Отдаленные результаты лечения различных морфологических типов опухолей головного мозга у детей грудного возраста

Известно, что отдаленные результаты напрямую зависят от следующих факторов: 1) радикальность резекции опухоли; 2) гистология опухоли; 3) адъювантная терапия.

Максимальной радикальности удалось достичь в группе опухолей боковых и III желудочков (85%), в группе опухолей полушарной локализации (81%) и в группе опухолей задней черепной ямки (83%). Наименьший процент (15%) радикального удаления опухоли приходится на группу опухолей хиазмально-селлярной области - преимущественно большие глиомы зрительных путей (табл. 2).

Адъювантная терапия в основном была представлена различными протоколами химиотерапии (ХТ), специально разработанными для детей младшего возраста: HIT SKK 2000, SIOP 2000/LGG, Baby-POG. В ряде случаев (анапластические эпендимомы, анапластические астроцитомы, медуллобластомы) при достижении 1 года жизни детям проводилась локальная стереотаксическая лучевая терапия.

Глиомы (n=23). В группе опухолей глиального ряда (n=23), в 74% (n=17) наблюдений диагностированы опухоли низкой степени злокачественности. Среди них в 10 наблюдениях речь шла о глиомах хиазмы, которые будут рассмотрены отдельно.

Астроцитомы низкой степени злокачественности (n=7, Gr I-II) имели наилучший прогноз: все младенцы живы, рецидивов не было, период наблюдения - от 1 года до 8 лет. Функционально: в 1 наблюдении (локализация - задняя черепная ямка) через 1 год после операции наросла внутренняя гидроцефалия, после вентрикулоперитонеального шунтирования состояние стабилизировалось; в 1 наблюдении сохраняется правосторонний гемипарез (3 балла), возникший в раннем послеоперационном периоде; в 5 - хороший функциональный результат.

Астроцитомы высокой степени злокачественности (n=4, Gr III; протокол ПХТ - Baby-POG/99) - все дети живы, период наблюдения от 1 года до 7 лет. В 2 случаях проведена полихимиотерапия (ПХТ), в одном из них дополнительно к ПХТ проведено локальное облучение ложа удаленной опухоли (после рецидива опухоли через 61 мес). Функционально: в одном наблюдении - у ребенка сохраняется левосторонний гемипарез, симптоматическая фокальная эпилепсия (ПХТ + лучевая терапия); в 1 наблюдении через 3 года после удаления опухоли ребенку произведена резекция глиотически измененной правой височной доли в связи с фармакорезистентными эпиприпадками.

Примечательно, что 2 детям (высокий индекс Ki-67: 10% и более) с хорошим функциональным результатом какая-либо адъювантная терапия не проводилась, рецидива не было, период наблюдения - 3 года и 7 лет.

Глиобластомы (n=2, Gr IV; протокол ХТ - Baby-POG/99). Один ребенок умер через 1 год - после второго цикла ПХТ от продолженного роста опухоли; второй ребенок умер через 6 мес после 4-го курса ПХТ - рецидив опухоли.

Глиомы зрительных путей (n=10, Gr I-II; протокол ХТ - SIOP-LGG/2000-2004, HIT-2000/08-GLG). Несмотря на низкую степень злокачественности, эти опухоли достигали больших размеров, резекция экзофитной части носила преимущественно частичный характер, всем детям в дальнейшем проводилась ПХТ.

Прогрессирующий рост опухоли отмечен в 40% наблюдений: у 3 - через 1 год, у 1 - через 6 лет. Из них в одном случае стабилизация наступила после проведения брахитерапии, в трех других - повторное удаление опухоли и продолжение ПХТ.

Функционально: 5 детей развиваются фактически соответственно возрасту, социально адаптированы, снижение зрения (различной степени выраженности) у всех детей; 4 детей посещают детский сад для детей инвалидов по зрению; у 1 ребенка полная потеря зрения.

Опухоли сосудистого сплетения (n=22). Среди опухолей сосудистого сплетения диагностированы 11 хориоидпапиллом, 3 атипичные хориоидпапилломы и 8 хориоидкарцином.

Из 14 оперированных детей с хориоидпапилломами Gr I-II катамнез известен у 13 - все дети живы, с хорошим функциональным результатом, рецидивов не было, период наблюдения - от 1 года до 11 лет. Примечательно, что адъювантная терапия не проводилась 3 детям с атипичными формами опухоли, результаты такие же, как у детей с хориоидпапилломами.

