Матуев К.Б.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Горелышев С.К.

ГБУ НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко

Шишкина Л.В.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва, Россия

Рыжова М.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Холодов Б.В.

ГБУ НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко

Биологические особенности и отдаленные результаты комплексного лечения опухолей головного мозга у детей грудного возраста

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2014;78(2): 46-56

Просмотров : 195

Загрузок : 4

Как цитировать

Матуев К. Б., Горелышев С. К., Шишкина Л. В., Рыжова М. В., Холодов Б. В. Биологические особенности и отдаленные результаты комплексного лечения опухолей головного мозга у детей грудного возраста. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2014;78(2):46-56.

Авторы:

Матуев К.Б.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Все авторы (5)

a:2:{s:4:"TEXT";s:66322:"

Успех лечения детей с новообразованиями головного мозга зависит от многих факторов, в том числе от гистологической структуры опухоли. Первичным, «золотым» стандартом в лечении является радикальное удаление; адъювантная терапия с последующим комплексным лечением зависит от гистогенеза опухоли.

В исследованиях, проведенных за рубежом [11, 12], отмечено «нетипичное» поведение некоторых опухолей головного мозга определенной топографии и гистологии у детей грудного возраста. Так, по результатам анализа лечения глиом хиазмы [12] отмечен значительно более высокий риск рецидива глиом у детей до 12 мес жизни. Показатели 3-летней выживаемости были ниже, чем у детей старшего возраста (33% против 87%). Исследований, посвященных морфологическим особенностям опухолей головного мозга у детей грудного возраста и их связи с отдаленными результатами, в доступной нам литературе не найдено.

Цель настоящей работы - изучение особенностей морфологии опухолей головного мозга различной локализации у детей грудного возраста и анализ отдаленных результатов комплексного лечения.

Материал и методы

В исследовательскую серию включены 80 детей в возрасте от 1 до 12 мес жизни с новообразованиями головного мозга, оперированных в Институте нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко за период с 2000 по 2010 г. Критериями включения в исследование были возраст пациентов от 1 до 12 мес жизни и локализация опухолей - опухоли головного мозга и мозговых оболочек, распространяющиеся в ткань мозга.

Топография опухоли оценивалась по данным компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии головного мозга до и после введения контрастного вещества.

Морфологическая верификация диагноза осуществлялась согласно современной классификации опухолей ЦНС ВОЗ от 2007 г., с использованием четырехступенчатой гистологической градации соответственно степени злокачественности: от 1-й степени (доброкачественная) Grade I (Gr I) до 4-й (злокачественная) - Gr IV. Для иммуногистохимического исследования использовался стандартный пероксидазно-антипероксидазный метод с применением набора реагентов фирмы DAKO и DAKO FLEX. Использовались антитела (RTU) к глиофибриллярному кислому белку Anti-GFAP, синаптофизину Anti-Synaptophysin, нейрофиламентам Anti-Neurofilament Protein, нейроспецифической энолазе Anti-Neuron Specific Enolase (NSE), эпителиальному мембранному антигену Epitelial Membrane Antigen (EMA), цитокератину Cytokeratin AE1/3, виментину Anti-Vimentin, белку S100 Anti-Protein S100, гладкомышечному актину (Anti-Aktin Smooth Muscle), десмину Anti-Desmin, антигену пролиферативной активности Ki-67 Antigen и моноклональное антитело фирмы «Cell Marqe» Anti-INI-1 (MRQ-27), разведение 1:100.

Флуоресцентная гибридизация in situ была проведена всем больным с глиобластомами и медуллобластомами. Были использованы пробы к следующим онкогенам и хромосомным локусам: MYCN (2p24), PDGFRA (4q12), EGFR (7p12), MYC (8q24.12-q24.13), CDKN2A (9p21), PTEN (10q23), 6q, 9q и хромосоме 17.

Анализ отдаленных результатов лечения проводился с использованием пакета программ Statistica 8.0. Помимо стандартных методов, статистический анализ отдаленных результатов включал непараметрический метод оценки выживаемости Каплана-Майера.

