменений является актуальной и важной задачей. При этом, несмотря на достаточно широкое использование МР-сканеров, во многих центрах нашей страны нет опыта применения перфузионных технологий в практике рентгенологических подразделений.

В работе достаточно подробно освещены главные аспекты клинического применения МР-перфузии, представлены основные публикации как зарубежных, так и российских авторов.

Данная работа позволяет повысить осведомленность врачей-рентгенологов в этой области нейровизуализации.

Работа является важной и интересной не только для нейрохирургов и неврологов, но также и для рентгенологов. Она позволит повысить осведомленность врачей относительно возможностей МРТ-перфузионных технологий в диагностике опухолей мозга, оценке их гемодинамики, проведении дифференциальной диагностики продолженного роста опухолей, псевдопрогрессии и постлучевых изменений.

Литература/References

1. Bisdas S, et al. Cerebral blood volume measurements by perfusion-weighted MR imaging in gliomas: ready for prime time in predicting short-term outcome and recurrent disease? AJNR. 2009;30:681-688.

И.Н. Пронин (Москва)