Селянина Н.В.

Кафедра неврологии лечебного факультета им. проф. В.П. Первушина Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера

Каракулова Ю.В.

Кафедра неврологии лечебного факультета им. проф. В.П. Первушина Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера

Ерошина О.А.

Кафедра неврологии лечебного факультета им. проф. В.П. Первушина Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера

Роль нейромедиаторов и цитокинов в патогенезе острой черепно-мозговой травмы

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2013;77(6): 22-27

Просмотров : 18

Загрузок :

Как цитировать

Селянина Н. В., Каракулова Ю. В., Ерошина О. А. Роль нейромедиаторов и цитокинов в патогенезе острой черепно-мозговой травмы. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2013;77(6):22-27.

Авторы:

Селянина Н.В.

Кафедра неврологии лечебного факультета им. проф. В.П. Первушина Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера

Все авторы (3)

Травма головного мозга приводит к развитию сложного патофизиологического комплекса реакций, включающих первичное и вторичное повреждение вещества головного мозга, в том числе процессы воспаления, гипоксии, некроза и апоптоза, нарушение синаптической пластичности и функциональной активности нейронов. При черепно-мозговой травме (ЧМТ) у пациентов развиваются одновременно деструктивные и репаративные процессы в структурах центральной нервной системы (ЦНС), затрагивающие прежде всего нейроны и глию [1, 2]. Воспалительный ответ, возникающий на первичное структурное изменение мозга, сопровождается высвобождением большого числа регуляторных пептидов: цитокинов (провоспалительного и противовоспалительного характера), нитроксида, протеаз, эйкозаноидов, лизоцима и др. [3]. Цитокины синтезируются активированной макро- и микроглией, поврежденным эндотелием сосудов, а также клетками иммунной системы, мобилизованными из общей циркуляции к очагу повреждения и в соседние с ним области вследствие изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера [3—5]. Действие цитокинов тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты. Одной из важнейших функций системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной системы в ответ на стресс, каковым является ЧМТ. Существенным звеном в реакции мозга на повреждение является изменение метаболизма нейромедиаторов, в том числе серотонина. Нейротрансмиттерные механизмы принимают участие в процессах как формирования, так и разрешения травматического повреждения мозга [2, 6, 7]. Нарушение метаболизма нейромедиаторов — важнейшая особенность патогенеза ЧМТ. Серотонин является одним из основных медиаторов стресслимитирующей системы [8], и оценка изменений его содержания может иметь важное значение в клинической практике. Серотонин обладает широким спектром действия в организме человека, начиная с ранних этапов внутриутробного развития.

В экспериментальных работах показано негативное влияние дефицита серотонина на нервную ткань в критические периоды внутриутробного развития ЦНС [9]. Высказано предположение, что при антенатальной гипоксии замедляется врастание серотонинергических волокон в гиппокамп и кору головного мозга, усиливается дегенерация серотонинергических аксонов и нарушается баланс биогенных аминов в мозге плода и новорожденного ребенка [10]. Экспериментальные работы А.А. Ткаченко [11] выявили, что содержание серотонина в сыворотке крови более лабильно, отличается высокой скоростью реагирования на различные виды воздействий. F. Artigas [12] рассматривает содержание серотонина в плазме периферической крови в качестве показателя, отражающего в определенном смысле концентрацию серотонина во внеклеточном пространстве головного мозга (включая синаптическое). Имеются данные об участии серотонинергической системы в регуляции иммуногенеза. Коммуникация между иммунной и нервной системами происходит в двух направлениях [13]. Рецепторы цитокинов имеются в ЦНС; в свою очередь, рецепторы для нейромедиаторов были идентифицированы в лимфоидной ткани. Это обеспечивает взаимодействие нейроэндокринной и иммунной систем. Если в настоящее время следует считать доказанным вовлечение в травматический процесс иммунокомпетентной системы организма [14, 15], то патогенетическая роль серотонина остается до конца не выясненной.

Цель исследования — изучение содержания серотонина в сыворотке крови и сопоставление полученных результатов с воспалительными маркерами у больных в остром периоде ЧМТ.

Материал и методы

Обследованы 72 больных (52 мужчины и 20 женщин) в возрасте от 18 до 62 лет (средний возраст 31,5±13,3 года). Все больные были разделены на три группы в зависимости от степени тяжести полученной закрытой ЧМТ. В 1-ю группу вошли 27 больных с сотрясением головного мозга (СГМ), во 2-ю — 17 с ушибом головного мозга легкой степени тяжести (УГМЛ) и в 3-ю — 28 с ушибом головного мозга средней степени тяжести (УГМС). Группу контроля составили 15 здоровых лиц, не имевших ЧМТ в анамнезе. Группы здоровых и больных были сопоставимы по полу и возрасту.

Всем больным в 1-е сутки от момента ЧМТ (при поступлении в нейротравматологическое отделение) проводились общеклиническое, неврологическое, инструментальное исследования: рентгенография черепа, ЭХО-ЭС, офтальмоскопия, компьютерная томография головного мозга. Для оценки неврологического дефицита были использованы шкала комы Глазго (ШКГ), NIHSS, где каждый неврологический синдром соответствует определенному числу баллов. Для оценки способности к самообслуживанию больных использовался «Индекс независимостей» в сфере повседневной жизни Barthell. У всех обследуемых проводилось психометрическое тестирование с использованием шкалы депрессии Монтгомери—Асберг, госпитальной шкалы тревоги и депрессии, теста Спилбергера—Ханина для определения уровня реактивной и личностной тревожности. Констатация синдрома вегетативной дистонии проводилась по опроснику (субъективная оценка своего состояния) и схеме (объективная оценка признаков вегетативной дисфункции), разработанным в Республиканском центре вегетативной патологии (А.М. Вейн и соавт.). Исследование гуморального серотонина в сыворотке периферической крови и ликворе проводилось методом иммуноферментного твердофазного анализа с использованием набора IBL Serotonin ELISA. Содержание серотонина выражали в нг/мл. Для объективизации выраженности патологических воспалительных процессов применялось иммунологическое исследование содержания фактора некроза опухоли (ФНО) — одного из основных провоспалительных цитокинов и интерлейкина-10 — противовоспалительного цитокина в сыворотке крови и ликворе. Для определения цитокинов использовали твердофазный иммуноферментный метод с помощью тест-систем (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург) в соответствии с рекомендациями производителя. Концентрацию цитокинов выражали в пг/мл. Забор крови и ликвора проводили в 1—2-е сутки с момента травмы.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.0 с использованием описательной статистики: определение выборочного среднего (М) и среднего квадратичного отклонения (σ), непараметрических методов (сопоставление независимых групп с использованием критерия Манна—Уитни). Анализ зависимостей осуществляли с помощью рангового коэффициента корреляции (r) Спирмена. При p<0,05 различия считались достоверными.

Результаты

Больные с ЧМТ предъявляли жалобы, типичные для острого периода ЧМТ, среди которых чаще всего встречались головная боль (82%), утомляемость (69%), головокружение (54%), нарушение сна (35%). При клинико-неврологическом обследовании в большинстве случаев УГМ выявлялись очаговые неврологические и менингеальные синдромы. При исследовании степени сознания по ШКГ выявлено, что уровень сознания у пациентов с УГМ (14,3±1,8 балла) статистически не отличался от такового у больных с СГМ (15,0±0,8 балла). Средний балл по шкале NIHSS составил 2,55±1,88. Уровень статистической значимости различий при оценке неврологического статуса между группой больных с СГМ (0,88±0,8 балла) и группой больных с УГМЛ (3,08±0,9 балла) составил р=0,0001, а между группой больных с УГМЛ и с группой больных УГМС (4,3±1,3 балла) — р=0,009. Степень инвалидизации по шкале Barthell оказалась достоверно (p=0,032) выше у пациентов с УГМЛ (97,5±6,2 балла), чем у больных с СГМ (100 баллов), а у больных с УГМС — 88,46±15,02 балла (р=0,003 по отношению к группе СГМ и р=0,04 по отношению к группе УГМЛ).

Исследование эмоционально-личностной сферы у больных в остром периоде закрытой ЧМТ выявило статистически значимый уровень депрессии по объективной шкале Монтгомери—Асберг в группах больных с СГМ (8,67±5,02 балла), с УГМЛ (10,75±9,72 балла), с УГМС (11,95±8,96 балла) по отношению к группе контроля — 3,1±1,9 балла (р<0,05 для всех групп). Средние значения тревоги и депрессии по госпитальной шкале в группе больных с СГМ составили 5,37±3,18 и 3,78±3,03 балла соответственно, в группе больных с УГМЛ — 4,83±4,36 и 4,83±3,27 балла, у больных с УГМС — 6,18±4,02 и 5,68±4,12 балла. Данные показатели не выявили статистической значимости различий в группах и по отношению к контролю.