Хориоидкарциномы (n=8, Gr III; протокол ХТ - SIOP-CPT/2000). Из 8 детей с диагностированными хориоидкарциномами 4 умерли в периоперационном периоде. В 4 наблюдениях выживших младенцев: у 1 ребенка с радикально удаленной опухолью через 1,5 года на фоне ПХТ по данным контрольных МРТ головного мозга небольшой локальный рецидив, функционально - грубая пирамидная симптоматика; 3 детям с радикально удаленной опухолью также проведена ПХТ, безрецидивный период составил 3, 5 и 9 лет, функциональный результат хороший.

Анапластические эпендимомы (n=10, Gr III; протокол ХТ - HIT-2000/2002-SKK). Проблема адъювантной терапии заключалась в том, что анапластические эпендимомы обладают низкой чувствительностью к ПХТ, лучевая терапия детям до 1 года жизни не проводится. ПХТ проводилась с целью максимально отсрочить лучевую терапию и провести ее после достижения ребенком 1 года жизни. Из 10 оперированных детей 2 умерли (1 - в раннем послеоперационном периоде, 1 - через 1 год после удаления опухоли вследствие соматических осложнений на фоне ПХТ), в 1 наблюдении катамнез неизвестен.

В 7 наблюдениях детям проведена ПХТ, в 3 случаях нерадикального удаления опухоль рецидивировала (через 5 мес, 1 и 4 года). После повторного удаления и проведения стереотаксической лучевой терапии - стабилизация процесса. Период наблюдения - от 1 года до 6 лет.

Выжившие дети в 50% наблюдений имели хороший функциональный результат, в 25% наблюдений отмечалась задержка развития, в 12,5% - пирамидная симптоматика.

Глионейрональные опухоли (n=7, Gr I). Катамнез известен у 5 младенцев: адъювантная терапия проводилась в одном случае - после субтотального удаления гигантской ганглиоглиомы хиазмально-селлярной области, у ребенка был рецидив и он умер через 5 лет после удаления опухоли; 2 младенцев живы через 3 и 4 года после операции, с хорошим функциональным результатом; 1 ребенок с ганглиоглиомой жив через 4 года, но при этом отмечается задержка психомоторного развития (локализация - задняя черепная ямка). Примечательно наблюдение ребенка с радикально удаленной большой инфантильной десмопластической астроцитомой, с участками анаплазии - адъювантная терапия не проводилась, катамнез 4 года, рецидива опухоли нет.

Эмбриональные опухоли: медуллобластомы, ПНЭО (n=5, Gr IV - протокол ХТ - HIT-2000/2002-SKK, Нейро-ДОГ/2006 - РОНЦ); АТРО (n=3, Gr IV; протокол ХТ - ATRT-ZNS 2004). Эмбриональные опухоли диагностированы в 8 наблюдениях. В 4 (67%) случаях речь шла о медуллобластомах, в 1 - ПНЭО полушарной локализация. Живы 2 пациента: 1 ребенок с десмопластической формой медуллобластомы (безрецидивный период 3 года, от адъювантной терапии родители отказались) с хорошим функциональным результатом; 1 ребенок с ПНЭО полушарной локализации (безрецидивный период 4 года, проведена ПХТ, локальная лучевая терапия и трансплантация стволовых клеток), грубая задержка роста, психоречевое развитие соответствует возрасту. Трое детей с классическими формами медуллобластом, несмотря на отсутствие при молекулярно-генетическом исследовании неблагоприятного прогностического маркера амплификации гена MYC, умерли через 10, 11 и 12 мес после операции, у всех детей на фоне ПХТ отмечался рецидив опухоли и метастазирование по оболочкам головного и спинного мозга.

АТРО диагностирована в 3 наблюдениях - в 2 случаях на фоне ПХТ дети умерли через 2 и 8 мес после операции вследствие интенсивного продолженного роста опухоли. В 1 наблюдении через 1 год после ПХТ рецидив опухоли, оперирован повторно, после этого смена режима ПХТ, через 6 мес вновь развился рецидив.