Результаты

Топографическая и морфологическая характеристика

Преобладали опухоли супратенториальной локализации - 85% (n=68). Субтенториально опухоли располагались в 15% (n=12) наблюдений. Опухоли супратенториальной локализации разделены на три группы (согласно наибольшему топографическому распределению): опухоли боковых и III желудочка (n=33), опухоли полушарной локализации (n=22), опухоли хиазмально-селлярной области (n=13). Частота встречаемости опухолей различной гистологической структуры, по полученным нами данным, у грудных детей несколько отличалась от таковой в других аналогичных сериях: преобладали глиомы - 29% (n=23) и опухоли сосудистого сплетения - 27% (n=22), на третьем месте были эпендимомы - 12% (n=10). Далее по убывающей: эмбриональные опухоли (медуллобластомы, атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли - АТРО и примитивные нейроэктодермальные опухоли - ПНЭО) - 10% (n=8), глионейрональные опухоли - 9% (n=7), злокачественные герминативно-клеточные опухоли - 4% (n=3), пинеобластомы - 4% (n=3) и краниофарингиома - 1% (n=1).

Гистологическое распределение опухолей головного мозга, в зависимости от топографии представлено в табл. 1.

В 77 наблюдениях были диагностированы первичные опухоли головного мозга, в 3 наблюдениях - опухоли мозговых оболочек, распространявшиеся в мозговую ткань: инфантильная фибросаркома, злокачественная шваннома (MPNST) и инфантильная миофиброма.

В целом немногим более чем в половине наблюдений - 51% (n=41), диагностированы опухоли высокой степени злокачественности.

Гистологические особенности опухолей головного мозга у детей грудного возраста рассмотрены соответственно топографическим группам.

Опухоли боковых и III желудочков (n=33)

Среди опухолей боковых и III желудочков более чем в половине наблюдений - 67% (n=22), диагностированы опухоли сосудистого сплетения - папилломы, атипичные папилломы - 64% (n=14) и карциномы сосудистого сплетения - 36% (n=8).

Папиллома сосудистого сплетения по структуре была похожа на сосудистое сплетение, но имела шаровидную форму, иногда (30% наблюдений) со следами старых кровоизлияний. Микроскопически была представлена множественными папилломатозными разрастаниями, покрытыми кубическим или призматическим эпителием. Строма сплетения состояла из соединительной ткани и мелких кровеносных сосудов.

Для карцином сосудистого сплетения были характерны потеря опухолью нормальной папиллярной структуры на значительном протяжении; ядерная атипия, множественные фигуры митозов и некротические изменения; выраженный инфильтративный рост с разрушением эпендимарной выстилки желудочка и паравентрикулярной паренхимы. Эти опухоли требовали обязательной иммуногистохимической верификации для проведения дифференциального диагноза с другими низкодифференцированными опухолями ЦНС (ПНЭО, глиобластомами, АТРО).

Необходимо отметить, что атипичные папилломы сосудистого сплетения в нашей серии наблюдений не характеризовались большим количеством фигур митотического деления. Диагноз атипичных папиллом сосудистого сплетения устанавливался только после иммуногистохимического исследования, на основании высокого (10% и более) индекса мечения пролиферативного маркера Ki-67 (рис. 1).

Рисунок 1. Гистопатология опухоли сосудистого сплетения. а - хориоидпапиллома - сходство с нормальным сосудистым сплетением (окраска гематоксилином и эозином, ×70); б - высокий индекс мечения пролиферативного маркера Ki-67 в атипической хориоидпапилломе (иммуногистохимическое исследование с Ki-67, ×400).

Для астроцитом Gr II-III (n=3) данной топографической группы только в 1 наблюдении была характерная гистологическая картина (клеточный и ядерный полиморфизм, участки плотного расположения клеток и фигуры митозов). В 2 наблюдениях степень злокачественности (Gr II и Gr III) устанавливалась после иммуногистохимического исследования, на основании высокого индекса мечения пролиферативного маркера Ki-67.

Опухоли полушарной локализации (n=22)

Среди опухолей полушарной локализации преобладали опухоли глиального ряда - 76% (n=17), преимущественно высокой степени злокачественности - 65% (n=11) - анапластические эпендимомы, глиобластомы и анапластические астроцитомы.

Признаки малигнизации в анапластических эпендимомах проявлялись большим количеством митотических фигур, наличием пролиферации клеток эндотелия сосудов и формированием очагов некроза, в том числе с наличием палисадных структур.

Некроз в ряде наблюдений делал их трудноотличимыми от других злокачественных глиом. В этих случаях иммуногистохимическое исследование позволяло верифицировать гистологический диагноз.

Гистологическая картина пилоидных астроцитом и анапластической астроцитомы полушарной локализации у грудных детей была сходной с таковой у детей старшего возраста.

Глиобластомы (Gr IV) диагностированы в 2 наблюдениях, морфологическая картина не отличалась от глиобластом других возрастных категорий и включала выраженную пролиферацию эндотелия в сосудах, клеточный и ядерный полиморфизм, наличие некротических очагов, нередко, с палисадными структурами. При иммуногистохимическом исследовании выявлена положительная экспрессия в опухоли INI-1 и GFAP. Методом флуоресцентной гибридизации in situ только в одном наблюдении выявлена гомозиготная делеция CDKN2A, свидетельствующая о плохом прогнозе заболевания (рис. 2).

Рисунок 2. Гомозиготная делеция CDKN2A (p16) (локус 9p21) в сочетании с моносомией 9-й хромосомы в глиобластоме. Красные (единичные) сигналы - CDKN2A (локус 9p21), зеленые сигналы - центромера 9-й хромосомы CEP 9 (локус 9p11-q11).

Опухоли низкой степени злокачественности полушарной локализации были представлены ганглиоглиомами (n=4) и пилоидными астроцитомами (n=3).

Следует отметить наблюдение с крупной глионейрональной опухолью полушарной локализации - десмопластической инфантильной астроцитомой с участками анаплазии. При гистологическом исследовании было выявлено, что наряду с типичными преобладающими в опухоли десмопластическими участками, построенными из фибробластоподобных веретеноклеточных опухолевых астроцитов, экспрессирующих GFAP, встречались очаги скоплений из округлых клеток низкой дифференцировки с нередкими фигурами митозов и индексом мечения пролиферативного маркера Ki-67 до 20% (рис. 3).

Рисунок 3. Десмопластическая инфантильная астроцитома. а - десмопластический компонент представлен опухолевыми астроцитами; б - очаг анаплазии из мелких низкодифференцированных клеток. Окраска гематоксилином и эозином. ×200.

Опухоли хиазмально-селлярной области (n=13)

В группе опухолей хиазмально-селлярной области со значительным перевесом преобладали глиомы хиазмы низкой степени злокачественности - 77% (n=10). Необходимо отметить, что в 2 наблюдениях диагностирована редко встречающаяся гистологическая форма пилоидных астроцитом - пиломиксоидная астроцитома. Иммуногистохимическое исследование с оценкой индекса мечения маркера пролиферативной активности Ki-67 проведено у 8 младенцев. Из них высокое значение индекса Ki-67 (10% и более) получено у 4 (45%) младенцев (рис. 4).

Рисунок 4. Пилоидная астроцитома хиазмы у грудного ребенка. а - окраска гематоксилином и эозином. ×400; б - иммуногистохимическое исследование: повышенный индекс мечения пролиферативного маркера Ki-67.

Опухоли задней черепной ямки (n=12)

Опухоли задней черепной ямки в 75% (n=9) наблюдений представлены опухолями высокой степени злокачественности - преимущественно медуллобластомами, анапластическими эпендимомами и АТРО. Медуллобластома является низкодифференцированной опухолью, состоящей из плотно расположенных нейроэпителиальных клеток с маленькими округлыми ядрами. Характерны митотические фигуры, цитоплазма выражена слабо. К другим типичным признакам относится наличие розеток Хомера-Райта. Иммуногистохимическое исследование выявляло экспрессию нейрональных маркеров Syn (синаптофизин) и NSE (нейронспецифическая енолаза), фокальную экспрессию GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок). При молекулярно-генетическом исследовании ни в одном случае не выявлено цитогенетических аберраций - амплификации гена MYC, амплификации гена MYCN, изохромосомы 17q, делеции локуса 6q MYB или делеции гена PTEN. Классическая медуллобластома имела крайне неблагоприятный прогноз у грудных детей, в отличие от десмопластического/нодулярного варианта.

АТРО порой было сложно дифференцировать с классической медуллобластомой, ПНЭО и глиобластомой. АТРО характеризовалась выраженной гетерогенностью, наличием низкодифференцированных участков, чередующихся с очагами крупных клеток с эозинофильной цитоплазмой - рабдоидные клетки (рис. 5, a), а также комплексы клеток эпителиальной или мезенхимальной дифференцировок.

Рисунок 5. АТРО у грудного ребенка. а - характерно наличие крупных клеток с эозинофильной цитоплазмой (рабдоидные клетки).
Клетки АТРО могут экспрессировать гладкомышечный актин (SMA), эпителиальный мембранный антиген (EMA), общий цитокератин (AE 1/3). Однако основным диагностическим критерием было отсутствие ядерной экспрессии BAF-47 (INI-1) при иммуногистохимическом исследовании (см. рис. 5, б).
Рисунок 5. АТРО у грудного ребенка. б - иммуногистохимическое исследование с BAF-47 - характеризуется отсутствием ядерной экспресии BAF-47(при сохранной экспресии в эндотелии сосудов - внутренний контроль), что говорит о делеции гена INI-1.
Для верификации диагноза у грудных детей при наличии злокачественной опухоли этот маркер необходимо использовать во всех случаях в целях предотвращения ошибочной диагностики.

Отдаленные результаты лечения различных морфологических типов опухолей головного мозга у детей грудного возраста

Известно, что отдаленные результаты напрямую зависят от следующих факторов: 1) радикальность резекции опухоли; 2) гистология опухоли; 3) адъювантная терапия.

Максимальной радикальности удалось достичь в группе опухолей боковых и III желудочков (85%), в группе опухолей полушарной локализации (81%) и в группе опухолей задней черепной ямки (83%). Наименьший процент (15%) радикального удаления опухоли приходится на группу опухолей хиазмально-селлярной области - преимущественно большие глиомы зрительных путей (табл. 2).

Адъювантная терапия в основном была представлена различными протоколами химиотерапии (ХТ), специально разработанными для детей младшего возраста: HIT SKK 2000, SIOP 2000/LGG, Baby-POG. В ряде случаев (анапластические эпендимомы, анапластические астроцитомы, медуллобластомы) при достижении 1 года жизни детям проводилась локальная стереотаксическая лучевая терапия.

Глиомы (n=23). В группе опухолей глиального ряда (n=23), в 74% (n=17) наблюдений диагностированы опухоли низкой степени злокачественности. Среди них в 10 наблюдениях речь шла о глиомах хиазмы, которые будут рассмотрены отдельно.

Астроцитомы низкой степени злокачественности (n=7, Gr I-II) имели наилучший прогноз: все младенцы живы, рецидивов не было, период наблюдения - от 1 года до 8 лет. Функционально: в 1 наблюдении (локализация - задняя черепная ямка) через 1 год после операции наросла внутренняя гидроцефалия, после вентрикулоперитонеального шунтирования состояние стабилизировалось; в 1 наблюдении сохраняется правосторонний гемипарез (3 балла), возникший в раннем послеоперационном периоде; в 5 - хороший функциональный результат.

Астроцитомы высокой степени злокачественности (n=4, Gr III; протокол ПХТ - Baby-POG/99) - все дети живы, период наблюдения от 1 года до 7 лет. В 2 случаях проведена полихимиотерапия (ПХТ), в одном из них дополнительно к ПХТ проведено локальное облучение ложа удаленной опухоли (после рецидива опухоли через 61 мес). Функционально: в одном наблюдении - у ребенка сохраняется левосторонний гемипарез, симптоматическая фокальная эпилепсия (ПХТ + лучевая терапия); в 1 наблюдении через 3 года после удаления опухоли ребенку произведена резекция глиотически измененной правой височной доли в связи с фармакорезистентными эпиприпадками.

Примечательно, что 2 детям (высокий индекс Ki-67: 10% и более) с хорошим функциональным результатом какая-либо адъювантная терапия не проводилась, рецидива не было, период наблюдения - 3 года и 7 лет.

Глиобластомы (n=2, Gr IV; протокол ХТ - Baby-POG/99). Один ребенок умер через 1 год - после второго цикла ПХТ от продолженного роста опухоли; второй ребенок умер через 6 мес после 4-го курса ПХТ - рецидив опухоли.

Глиомы зрительных путей (n=10, Gr I-II; протокол ХТ - SIOP-LGG/2000-2004, HIT-2000/08-GLG). Несмотря на низкую степень злокачественности, эти опухоли достигали больших размеров, резекция экзофитной части носила преимущественно частичный характер, всем детям в дальнейшем проводилась ПХТ.

Прогрессирующий рост опухоли отмечен в 40% наблюдений: у 3 - через 1 год, у 1 - через 6 лет. Из них в одном случае стабилизация наступила после проведения брахитерапии, в трех других - повторное удаление опухоли и продолжение ПХТ.

Функционально: 5 детей развиваются фактически соответственно возрасту, социально адаптированы, снижение зрения (различной степени выраженности) у всех детей; 4 детей посещают детский сад для детей инвалидов по зрению; у 1 ребенка полная потеря зрения.

Опухоли сосудистого сплетения (n=22). Среди опухолей сосудистого сплетения диагностированы 11 хориоидпапиллом, 3 атипичные хориоидпапилломы и 8 хориоидкарцином.

Из 14 оперированных детей с хориоидпапилломами Gr I-II катамнез известен у 13 - все дети живы, с хорошим функциональным результатом, рецидивов не было, период наблюдения - от 1 года до 11 лет. Примечательно, что адъювантная терапия не проводилась 3 детям с атипичными формами опухоли, результаты такие же, как у детей с хориоидпапилломами.

Хориоидкарциномы (n=8, Gr III; протокол ХТ - SIOP-CPT/2000). Из 8 детей с диагностированными хориоидкарциномами 4 умерли в периоперационном периоде. В 4 наблюдениях выживших младенцев: у 1 ребенка с радикально удаленной опухолью через 1,5 года на фоне ПХТ по данным контрольных МРТ головного мозга небольшой локальный рецидив, функционально - грубая пирамидная симптоматика; 3 детям с радикально удаленной опухолью также проведена ПХТ, безрецидивный период составил 3, 5 и 9 лет, функциональный результат хороший.

Анапластические эпендимомы (n=10, Gr III; протокол ХТ - HIT-2000/2002-SKK). Проблема адъювантной терапии заключалась в том, что анапластические эпендимомы обладают низкой чувствительностью к ПХТ, лучевая терапия детям до 1 года жизни не проводится. ПХТ проводилась с целью максимально отсрочить лучевую терапию и провести ее после достижения ребенком 1 года жизни. Из 10 оперированных детей 2 умерли (1 - в раннем послеоперационном периоде, 1 - через 1 год после удаления опухоли вследствие соматических осложнений на фоне ПХТ), в 1 наблюдении катамнез неизвестен.

В 7 наблюдениях детям проведена ПХТ, в 3 случаях нерадикального удаления опухоль рецидивировала (через 5 мес, 1 и 4 года). После повторного удаления и проведения стереотаксической лучевой терапии - стабилизация процесса. Период наблюдения - от 1 года до 6 лет.

Выжившие дети в 50% наблюдений имели хороший функциональный результат, в 25% наблюдений отмечалась задержка развития, в 12,5% - пирамидная симптоматика.

Глионейрональные опухоли (n=7, Gr I). Катамнез известен у 5 младенцев: адъювантная терапия проводилась в одном случае - после субтотального удаления гигантской ганглиоглиомы хиазмально-селлярной области, у ребенка был рецидив и он умер через 5 лет после удаления опухоли; 2 младенцев живы через 3 и 4 года после операции, с хорошим функциональным результатом; 1 ребенок с ганглиоглиомой жив через 4 года, но при этом отмечается задержка психомоторного развития (локализация - задняя черепная ямка). Примечательно наблюдение ребенка с радикально удаленной большой инфантильной десмопластической астроцитомой, с участками анаплазии - адъювантная терапия не проводилась, катамнез 4 года, рецидива опухоли нет.

Эмбриональные опухоли: медуллобластомы, ПНЭО (n=5, Gr IV - протокол ХТ - HIT-2000/2002-SKK, Нейро-ДОГ/2006 - РОНЦ); АТРО (n=3, Gr IV; протокол ХТ - ATRT-ZNS 2004). Эмбриональные опухоли диагностированы в 8 наблюдениях. В 4 (67%) случаях речь шла о медуллобластомах, в 1 - ПНЭО полушарной локализация. Живы 2 пациента: 1 ребенок с десмопластической формой медуллобластомы (безрецидивный период 3 года, от адъювантной терапии родители отказались) с хорошим функциональным результатом; 1 ребенок с ПНЭО полушарной локализации (безрецидивный период 4 года, проведена ПХТ, локальная лучевая терапия и трансплантация стволовых клеток), грубая задержка роста, психоречевое развитие соответствует возрасту. Трое детей с классическими формами медуллобластом, несмотря на отсутствие при молекулярно-генетическом исследовании неблагоприятного прогностического маркера амплификации гена MYC, умерли через 10, 11 и 12 мес после операции, у всех детей на фоне ПХТ отмечался рецидив опухоли и метастазирование по оболочкам головного и спинного мозга.

АТРО диагностирована в 3 наблюдениях - в 2 случаях на фоне ПХТ дети умерли через 2 и 8 мес после операции вследствие интенсивного продолженного роста опухоли. В 1 наблюдении через 1 год после ПХТ рецидив опухоли, оперирован повторно, после этого смена режима ПХТ, через 6 мес вновь развился рецидив.

Герминативно-клеточные опухоли (незрелые тератомы, n=3, Gr IV; протокол ХТ - SIOP-GCT/96-2004). Злокачественные тератомы диагностированы в 3 наблюдениях. Один ребенок умер вследствие неконтролируемого интраоперационного кровотечения (гистологический диагноз: злокачественная тератома неуточненного типа). У второго ребенка с биопсией опухоли и гистологическим диагнозом: смешанная герминативно-клеточная опухоль с участками герминомы и тератомы со злокачественной трансформацией безрецидивный период составил 1 год, на фоне ПХТ продолженного роста опухоли нет, функционально - у ребенка грубая задержка психомоторного развития. В третьем наблюдении (гистологический диагноз: тератома со злокачественной трансформацией с наличием эпителиального и нейронального компонентов и большим количеством пигмента) ребенок умер через 1 год после операции - несмотря на проводимую ПХТ отмечался бурный продолженный рост опухоли.

Пинеобластомы (n=3, Gr IV; протокол ХТ - HIT-2000/2002-SKK, Нейро-ДОГ/2006 - РОНЦ). Пинеобластомы диагностированы в 3 наблюдениях.

В 1 наблюдении безрецидивный период составил 3 года, ребенку проведено 2 курса низкодозной ХТ + 2 курса высокодозной ХТ с трансплантацией стволовых клеток в Вюрцбурге. Функционально у ребенка сохраняется пирамидная симптоматика, в целом развивается соответственно возрасту. В 1 случае ребенок умер через 1,5 года после операции, несмотря на проведенную ПХТ и лучевую терапию, отмечен рецидив опухоли и метастазирование по оболочкам головного и спинного мозга. В 1 наблюдении катамнез неизвестен.

Смерть ребенка с краниофарингиомой наступила в раннем послеоперационном периоде вследствие стойких электролитных нарушений, гипертермии центрального генеза.

При злокачественной шванноме (MPNST) полушарно-базальной локализации безрецидивный период составил 5 лет, адъювантная терапия не проводилась, рецидива нет. Функциональный результат - после отсроченной краниопластики имевшегося после операции дефекта теменной и височной кости - хороший.

При инфантильной миофиброме безрецидивный период составил 4 года, также с хорошим функциональным результатом.

Ребенок с инфантильной фибросаркомой височно-затылочной области умер через 2 года после операции вследствие декомпенсации по прогрессирующей гидроцефалии.

При гамартоме гипоталамуса через 3 года после биопсии опухоли проведено стереотаксическое облучение, приступы насильственного смеха стали реже, по данным контрольных МРТ головного мозга, стабилизация процесса, катамнез 8 лет.

Пятилетняя общая выживаемость в исследуемой серии пациентов с опухолями головного мозга Gr I-II и Gr III-IV представлена на рис. 6.

Рисунок 6. Пятилетняя выживаемость в группе пациентов грудного возраста с опухолями головного мозга: Gr I-II - 92%, Gr III-IV - 48%.

Обсуждение

В нашей серии наблюдений чуть более чем в половине случаев (51%) диагностированы опухоли высокой степени злокачественности, что соответствует данным других аналогичных исследований, в которых доля опухолей Gr III-IV варьировала от 45 до 60% [6, 10, 16].

В группе опухолей боковых и III желудочков (n=33) в половине наблюдений диагностированы опухоли низкой степени злокачественности (Gr I-II), среди которых доминировали опухоли сосудистого сплетения.

Диагностические критерии атипичных папиллом сосудистого сплетения (Gr II) плохо определены. Признаки атипии: появление сосочков с наличием многочисленных выростов, покрытых многослойным цилиндрическим эпителием, в них - фигуры митотического деления [2, 3, 14]. В настоящем исследовании такая «классическая картина» атипичных хориоидпапиллом не наблюдалась ни в одном случае. Диагноз атипичной хориоидпапилломы устанавливался после иммуногистохимического исследования, на основании высокого индекса мечения пролиферативного маркера Ki-67 (выше 10%). Однако благоприятное клиническое течение этих опухолей ставит вопрос о корректности такого подхода. Возможно, следует расценивать эти опухоли как хориоидпапилломы с повышенным пролиферативным потенциалом.

Хориоидкарциномы у грудных детей имели крайне неблагоприятный хирургический прогноз - опухоль высокой степени анаплазии, с инфильтративным ростом, исходящая из сосудистого сплетения (как следствие - интенсивно кровоснабжена), достигала больших размеров и была сложна для радикальной хирургии. Для улучшения результатов хирургического лечения хориоидкарцином S. St. Clair и соавт. [18] предлагают проводить ПХТ до операции, по данным авторов, 3-летняя безрецидивная выживаемость в серии из 5 младенцев составила менее 40%.

В нашей серии из 8 детей с диагностированными хориоидкарциномами 4 умерли в периоперационном периоде. В оставшихся 4 наблюдениях, при условии радикального удаления и проведенной ПХТ, безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 75%.

Проблема адъювантной терапии анапластических эпендимом заключалaсь в том, что эти опухоли плохо чувствительны к ПХТ, лучевая терапия детям до 1 года жизни не проводится. ПХТ выполнялась с целью максимально отсрочить лучевую терапию и провести ее после достижения ребенком 1 года жизни. T. Merchant и соавт. [13] в серии из 48 детей в возрасте до 3 лет показали возможность и безопасность конформного облучения после операции с безрецидивной 3-летней выживаемостью, равной 75%. В нашем исследовании дети с эпендимомами (Gr III) в 65% наблюдений имели 3-летнюю безрецидивную выживаемость, в 50% наблюдений - с хорошим функциональным результатом.

Дети с астроцитомами (Gr I и Gr III) имели 100% выживаемость (максимальный катамнез - 10 лет), в 50% наблюдений - с хорошим функциональным результатом. Необходимо отметить, что более чем в половине наблюдений у детей с астроцитомами Gr III с высоким индексом пролиферативной активности какая-либо адъювантная терапия не проводилась, при этом рецидива не было (максимально 3 года). По данным J. Geyer и соавт. [9], младенцы с астроцитомами Gr II-III могут реагировать на ХТ и без лучевой терапии, и их выживаемость лучше, чем у детей старшей возрастной группы и у взрослых. Прогноз при глиобластомах у грудных детей крайне неблагоприятен, также как и во всех возрастных группах.

В нашей серии встретилось единственное наблюдение крупных размеров десмопластической инфантильной астроцитомы у ребенка 3 мес жизни. Опухоль была удалена радикально, в течение 3 лет рецидива опухоли не отмечалось. Согласно классификации ВОЗ 2007 г., десмопластические инфантильные астроцитомы относятся к глионейрональным опухолям Gr I. Наличие участков анаплазии с высоким пролиферативным индексом или более низкой дифференцировкой описано в литературе, прогноз таких опухолей определяется полнотой резекции новообразования и при субтотальном удалении возможно агрессивное течение процесса [5, 19]. Наше наблюдение подтверждает данные о важности радикального удаления этих опухолей.

Среди опухолей хиазмально-селлярной области (n=13) в большинстве наблюдений - 10 (77%) диагностированы глиомы хиазмы Gr I-II, при этом почти в половине наблюдений при иммуногистохимическом исследовании выявлен высокий индекс пролиферативной активности. В 2 наблюдениях диагностирована пиломиксоидная форма глиомы - крайне редко встречающаяся Gr II степени злокачественности морфологическая форма опухоли. В нашем исследовании у детей с глиомами хиазмы (Gr I-II) безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 70%. По данным M. Massimino и соавт. [12], выживаемость без прогрессирования у неоперированных младенцев в возрасте до 1 года с глиомами хиазмы составила 33%.

Опухоли задней черепной ямки в настоящем исследовании в 75% наблюдений представлены опухолями высокой степени злокачественности - преимущественно медуллобластомами. S. Rutkowski и соавт. [17] отмечают, что при медуллобластомах на прогноз заболевания влияет степень резекции опухоли, отсутствие метастазов и гистологический тип опухоли: при десмопластических медуллобластомах лучший прогноз, чем при классическом типе. По данным авторов, безрецидивная 10-летняя выживаемость у детей моложе 3 лет жизни (в группе низкого риска - отсутствие метастазов) на фоне высокодозной ХТ и краниоспинального облучения благоприятней и составляет 50%. В настоящем исследовании 3 детей с классической формой медуллобластомы умерли - несмотря на отсутствие при молекулярно-генетическом исследовании неблагоприятного прогностического маркера амплификации гена MYС, все дети вошли в группу высокого риска.

Один ребенок с десмопластической формой медуллобластомы жив, безрецидивный период составил 3 года, адъювантная терапия не проводилась.

Серии наблюдений младенцев с опухолями головного мозга, опубликованные в литературе, отличаются по срокам выживаемости и функциональным исходам. Выживаемость до 1 года и до 5 лет, по данным разных авторов, значительно варьирует - от 45 до 85% и от 21 до 81% соответственно. Отличные результаты, представленные H. Young, H. Johnston [20], можно объяснить большим количеством в их серии наблюдений гистологически доброкачественных опухолей. По данным C. Di Rocco и соавт. [6], C. Lapras и соавт. [10], A. Raimondi и соавт. [15], 5-летняя выживаемость составляет от 30 до 40%, и только у ⅓ выживших пациентов отмечался удовлетворительный функциональный результат. Столь разнящиеся данные, полученные при исследованиях, обусловлены не столько разными методологическими подходами, сколько различиями в гистогенезе и в процентном соотношении доброкачественных и злокачественных опухолей в разных сериях наблюдений.

Более корректным, на наш взгляд, является оценка результатов лечения опухолей головного мозга у детей грудного возраста в каждой морфологической группе с учетом степени злокачественности, гистогенеза и локализации опухоли.

Результаты настоящего исследования оценивались соответственно различным гистологическим типам с учетом степени злокачественности. Лучшие отдаленные результаты лечения получены у детей с астроцитомами Gr I и Gr III и у детей с хориоидпапилломами.

В табл. 3 представлены отдаленные результаты лечения опухолей головного мозга различной гистологии, приведенные в наиболее репрезентативных сериях, включая и собственное исследование.

Заключение

К особенностям биологии опухолей головного мозга у грудных детей можно отнести повышеную пролиферативную активность (высокий индекс Ki-67 - 10% и более), выявленную при диагностике хориоидпапиллом и ряда астроцитом хиазмы и анапластических астроцитом, не отражающуюся на клиническом течении. Такое поведение опухолей дает повод относиться к повышенному пролиферативному индексу дифференцированно - возможно, у детей грудного возраста нужно в большей степени ориентироваться на морфологическую картину опухоли (отсутствие явных признаков малигнизации), лишь указывая на высокую пролиферативную активность, не меняя при этом степени злокачественности. Можно предположить, что повышенная пролиферативная активность при таких гистологических формах не имеет решающего прогностического значения и обусловлена интенсивными процессами миелинизации и синаптогенеза на первом году жизни ребенка [1].

Лучшие отдаленные результаты лечения получены у детей с радикально удалеными астроцитомами Gr I и Gr III степени злокачественности и у детей с хориоидпапилломами - 100% безрецидивная 3-летняя выживаемость.

У детей с оперированными (частичное удаление) глиомами хиазмы (Gr I-II) 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 70% - эти результаты лучше, чем в зарубежных исследованиях, где хирургическое лечение этих опухолей не проводилось либо ограничивалось биопсией.

Радикальное удаление таких гистологических форм, как анапластическая астроцитома, хориоидкарцинома, анапластическая эпендимома, инфантильная десмопластическая астроцитома с участками анаплазии, влияет на безрецидивную выживаемость детей грудного возраста, создает благоприятные условия для дальнейшего прогноза и адъювантной терапии.

Прогноз у грудных детей при медуллобластомах (классический тип), АТРО, незрелых тератомах, пинеобластомах, несмотря на радикальность удаления, остается пессимистичным, необходим поиск новых протоколов адъювантной терапии.

Комментарий

Статья интересна прежде всего тем, что это достоверно первое в отечественной литературе катамнестическое исследование опухолей головного мозга у детей первого года жизни с анализом выживаемости пациентов в зависимости от различных исходных данных: гистологического типа опухоли, локализации и проведенного лечения.

Хотелось бы отметить несколько моментов, касающихся гистопатологических деталей. Атипичная папиллома сосудистого сплетения, по мнению большинства авторов самых разных руководств по гистопатологии опухолей ЦНС, а также по версии консенсусного издания - Классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения, представляет собой папиллому с высоким митотическим индексом (более 2 фигур митозов на 10 полей зрения при ув. 400) и некоторыми возможными, но необязательными морфологическими признаками (например, фокальной потери папиллярной структуры). Пролиферативный же индекс, определяемый по уровню экспрессии Ki-67 (MIB-1), рассматриваемый изолированно, не является критерием для дифференциальной диагностики между папилломой и атипичной папилломой сосудистого сплетения.

Что касается корреляции выживаемости пациентов с медуллобластомами и генетического базиса этих опухолей, то деление медуллобластом на четыре различные в прогностическом плане молекулярно-генетические группы произошло лишь в последние годы; по этой причине исследование катамнеза пациентов с такими опухолями в дальнейшем необходимо проводить в связи с выявленной молекулярной группой.

Совершенно правильно авторы считают, что адекватная интерпретация результатов терапии возможна только с учетом интегрального подхода, подразумевающего комплексную оценку локализации, гистологического диагноза, молекулярных и генетических аберраций опухолей, объема хирургического вмешательства, лучевой терапии и протоколов химиотерапевтического лечения.

В конце статьи приводится сводная таблица отдаленных результатов лечения, данные собственных исследований авторов и зарубежных исследователей. Полное сравнение результатов, на мой взгляд, не корректно по причине методологических различий иссл

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail