Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Макашова Е.С.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России;
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения Москвы

Волошин А.Г.

ООО «Институт лечения боли»

Золотова С.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Стрельников В.В.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»

Голанов А.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Особенности течения болевого синдрома у пациентов с шванноматозами

Авторы:

Макашова Е.С., Волошин А.Г., Золотова С.В., Стрельников В.В., Голанов А.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 986

Загрузок: 4


Как цитировать:

Макашова Е.С., Волошин А.Г., Золотова С.В., Стрельников В.В., Голанов А.В. Особенности течения болевого синдрома у пациентов с шванноматозами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(5):48‑52.
Makashova ES, Voloshin AG, Zolotova SV, Strelnikov VV, Golanov AV. Features of course of pain syndrome in patients with schwannomatosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(5):48‑52. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202412405148

Рекомендуем статьи по данной теме:
По­ли­мор­фные ва­ри­ан­ты в клас­те­ре ге­нов, ко­ди­ру­ющих ре­цеп­то­ры сле­до­вых ами­нов, и ког­ни­тив­ное фун­кци­они­ро­ва­ние у па­ци­ен­тов с расстройства­ми ши­зоф­ре­ни­чес­ко­го спек­тра и здо­ро­вых. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):122-128
Сов­ре­мен­ные и пер­спек­тив­ные ме­то­ды ле­че­ния пос­тгер­пе­ти­чес­кой нев­рал­гии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(4):27-34
Воз­мож­нос­ти при­ме­не­ния ней­ро­пеп­ти­дов жи­вот­но­го про­ис­хож­де­ния в ком­плексной те­ра­пии ди­абе­ти­чес­кой по­ли­ней­ро­па­тии у па­ци­ен­тов с са­хар­ным ди­абе­том 2 ти­па. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(4):83-87
Пу­ри­нер­ги­чес­кие ме­ха­низ­мы обез­бо­ли­ва­ния: дань мо­де или ре­аль­ная воз­мож­ность по­вы­сить ка­чес­тво аналь­ге­ти­чес­кой те­ра­пии?. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(4):86-95
Ди­на­ми­ка пси­хо­эмо­ци­ональ­но­го ста­ту­са боль­ных с ней­ро­па­ти­чес­кой та­зо­вой болью на фо­не ком­би­ни­ро­ван­ной маг­ни­то­те­ра­пии. Вос­ста­но­ви­тель­ные би­отех­но­ло­гии, про­фи­лак­ти­чес­кая, циф­ро­вая и пре­дик­тив­ная ме­ди­ци­на. 2025;(1):12-18
Фар­ма­ко­ло­ги­чес­кая кор­рек­ция син­дро­ма жже­ния глаз. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2025;(2):51-58

Шванноматозы — группа наследственных заболеваний, проявляющихся множественными новообразованиями периферической и центральной нервной системы: шванномами, эпендимомами и менингиомами [1]. Исследование молекулярных характеристик опухолей у пациентов с шванноматозами позволило выявить клинико-генетические корреляции, связанные с особенностями болевого синдрома в данной когорте пациентов.

Нейропатическая боль — один из частых симптомов новообразований периферических нервов. Так, боль, связанная с опухолью, отмечается у 46% пациентов с шванномами и у 75% — с плексиформными нейрофибромами, нарастание или появление боли в ряде случаев может сопровождать малигнизацию опухоли [2]. Выраженность болевого синдрома и ответ на симптоматическую терапию может не коррелировать с размером и характером роста опухолей [3].

В соответствии с молекулярными механизмами патогенеза выделяют:

1. Nf2-ассоциированный шванноматоз (ранее — нейрофиброматоз II типа);

2. SMARCB1-ассоциированный шванноматоз;

3. LZRT1-ассоциированный шванноматоз;

4. Шванноматоз, связанный с потерей гетерозиготности длинного плеча 22-й хромосомы;

5. Неклассифицируемый шванноматоз.

Шванноматозы характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования, до 70% случаев составляют de novo варианты [2]. Заболевание характеризуется полной пенетрантностью, т.е. у всех пациентов, имеющих патогенный вариант в одном из генов, обязательно появятся признаки заболевания. В большинстве случаев болезнь дебютирует во 2—4-й декаде жизни, однако описаны случаи клинической манифестации в детском возрасте.

Материал и методы

В исследование включены 46 пациентов с периферическими, спинальными и интракраниальными шванномами, соответствующими фенотипу шванноматозов согласно клиническим критериям 2022 г. Всем пациентам проводилось секвенирование генов LZRT1, Nf2 и SMARCB1 и исследование количества копий в гене NF2. Для поиска точковых мутаций использовали высокопроизводительное параллельное секвенирование на приборах Ion PGM и Ion S5 («Life Technologies», США) и технологию таргетного обогащения Ion AmpliSeq («Life Technologies», США). Панель праймеров включала экзоны генов NF2, SMARCB1, LZTR1, NF1, SPRED1, а также прилежащие к ним участки интронов. Дизайн панели праймеров был разработан при помощи программного обеспечения AmpliSeq Designer («Life Technologies», США). Поиск протяженных делеций осуществляли методом мультиплексной лигаза-зависимой амплификации зондов (MLPA) набором SALSA MLPA Probemix P044 («MRC Holland», Нидерланды) в соответствии с протоколом производителя.

Результаты

Варианты в генах SMARCB1 и LZRT1 выявлены в 7 случаях (4 пациента с вариантом в гене LZRT1 и 3 — в гене SMARCB1) (см. таблицу).

Варианты в генах SMARCB1и LZRT1

Номер пациента

Ген

Тип мутации

1

LZRT1

Комплексная мозаичная мутация: инсерция и делеция

2

LZRT1

Сайт сплайсинга

3

LZRT1

Миссенс

4

LZRT1

Миссенс

5

SMARCB1

Миссенс

6

SMARCB1

Миссенс

Болевой синдром в пределах распределения опухолей отмечался у 4 пациентов. В 1 из случаев у пациентов с идентичной мутацией (отец и дочь) у дочери не было признаков заболевания на момент осмотра (заболевание характеризуется поздней манифестацией). У пациентки с мозаичной комплексной мутацией в гене LZRT1 (делеция и инсерция) за весь период наблюдения (более 20 лет) не выявлено симптоматических шванном. Мягкий фенотип и отсутствие болевого синдрома могут быть связаны с мозаичным статусом варианта.

У пациентки 2 с мутацией в сайте сплайсинга отмечалась диффузная боль, не соответствовавшая распределению и размеру периферических новообразований. Первые признаки заболевания (мелкие подкожные новообразования) отмечались с рождения. По данным МРТ ЦНС с контрастным усилением, у пациентки отмечались опухоли на всех спинальных и краниальных нервах (рис. 1, 2). При скрининговом ультразвуковом исследовании периферические шванномы были выявлены в проекции всех длинных нервов пациентки (рис. 3).

Рис. 1. Интракраниальные шванномы на МРТ в режиме T1 с контрастным усилением в аксиальной проекции.

Рис. 2. Подкожные шванномы, МРТ в режиме T1 с контрастным усилением в фронтальной проекции.

Рис. 3. Шванномы длинных нервов рук (ультразвуковое исследование).

С учетом невозможности применения хирургического и стереотаксического лучевого лечения была инициирована терапия бевацизумабом. Однако, несмотря на достигнутый контроль роста опухолей, у пациентки сохранялся выраженный болевой синдром. Терапия противоэпилептическими препаратами (ПЭП) первой и второй линий (габапентиноиды, ламотриджин, окскарбазепин), бензодиазепинами (клоназепам), антидепрессантами (дулоксетин) позволяла добиться кратковременного (до 6 мес) эффекта с дальнейшей необходимостью смены препарата из-за снижения обезболивающего эффекта. С учетом неэффективности фармакотерапии пациентке была инициирована чрескожная электростимуляция. Электростимуляция состоит из серии низкочастотных (1—250 Hz) низкоэнергетических (<25 μС) импульсов прямоугольной формы с низким напряжением (50 V) и максимальной длительностью импульса 240 мс, интенсивность можно изменить вручную. Бифазная форма волны приводит к симметричным сокращениям мышц. Устройство состоит из портативного центрального блока, работающего от аккумулятора, подключенного к двум овальным кожно-адгезивным электродам размерами 8×13 см. Переключатель на центральном блоке запускает заданную программу электромиостимуляции (EMS), после чего интенсивность стимуляции можно увеличить (или уменьшить) вручную. Существуют большие индивидуальные различия в интенсивности, необходимой для достижения мышечного сокращения, а также интенсивности стимуляции для достижения боли. При переключении устройство автоматически выполняет стимуляцию уровня по умолчанию, частота возрастает начиная с 60 импульсов в 1 мин и меняется приблизительно до 75, 86 и 100 импульсов в 1 мин каждые 5 мин. По истечении 20 мин стимуляции устройство автоматически останавливается. У пациентки электроды устанавливались на брюшко наибольшей по массе мышцы, с локализацией между опухолями: квадрицепс на уровне средней трети бедра и средняя треть бицепса на одной стороне тела. Каждые 5 мин мощность стимуляции увеличивали на 10—15 ед. с максимумом до 30 ед. с последующим постепенным уменьшением мощности стимуляции. Продолжительность сеанса составила 45 мин. На фоне чрескожной электростимуляции у пациентки на протяжении 1,5 мес был достигнут более чем 80% обезболивающий эффект по ВАШ, при нарастании болевого синдрома проведена повторная терапия. Снижения эффекта от повторной электростимуляции не отмечалось.

Обсуждение

Хроническая боль является наиболее частым симптомом в дебюте заболевания у пациентов с LZRT1 и SMARCB1 шванноматозом, вне зависимости от локализации шванном (периферические или спинальные) [4].

Определяющим фактором, влияющим на выраженность болевого синдрома, являются молекулярные особенности опухолей. Боль — наиболее характерный симптом шванноматозов, обусловленных мутацией в гене LZRT1. В исследование J. Jordan и соавт. [5] были включены 37 пациентов с шванноматозами, в 5 случаях были выявлены мутации в гене LZRT1, в 15 — в гене SMARCB1. Шванномы периферических нервов чаще отмечались у пациентов с мутацией в гене SMARCB1, при этом общий вес шванном по отношению к массе тела определял выраженность болевого синдрома. Однако показатель средней выраженности болевого синдрома был статистически значимо выше в группе LZRT1-шванноматозов, вне зависимости от количества новообразований.

В исследовании S. Mansouri и соавт. [6] проанализировали молекулярные особенности 90 болезненных и безболезненных шванном у пациентов с различными генетическими подтипами шванноматоза. Болезненные периферические шванномы статистически значимо чаще выявлялись на нервах нижних конечностей, преимущественно у женщин, а также в группе пациентов с герминальными патогенными вариантами в гене LZRT1. Кроме того, в 16% случаев в клетках болезненных шванном выявлялось слияние генов SH3PXD2A-HTRA1. Патогенные варианты с изменением количества копий также статистически значимо чаще приводили к появлению болевого синдрома, при этом степень опухолевой мутационной нагрузки не влияла на выраженность боли. Активация сигнальных путей RAS/MAPK, PIGF/VEGF, ERBB2 (HER2), RB/RAF, mTOR и MEK отмечалась в клетках болезненных шванном, значимо чаще в опухолях конечностей, а ERBB2/HER2 и VEGF — в клетках LZRT1-инактивированных опухолей. Кроме того, в клетках болезненных шванном выявлялась активация других генов, связанных с болью, — MMP16, GABRB3, NRP1, MMP1 и TGFBR2, и рост тучных клеток, что может обеспечивать модуляцию ноцицептивного компонента боли.

В работе S. Farschtschi и соавт. [7] на основании данных лазерных вызванных потенциалов, количественного сенсорного тестирования и биопсии кожи было показано появление нейропатии тонких немиелинизированных C-волокон у пациентов с шванноматозом, связанным с мутацией в гене LZRT1. При этом интенсивность болевого синдрома была связана не с выраженностью морфологических изменений, но с выраженностью тревоги и депрессии. Кроме того, признаки тонковолоконной нейропатии выявлялись и в бессимптомных конечностях.

По данным Z. Yin и соавт. [8], периферические шванномы вызывают изменения в дорсальных ганглиях за счет секреции фактора HMGB1 для прямой стимуляции нейронов ганглиев с последующей экспрессией CCL2, ключевого хемокина макрофагов. После рекрутирования макрофаги усиливают боль за счет выделения интерлейкина-6. Блокирование интерлейкина-6 на экспериментальных моделях приводит к купированию болевого синдрома, но не влияет на контроль роста опухолей.

Болевой синдром отмечается у 74% пациентов с шванноматозом [2], ассоциированным с патогенными вариантами в гене Nf2, при этом не все шванномы будут вызывать болевой синдром даже у одного пациента, вне зависимости от локализации. В клетках болезненных шванном выявляют повышение экспрессии FGF7, который вызывает сенсибилизацию за счет активации ноцицепторов [9].

В 2022 г. были опубликованы рекомендации Европейской справочной сети по наследственным опухолевым синдромам (European Reference Network on GENetic TUmour RIsk Syndromes) [2]. Особое внимание было уделено терапии хронической боли:

1. У болезненных шванном отмечается значимый нейропатический компонент. К первой линии терапии относятся трициклические антидепрессанты и габапентиноиды. При неэффективности терапии применяют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и другие ПЭП (топирамат, карбамазепин, окскарбазепин). Уровень рекомендаций средний.

2. Назначение опиоидов для постоянного приема не рекомендуется из-за их слабого воздействия на нейропатическую боль и связанные с этим толерантность, зависимость и гипералгезию. Уровень рекомендаций сильный.

3. Антагонисты ванилоидного рецептора 1 (TRPV1) (капсаицин и некоторые лиганды каннабиноидных рецепторов) могут быть эффективны у пациентов с резистентной болью благодаря влиянию на экспрессию фактора роста нервов шванновскими клетками. Уровень рекомендаций слабый.

Данные рекомендации основаны преимущественно на личном опыте экспертов и должны использоваться в случаях диффузной боли и/или при невозможности хирургического или лучевого лечения симптоматических опухолей. Однако эффективность стандартных препаратов для лечения нейропатической боли у пациентов с шванноматозами невысока, хотя в литературе отсутствуют данные о распространенности рефрактерной боли в этой группе пациентов.

Появление данных о молекулярных механизмах боли у пациентов с шванноматозами привело к попыткам таргетного воздействия на периферическую сенситизацию в данной группе больных. В упоминавшейся ранее работе Z. Yin и соавт. [8] отмечена эффективность блокады интерлейкина-6 и пути EGFR, что позволяло купировать болевой синдром и контролировать рост опухолей. Авторами заявлено об инициации II фазы исследования эффективности препарата, влияющего на IL-6 и EGFR.

Другое перспективное исследование новых опций для лечения боли инициировано командой под руководством J. Da и соавт. [10]. В исследовании будет проведена оценка эффективности и безопасности в лечении боли у пациентов с шванноматозами подкожного введения человеческого моноклонального антитела, ингибирующего фактор роста нервов, — танезумаба.

Ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаб применяется для контроля роста опухолей у пациентов с распространенным опухолевым процессом и невозможностью применения других методов лечения: хирургического и стереотаксической лучевой терапии. Бевацизумаб является высокоэффективным методом лечения для контроля роста шванном и эпендимом и не влияет на менингиомы, что, по видимому, связано с низкой экспрессией VEGF в клетках этих опухолей. Согласно данным отдельных клинических описаний, бевацизумаб может уменьшать интенсивность болевого синдрома, вероятнее всего, за счет влияния на рост шванном и появление новых подкожных опухолей [11, 12].

Доступная и перспективная опция для лечения болевого синдрома у пациентов с шванноматозами — чрескожная электростимуляция. Механизм действия чрескожной электростимуляции в этой когорте пациентов неизвестен. Предполагается, что происходит блокирование «ворот боли» за счет появления нового подпорогового стимула [13].

Заключение

Терапия боли у пациентов с шванноматозами требует комплексного подхода с учетом различных компонентов болевого синдрома: ноцицептивного, нейропатического и ноципластического. При невозможности определения симптоматической опухоли и хирургического лечения для коррекции болевого синдрома первым этапом следует использовать препараты, направленные на лечение нейропатической боли. У пациентов с рефрактерным болевым синдромом возможно использование других опций, самой доступной из которых остается чрескожная электростимуляция. Дальнейшие исследования молекулярных особенностей шванноматозов и драйверных мутаций в патогенезе боли необходимы для повышения эффективности терапии боли в данной группе пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.