Герминативно-клеточные опухоли (незрелые тератомы, n=3, Gr IV; протокол ХТ - SIOP-GCT/96-2004). Злокачественные тератомы диагностированы в 3 наблюдениях. Один ребенок умер вследствие неконтролируемого интраоперационного кровотечения (гистологический диагноз: злокачественная тератома неуточненного типа). У второго ребенка с биопсией опухоли и гистологическим диагнозом: смешанная герминативно-клеточная опухоль с участками герминомы и тератомы со злокачественной трансформацией безрецидивный период составил 1 год, на фоне ПХТ продолженного роста опухоли нет, функционально - у ребенка грубая задержка психомоторного развития. В третьем наблюдении (гистологический диагноз: тератома со злокачественной трансформацией с наличием эпителиального и нейронального компонентов и большим количеством пигмента) ребенок умер через 1 год после операции - несмотря на проводимую ПХТ отмечался бурный продолженный рост опухоли.

Пинеобластомы (n=3, Gr IV; протокол ХТ - HIT-2000/2002-SKK, Нейро-ДОГ/2006 - РОНЦ). Пинеобластомы диагностированы в 3 наблюдениях.

В 1 наблюдении безрецидивный период составил 3 года, ребенку проведено 2 курса низкодозной ХТ + 2 курса высокодозной ХТ с трансплантацией стволовых клеток в Вюрцбурге. Функционально у ребенка сохраняется пирамидная симптоматика, в целом развивается соответственно возрасту. В 1 случае ребенок умер через 1,5 года после операции, несмотря на проведенную ПХТ и лучевую терапию, отмечен рецидив опухоли и метастазирование по оболочкам головного и спинного мозга. В 1 наблюдении катамнез неизвестен.

Смерть ребенка с краниофарингиомой наступила в раннем послеоперационном периоде вследствие стойких электролитных нарушений, гипертермии центрального генеза.

При злокачественной шванноме (MPNST) полушарно-базальной локализации безрецидивный период составил 5 лет, адъювантная терапия не проводилась, рецидива нет. Функциональный результат - после отсроченной краниопластики имевшегося после операции дефекта теменной и височной кости - хороший.

При инфантильной миофиброме безрецидивный период составил 4 года, также с хорошим функциональным результатом.

Ребенок с инфантильной фибросаркомой височно-затылочной области умер через 2 года после операции вследствие декомпенсации по прогрессирующей гидроцефалии.

При гамартоме гипоталамуса через 3 года после биопсии опухоли проведено стереотаксическое облучение, приступы насильственного смеха стали реже, по данным контрольных МРТ головного мозга, стабилизация процесса, катамнез 8 лет.

Пятилетняя общая выживаемость в исследуемой серии пациентов с опухолями головного мозга Gr I-II и Gr III-IV представлена на рис. 6.

Обсуждение

В нашей серии наблюдений чуть более чем в половине случаев (51%) диагностированы опухоли высокой степени злокачественности, что соответствует данным других аналогичных исследований, в которых доля опухолей Gr III-IV варьировала от 45 до 60% [6, 10, 16].

В группе опухолей боковых и III желудочков (n=33) в половине наблюдений диагностированы опухоли низкой степени злокачественности (Gr I-II), среди которых доминировали опухоли сосудистого сплетения.

Диагностические критерии атипичных папиллом сосудистого сплетения (Gr II) плохо определены. Признаки атипии: появление сосочков с наличием многочисленных выростов, покрытых многослойным цилиндрическим эпителием, в них - фигуры митотического деления [2, 3, 14]. В настоящем исследовании такая «классическая картина» атипичных хориоидпапиллом не наблюдалась ни в одном случае. Диагноз атипичной хориоидпапилломы устанавливался после иммуногистохимического исследования, на основании высокого индекса мечения пролиферативного маркера Ki-67 (выше 10%). Однако благоприятное клиническое течение этих опухолей ставит вопрос о корректности такого подхода. Возможно, следует расценивать эти опухоли как хориоидпапилломы с повышенным пролиферативным потенциалом.

Хориоидкарциномы у грудных детей имели крайне неблагоприятный хирургический прогноз - опухоль высокой степени анаплазии, с инфильтративным ростом, исходящая из сосудистого сплетения (как следствие - интенсивно кровоснабжена), достигала больших размеров и была сложна для радикальной хирургии. Для улучшения результатов хирургического лечения хориоидкарцином S. St. Clair и соавт. [18] предлагают проводить ПХТ до операции, по данным авторов, 3-летняя безрецидивная выживаемость в серии из 5 младенцев составила менее 40%.

В нашей серии из 8 детей с диагностированными хориоидкарциномами 4 умерли в периоперационном периоде. В оставшихся 4 наблюдениях, при условии радикального удаления и проведенной ПХТ, безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 75%.

Проблема адъювантной терапии анапластических эпендимом заключалaсь в том, что эти опухоли плохо чувствительны к ПХТ, лучевая терапия детям до 1 года жизни не проводится. ПХТ выполнялась с целью максимально отсрочить лучевую терапию и провести ее после достижения ребенком 1 года жизни. T. Merchant и соавт. [13] в серии из 48 детей в возрасте до 3 лет показали возможность и безопасность конформного облучения после операции с безрецидивной 3-летней выживаемостью, равной 75%. В нашем исследовании дети с эпендимомами (Gr III) в 65% наблюдений имели 3-летнюю безрецидивную выживаемость, в 50% наблюдений - с хорошим функциональным результатом.

Дети с астроцитомами (Gr I и Gr III) имели 100% выживаемость (максимальный катамнез - 10 лет), в 50% наблюдений - с хорошим функциональным результатом. Необходимо отметить, что более чем в половине наблюдений у детей с астроцитомами Gr III с высоким индексом пролиферативной активности какая-либо адъювантная терапия не проводилась, при этом рецидива не было (максимально 3 года). По данным J. Geyer и соавт. [9], младенцы с астроцитомами Gr II-III могут реагировать на ХТ и без лучевой терапии, и их выживаемость лучше, чем у детей старшей возрастной группы и у взрослых. Прогноз при глиобластомах у грудных детей крайне неблагоприятен, также как и во всех возрастных группах.

В нашей серии встретилось единственное наблюдение крупных размеров десмопластической инфантильной астроцитомы у ребенка 3 мес жизни. Опухоль была удалена радикально, в течение 3 лет рецидива опухоли не отмечалось. Согласно классификации ВОЗ 2007 г., десмопластические инфантильные астроцитомы относятся к глионейрональным опухолям Gr I. Наличие участков анаплазии с высоким пролиферативным индексом или более низкой дифференцировкой описано в литературе, прогноз таких опухолей определяется полнотой резекции новообразования и при субтотальном удалении возможно агрессивное течение процесса [5, 19]. Наше наблюдение подтверждает данные о важности радикального удаления этих опухолей.

Среди опухолей хиазмально-селлярной области (n=13) в большинстве наблюдений - 10 (77%) диагностированы глиомы хиазмы Gr I-II, при этом почти в половине наблюдений при иммуногистохимическом исследовании выявлен высокий индекс пролиферативной активности. В 2 наблюдениях диагностирована пиломиксоидная форма глиомы - крайне редко встречающаяся Gr II степени злокачественности морфологическая форма опухоли. В нашем исследовании у детей с глиомами хиазмы (Gr I-II) безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 70%. По данным M. Massimino и соавт. [12], выживаемость без прогрессирования у неоперированных младенцев в возрасте до 1 года с глиомами хиазмы составила 33%.

Опухоли задней черепной ямки в настоящем исследовании в 75% наблюдений представлены опухолями высокой степени злокачественности - преимущественно медуллобластомами. S. Rutkowski и соавт. [17] отмечают, что при медуллобластомах на прогноз заболевания влияет степень резекции опухоли, отсутствие метастазов и гистологический тип опухоли: при десмопластических медуллобластомах лучший прогноз, чем при классическом типе. По данным авторов, безрецидивная 10-летняя выживаемость у детей моложе 3 лет жизни (в группе низкого риска - отсутствие метастазов) на фоне высокодозной ХТ и краниоспинального облучения благоприятней и составляет 50%. В настоящем исследовании 3 детей с классической формой медуллобластомы умерли - несмотря на отсутствие при молекулярно-генетическом исследовании неблагоприятного прогностического маркера амплификации гена MYС, все дети вошли в группу высокого риска.

Один ребенок с десмопластической формой медуллобластомы жив, безрецидивный период составил 3 года, адъювантная терапия не проводилась.

Серии наблюдений младенцев с опухолями головного мозга, опубликованные в литературе, отличаются по срокам выживаемости и функциональным исходам. Выживаемость до 1 года и до 5 лет, по данным разных авторов, значительно варьирует - от 45 до 85% и от 21 до 81% соответственно. Отличные результаты, представленные H. Young, H. Johnston [20], можно объяснить большим количеством в их серии наблюдений гистологически доброкачественных опухолей. По данным C. Di Rocco и соавт. [6], C. Lapras и соавт. [10], A. Raimondi и соавт. [15], 5-летняя выживаемость составляет от 30 до 40%, и только у ⅓ выживших пациентов отмечался удовлетворительный функциональный результат. Столь разнящиеся данные, полученные при исследованиях, обусловлены не столько разными методологическими подходами, сколько различиями в гистогенезе и в процентном соотношении доброкачественных и злокачественных опухолей в разных сериях наблюдений.

Более корректным, на наш взгляд, является оценка результатов лечения опухолей головного мозга у детей грудного возраста в каждой морфологической группе с учетом степени злокачественности, гистогенеза и локализации опухоли.

Результаты настоящего исследования оценивались соответственно различным гистологическим типам с учетом степени злокачественности. Лучшие отдаленные результаты лечения получены у детей с астроцитомами Gr I и Gr III и у детей с хориоидпапилломами.

В табл. 3 представлены отдаленные результаты лечения опухолей головного мозга различной гистологии, приведенные в наиболее репрезентативных сериях, включая и собственное исследование.

Заключение

К особенностям биологии опухолей головного мозга у грудных детей можно отнести повышеную пролиферативную активность (высокий индекс Ki-67 - 10% и более), выявленную при диагностике хориоидпапиллом и ряда астроцитом хиазмы и анапластических астроцитом, не отражающуюся на клиническом течении. Такое поведение опухолей дает повод относиться к повышенному пролиферативному индексу дифференцированно - возможно, у детей грудного возраста нужно в большей степени ориентироваться на морфологическую картину опухоли (отсутствие явных признаков малигнизации), лишь указывая на высокую пролиферативную активность, не меняя при этом степени злокачественности. Можно предположить, что повышенная пролиферативная активность при таких гистологических формах не имеет решающего прогностического значения и обусловлена интенсивными процессами миелинизации и синаптогенеза на первом году жизни ребенка [1].

Лучшие отдаленные результаты лечения получены у детей с радикально удалеными астроцитомами Gr I и Gr III степени злокачественности и у детей с хориоидпапилломами - 100% безрецидивная 3-летняя выживаемость.

У детей с оперированными (частичное удаление) глиомами хиазмы (Gr I-II) 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 70% - эти результаты лучше, чем в зарубежных исследованиях, где хирургическое лечение этих опухолей не проводилось либо ограничивалось биопсией.

Радикальное удаление таких гистологических форм, как анапластическая астроцитома, хориоидкарцинома, анапластическая эпендимома, инфантильная десмопластическая астроцитома с участками анаплазии, влияет на безрецидивную выживаемость детей грудного возраста, создает благоприятные условия для дальнейшего прогноза и адъювантной терапии.

Прогноз у грудных детей при медуллобластомах (классический тип), АТРО, незрелых тератомах, пинеобластомах, несмотря на радикальность удаления, остается пессимистичным, необходим поиск новых протоколов адъювантной терапии.

Комментарий

Статья интересна прежде всего тем, что это достоверно первое в отечественной литературе катамнестическое исследование опухолей головного мозга у детей первого года жизни с анализом выживаемости пациентов в зависимости от различных исходных данных: гистологического типа опухоли, локализации и проведенного лечения.

Хотелось бы отметить несколько моментов, касающихся гистопатологических деталей. Атипичная папиллома сосудистого сплетения, по мнению большинства авторов самых разных руководств по гистопатологии опухолей ЦНС, а также по версии консенсусного издания - Классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения, представляет собой папиллому с высоким митотическим индексом (более 2 фигур митозов на 10 полей зрения при ув. 400) и некоторыми возможными, но необязательными морфологическими признаками (например, фокальной потери папиллярной структуры). Пролиферативный же индекс, определяемый по уровню экспрессии Ki-67 (MIB-1), рассматриваемый изолированно, не является критерием для дифференциальной диагностики между папилломой и атипичной папилломой сосудистого сплетения.

Что касается корреляции выживаемости пациентов с медуллобластомами и генетического базиса этих опухолей, то деление медуллобластом на четыре различные в прогностическом плане молекулярно-генетические группы произошло лишь в последние годы; по этой причине исследование катамнеза пациентов с такими опухолями в дальнейшем необходимо проводить в связи с выявленной молекулярной группой.

Совершенно правильно авторы считают, что адекватная интерпретация результатов терапии возможна только с учетом интегрального подхода, подразумевающего комплексную оценку локализации, гистологического диагноза, молекулярных и генетических аберраций опухолей, объема хирургического вмешательства, лучевой терапии и протоколов химиотерапевтического лечения.

В конце статьи приводится сводная таблица отдаленных результатов лечения, данные собственных исследований авторов и зарубежных исследователей. Полное сравнение результатов, на мой взгляд, не корректно по причине методологических различий иссл