По опроснику Спилбергера—Ханина в большинстве случаев регистрировалась умеренная реактивная и легкая личностная тревожность больных. Среднее значение реактивной тревожности составило в группе больных с СГМ 44,7±9,78 балла, с УГМЛ — 45,18±14,12 балла, с УГМС — 47,95±9,64 балла, что значимо (p<0,05) больше, чем в группе контроля (32,5±3,2 балла). Показатели личностной тревожности статистически не отличались (p>0,05) от контрольных (32,7±3,8 балла), а также между группами больных с ЧМТ и составили в группе СГМ 38,74±8,86 балла, УГМЛ — 40,09±9,17 балла и при УГМС — 40,95±10,41 балла. Степень вегетативной дисфункции у больных закрытой ЧМТ по Опроснику и по схеме независимо от степени тяжести не отличалась от показателей контрольной группы и составила в группе больных с СГМ 20,15±14,52 и 22,07±13,09 балла, в группе УГМЛ — 18,83±11,03 и 17,33±11,77 балла, в группе УГМС —15,82±14,21 и 19,45±15,21 балла.

Определение цитокинов в сыворотке крови обнаружило уровень значимости различий содержания интерлейкина-10 у больных с СГМ (6,0±9,9 пг/мл) и УГМС (0,4±1,7 пг/мл; р=0,03). Содержание ФНО в сыворотке крови оказалось статистически достоверно различным (р=0,039) между группами СГМ (5,03±8,72 пг/мл) и УГМС (34,14±24,5 пг/мл). Содержание интерлейкина-10 в ликворе колебалось от 0,0 до 6,3 пг/мл, составив в среднем 2,37±1,2 пг/мл. Среднее количество ФНО в ликворе составило 50,8±17,4 пг/мл. Статистически значимых различий цитокинового профиля ликвора в зависимости от степени тяжести УГМ не обнаружено. Выявлена линейная корреляционная зависимость балльной оценки неврологического статуса и содержания интерлейкина-10 (r=–0,36; p=0,04) и ФНО (r=–0,41; p=0,02) в сыворотке крови. Указанные данные объективизируют выраженность клинических проявлений в зависимости от степени тяжести закрытой ЧМТ.

Изучение содержания сывороточного серотонина в группах больных с различной степенью тяжести ЧМТ выявило следующие закономерности. Уровень серотонина в сыворотке крови у больных с СГМ составил 148,90±59,57 нг/мл, что не отличается (р>0,05) от показателя контрольной группы (187,2±28,9 нг/мл). Концентрация сывороточного серотонина в группе больных с УГМЛ составила 288,63±57,88 нг/мл, что достоверно (р=0,049) превышает показатель у больных с СГМ и здоровых лиц. В группе больных с УГМС показатель исследуемого нейромедиатора увеличился до 331,81±77,14 нг/мл, что достоверно (р=0,029) выше, чем в группе больных с СГМ (рис. 1).

Рисунок 1. Диаграмма размаха содержания серотонина в сыворотке крови у больных с различной степенью тяжести ЧМТ.
Среднее значение содержания серотонина в ликворе оказалось равным 21,4±10,7 нг/мл без значимого уровня различий между группами.

При проведении корреляционного анализа выявилась зависимость содержания серотонина в сыворотке крови от вида закрытой ЧМТ (r=0,35; р=0,02). При усилении степени тяжести ЧМТ содержание серотонина в сыворотке крови увеличивается. Уровень гуморального серотонина у больных в остром периоде ЧМТ не зависел от степени психоэмоциональных и вегетативных нарушений. Содержание серотонина в ликворе имело обратную корреляционную зависимость (r=–0,7; р=0,05) с уровнем ФНО в ликворе (рис. 2),

Рисунок 2. Корреляционная зависимость (r=–0,7; р=0,05) содержания серотонина и уровня ФНО в ликворе у больных с ЧМТ.
а концентрация серотонина в сыворотке крови прямо пропорционально (r=0,7; р=0,05) зависела от содержания интерлейкина-10 в спинномозговой жидкости (рис. 3).
Рисунок 3. Корреляционная зависимость (r=0,7; р=0,05) содержания серотонина в сыворотке крови и уровня интерлейкина-10 в ликворе у больных с ЧМТ.
Выраженность неврологических расстройств в нашем исследовании оказала влияние на показатели шкалы Barthell (r=–0,51; р=0,0002).

Обсуждение

У больных в остром периоде закрытой ЧМТ различной степени тяжести (СГМ, УГМЛ и УГМС) не выявляется статистически значимых различий в параметрах психоэмоционального и вегетативного статуса. Психовегетативный синдром в остром периоде ЧМТ может рассматриваться как неспецифическая реакция на травматическое и/или стрессовое воздействие. Содержание цитокинов в сыворотке крови и ликворе отражает неспецифические (универсальные, реактивные) воспалительные процессы, характерные для ЧМТ, зависящие от степени тяжести полученного повреждения: наибольшее количество провоспалительного ФНО в сыворотке крови отмечалось у больных с УГМС. У больных с легкой ЧМТ наблюдались статистически достоверно более высокие показатели противовоспалительного интерлейкина-10. Про- и противовоспалительные цитокины сбалансированно взаимодействуют между собой и закономерно коррелируют с выраженностью неврологических проявлений, объективизируя степень тяжести ЧМТ. Содержание серотонина в сыворотке крови прямо пропорционально зависит от уровня противовоспалительного интерлейкина в ликворе, а содержание серотонина в ликворе находится в отрицательной корреляционной зависимости с уровнем ФНО в спинномозговой жидкости. Показатели содержания серотонина в сыворотке крови могут служить диагностическим маркером степени тяжести ЧМТ и применяться в 1-е сутки после травмы для дифференциальной диагностики СГМ и УГМ. Корреляционный анализ показал, что серотонин у пациентов с УГМ легкой и средней степени тяжести можно рассматривать как медиатор, участвующий в противовоспалительных механизмах защиты головного мозга. Исследование нейротрансмиттера серотонина и профиля цитокинов в остром периоде закрытой ЧМТ представляет теоретический и практический интерес, поскольку позволяет оценить степень повреждения нервной ткани, прогнозировать исход, риск развития воспалительных осложнений и активность репаративных процессов в структурах центральной нервной системы.

Комментарий

В настоящее время общеизвестно, что в патогенезе черепно-мозговой травмы принимают участие все основные нейромедиаторные системы головного мозга. В частности, в остром периоде травмы мозга наблюдается избыточный выброс всех нейромедиаторов, причем наиболее опасным является выброс избыточного количества глутамата, запускающего механизмы эксайтотоксичности. Полученные рядом авторов экспериментальные и клинические данные позволяют предположить, что избыток ацетилхолина, дофамина и серотонина в острый период черепно-мозговой травмы коррелирует с ухудшением исхода. Влияние избытка моноаминергических нейротрансмиттеров на цитотоксические процессы малоизучено. Однако на экспериментальных моделях травмы показано, что повышение содержания серотонина приводит к снижению потребления глюкозы, усилению процессов эксайтотоксичности, а применение большинства агонистов серотониновых рецепторов (за исключением селективных агонистов рецепторов 5HT1А) не улучшает исход травмы. Последнее косвенно свидетельствует в пользу негативной роли избытка серотонина в патогенезе травматической болезни мозга. Избыточное количество нейромедиаторов постепенно снижается в течение первых недель после травмы, однако точные временные рамки этого процесса, тем более при разной-степени тяжести травмы, пока не определены.

Серотонинергическая система, наряду с норадренергической, дофаминергической и холинергической, входит в состав нейромодуляторных систем, которые играют важнейшую роль в процессах адаптивного поведения.

В частности, серотонинергическая система активируется в ответ на стресс или угрожающий стимул. Причем из экспериментальных работ известно, что при невыраженном (контролируемом) стрессе гиперактивация дорсального ядра шва (центра серотонинергической системы в продолговатом мозге) может блокироваться префронтальной корой лобных долей мозга, чего не происходит при выраженном стрессе. С этих позиций выявленная в настоящей работе зависимость между уровнем серотонина в сыворотке крови в остром периоде и тяжестью черепно-мозговой травмы вполне патофизиологически оправдана и представляет не только практический, но и научный интерес. Следует отметить, что, к сожалению, авторами приводится мало сопоставлений результатов своей работы с данными зарубежных исследований.

Немаловажной заслугой авторов является изучение нейроиммунных взаимодействий, что является достаточно сложной и малоизученной проблемой. Известно, что острый стресс сопровождается не только повышением в крови уровня катехоламинов и кортизола, но и выбросом из тромбоцитов серотонина, активацией гуморального иммунитета (ThII) с увеличением количества В-лимфоцитов и естественных киллеров и повышением уровня интерлейкинов-4—6, 10. В данной работе авторами были получены интересные результаты о корреляции между уровнем серотонина в сыворотке крови и уровнем противовоспалительного интерлейкина-10 в ликворе, а также между уровнем серотонина в ликворе и концентрацией ФНО в ликворе при травме легкой и средней степени тяжести. Выявленные особенности позволяют сделать предположение, что уровень серотонина может отражать выраженность и направленность нейровоспалительной реакции в ответ на травму.

Таким образом, данная работа является современной, затрагивает актуальную и малоизученную проблему нейроиммунных взаимодействий при черепно-мозговой травме различной степени тяжести.

Е.В. Александрова (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail