Шванноматозы — группа наследственных заболеваний, проявляющихся множественными новообразованиями периферической и центральной нервной системы: шванномами, эпендимомами и менингиомами [1]. Исследование молекулярных характеристик опухолей у пациентов с шванноматозами позволило выявить клинико-генетические корреляции, связанные с особенностями болевого синдрома в данной когорте пациентов.

Нейропатическая боль — один из частых симптомов новообразований периферических нервов. Так, боль, связанная с опухолью, отмечается у 46% пациентов с шванномами и у 75% — с плексиформными нейрофибромами, нарастание или появление боли в ряде случаев может сопровождать малигнизацию опухоли [2]. Выраженность болевого синдрома и ответ на симптоматическую терапию может не коррелировать с размером и характером роста опухолей [3].

В соответствии с молекулярными механизмами патогенеза выделяют:

1. Nf2-ассоциированный шванноматоз (ранее — нейрофиброматоз II типа);

2. SMARCB1-ассоциированный шванноматоз;

3. LZRT1-ассоциированный шванноматоз;

4. Шванноматоз, связанный с потерей гетерозиготности длинного плеча 22-й хромосомы;

5. Неклассифицируемый шванноматоз.

Шванноматозы характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования, до 70% случаев составляют de novo варианты [2]. Заболевание характеризуется полной пенетрантностью, т.е. у всех пациентов, имеющих патогенный вариант в одном из генов, обязательно появятся признаки заболевания. В большинстве случаев болезнь дебютирует во 2—4-й декаде жизни, однако описаны случаи клинической манифестации в детском возрасте.

Материал и методы

В исследование включены 46 пациентов с периферическими, спинальными и интракраниальными шванномами, соответствующими фенотипу шванноматозов согласно клиническим критериям 2022 г. Всем пациентам проводилось секвенирование генов LZRT1, Nf2 и SMARCB1 и исследование количества копий в гене NF2. Для поиска точковых мутаций использовали высокопроизводительное параллельное секвенирование на приборах Ion PGM и Ion S5 («Life Technologies», США) и технологию таргетного обогащения Ion AmpliSeq («Life Technologies», США). Панель праймеров включала экзоны генов NF2, SMARCB1, LZTR1, NF1, SPRED1, а также прилежащие к ним участки интронов. Дизайн панели праймеров был разработан при помощи программного обеспечения AmpliSeq Designer («Life Technologies», США). Поиск протяженных делеций осуществляли методом мультиплексной лигаза-зависимой амплификации зондов (MLPA) набором SALSA MLPA Probemix P044 («MRC Holland», Нидерланды) в соответствии с протоколом производителя.

Результаты

Варианты в генах SMARCB1 и LZRT1 выявлены в 7 случаях (4 пациента с вариантом в гене LZRT1 и 3 — в гене SMARCB1) (см. таблицу).

Варианты в генах SMARCB1и LZRT1

Болевой синдром в пределах распределения опухолей отмечался у 4 пациентов. В 1 из случаев у пациентов с идентичной мутацией (отец и дочь) у дочери не было признаков заболевания на момент осмотра (заболевание характеризуется поздней манифестацией). У пациентки с мозаичной комплексной мутацией в гене LZRT1 (делеция и инсерция) за весь период наблюдения (более 20 лет) не выявлено симптоматических шванном. Мягкий фенотип и отсутствие болевого синдрома могут быть связаны с мозаичным статусом варианта.

У пациентки 2 с мутацией в сайте сплайсинга отмечалась диффузная боль, не соответствовавшая распределению и размеру периферических новообразований. Первые признаки заболевания (мелкие подкожные новообразования) отмечались с рождения. По данным МРТ ЦНС с контрастным усилением, у пациентки отмечались опухоли на всех спинальных и краниальных нервах (рис. 1, 2). При скрининговом ультразвуковом исследовании периферические шванномы были выявлены в проекции всех длинных нервов пациентки (рис. 3).

Рис. 1. Интракраниальные шванномы на МРТ в режиме T1 с контрастным усилением в аксиальной проекции.

Рис. 2. Подкожные шванномы, МРТ в режиме T1 с контрастным усилением в фронтальной проекции.

Рис. 3. Шванномы длинных нервов рук (ультразвуковое исследование).

С учетом невозможности применения хирургического и стереотаксического лучевого лечения была инициирована терапия бевацизумабом. Однако, несмотря на достигнутый контроль роста опухолей, у пациентки сохранялся выраженный болевой синдром. Терапия противоэпилептическими препаратами (ПЭП) первой и второй линий (габапентиноиды, ламотриджин, окскарбазепин), бензодиазепинами (клоназепам), антидепрессантами (дулоксетин) позволяла добиться кратковременного (до 6 мес) эффекта с дальнейшей необходимостью смены препарата из-за снижения обезболивающего эффекта. С учетом неэффективности фармакотерапии пациентке была инициирована чрескожная электростимуляция. Электростимуляция состоит из серии низкочастотных (1—250 Hz) низкоэнергетических (<25 μС) импульсов прямоугольной формы с низким напряжением (50 V) и максимальной длительностью импульса 240 мс, интенсивность можно изменить вручную. Бифазная форма волны приводит к симметричным сокращениям мышц. Устройство состоит из портативного центрального блока, работающего от аккумулятора, подключенного к двум овальным кожно-адгезивным электродам размерами 8×13 см. Переключатель на центральном блоке запускает заданную программу электромиостимуляции (EMS), после чего интенсивность стимуляции можно увеличить (или уменьшить) вручную. Существуют большие индивидуальные различия в интенсивности, необходимой для достижения мышечного сокращения, а также интенсивности стимуляции для достижения боли. При переключении устройство автоматически выполняет стимуляцию уровня по умолчанию, частота возрастает начиная с 60 импульсов в 1 мин и меняется приблизительно до 75, 86 и 100 импульсов в 1 мин каждые 5 мин. По истечении 20 мин стимуляции устройство автоматически останавливается. У пациентки электроды устанавливались на брюшко наибольшей по массе мышцы, с локализацией между опухолями: квадрицепс на уровне средней трети бедра и средняя треть бицепса на одной стороне тела. Каждые 5 мин мощность стимуляции увеличивали на 10—15 ед. с максимумом до 30 ед. с последующим постепенным уменьшением мощности стимуляции. Продолжительность сеанса составила 45 мин. На фоне чрескожной электростимуляции у пациентки на протяжении 1,5 мес был достигнут более чем 80% обезболивающий эффект по ВАШ, при нарастании болевого синдрома проведена повторная терапия. Снижения эффекта от повторной электростимуляции не отмечалось.

Обсуждение

Хроническая боль является наиболее частым симптомом в дебюте заболевания у пациентов с LZRT1 и SMARCB1 шванноматозом, вне зависимости от локализации шванном (периферические или спинальные) [4].

Определяющим фактором, влияющим на выраженность болевого синдрома, являются молекулярные особенности опухолей. Боль — наиболее характерный симптом шванноматозов, обусловленных мутацией в гене LZRT1. В исследование J. Jordan и соавт. [5] были включены 37 пациентов с шванноматозами, в 5 случаях были выявлены мутации в гене LZRT1, в 15 — в гене SMARCB1. Шванномы периферических нервов чаще отмечались у пациентов с мутацией в гене SMARCB1, при этом общий вес шванном по отношению к массе тела определял выраженность болевого синдрома. Однако показатель средней выраженности болевого синдрома был статистически значимо выше в группе LZRT1-шванноматозов, вне зависимости от количества новообразований.

В исследовании S. Mansouri и соавт. [6] проанализировали молекулярные особенности 90 болезненных и безболезненных шванном у пациентов с различными генетическими подтипами шванноматоза. Болезненные периферические шванномы статистически значимо чаще выявлялись на нервах нижних конечностей, преимущественно у женщин, а также в группе пациентов с герминальными патогенными вариантами в гене LZRT1. Кроме того, в 16% случаев в клетках болезненных шванном выявлялось слияние генов SH3PXD2A-HTRA1. Патогенные варианты с изменением количества копий также статистически значимо чаще приводили к появлению болевого синдрома, при этом степень опухолевой мутационной нагрузки не влияла на выраженность боли. Активация сигнальных путей RAS/MAPK, PIGF/VEGF, ERBB2 (HER2), RB/RAF, mTOR и MEK отмечалась в клетках болезненных шванном, значимо чаще в опухолях конечностей, а ERBB2/HER2 и VEGF — в клетках LZRT1-инактивированных опухолей. Кроме того, в клетках болезненных шванном выявлялась активация других генов, связанных с болью, — MMP16, GABRB3, NRP1, MMP1 и TGFBR2, и рост тучных клеток, что может обеспечивать модуляцию ноцицептивного компонента боли.

В работе S. Farschtschi и соавт. [7] на основании данных лазерных вызванных потенциалов, количественного сенсорного тестирования и биопсии кожи было показано появление нейропатии тонких немиелинизированных C-волокон у пациентов с шванноматозом, связанным с мутацией в гене LZRT1. При этом интенсивность болевого синдрома была связана не с выраженностью морфологических изменений, но с выраженностью тревоги и депрессии. Кроме того, признаки тонковолоконной нейропатии выявлялись и в бессимптомных конечностях.

По данным Z. Yin и соавт. [8], периферические шванномы вызывают изменения в дорсальных ганглиях за счет секреции фактора HMGB1 для прямой стимуляции нейронов ганглиев с последующей экспрессией CCL2, ключевого хемокина макрофагов. После рекрутирования макрофаги усиливают боль за счет выделения интерлейкина-6. Блокирование интерлейкина-6 на экспериментальных моделях приводит к купированию болевого синдрома, но не влияет на контроль роста опухолей.

Болевой синдром отмечается у 74% пациентов с шванноматозом [2], ассоциированным с патогенными вариантами в гене Nf2, при этом не все шванномы будут вызывать болевой синдром даже у одного пациента, вне зависимости от локализации. В клетках болезненных шванном выявляют повышение экспрессии FGF7, который вызывает сенсибилизацию за счет активации ноцицепторов [9].

В 2022 г. были опубликованы рекомендации Европейской справочной сети по наследственным опухолевым синдромам (European Reference Network on GENetic TUmour RIsk Syndromes) [2]. Особое внимание было уделено терапии хронической боли:

1. У болезненных шванном отмечается значимый нейропатический компонент. К первой линии терапии относятся трициклические антидепрессанты и габапентиноиды. При неэффективности терапии применяют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и другие ПЭП (топирамат, карбамазепин, окскарбазепин). Уровень рекомендаций средний.

2. Назначение опиоидов для постоянного приема не рекомендуется из-за их слабого воздействия на нейропатическую боль и связанные с этим толерантность, зависимость и гипералгезию. Уровень рекомендаций сильный.

3. Антагонисты ванилоидного рецептора 1 (TRPV1) (капсаицин и некоторые лиганды каннабиноидных рецепторов) могут быть эффективны у пациентов с резистентной болью благодаря влиянию на экспрессию фактора роста нервов шванновскими клетками. Уровень рекомендаций слабый.

Данные рекомендации основаны преимущественно на личном опыте экспертов и должны использоваться в случаях диффузной боли и/или при невозможности хирургического или лучевого лечения симптоматических опухолей. Однако эффективность стандартных препаратов для лечения нейропатической боли у пациентов с шванноматозами невысока, хотя в литературе отсутствуют данные о распространенности рефрактерной боли в этой группе пациентов.

Появление данных о молекулярных механизмах боли у пациентов с шванноматозами привело к попыткам таргетного воздействия на периферическую сенситизацию в данной группе больных. В упоминавшейся ранее работе Z. Yin и соавт. [8] отмечена эффективность блокады интерлейкина-6 и пути EGFR, что позволяло купировать болевой синдром и контролировать рост опухолей. Авторами заявлено об инициации II фазы исследования эффективности препарата, влияющего на IL-6 и EGFR.

Другое перспективное исследование новых опций для лечения боли инициировано командой под руководством J. Da и соавт. [10]. В исследовании будет проведена оценка эффективности и безопасности в лечении боли у пациентов с шванноматозами подкожного введения человеческого моноклонального антитела, ингибирующего фактор роста нервов, — танезумаба.

Ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаб применяется для контроля роста опухолей у пациентов с распространенным опухолевым процессом и невозможностью применения других методов лечения: хирургического и стереотаксической лучевой терапии. Бевацизумаб является высокоэффективным методом лечения для контроля роста шванном и эпендимом и не влияет на менингиомы, что, по видимому, связано с низкой экспрессией VEGF в клетках этих опухолей. Согласно данным отдельных клинических описаний, бевацизумаб может уменьшать интенсивность болевого синдрома, вероятнее всего, за счет влияния на рост шванном и появление новых подкожных опухолей [11, 12].

Доступная и перспективная опция для лечения болевого синдрома у пациентов с шванноматозами — чрескожная электростимуляция. Механизм действия чрескожной электростимуляции в этой когорте пациентов неизвестен. Предполагается, что происходит блокирование «ворот боли» за счет появления нового подпорогового стимула [13].

Заключение

Терапия боли у пациентов с шванноматозами требует комплексного подхода с учетом различных компонентов болевого синдрома: ноцицептивного, нейропатического и ноципластического. При невозможности определения симптоматической опухоли и хирургического лечения для коррекции болевого синдрома первым этапом следует использовать препараты, направленные на лечение нейропатической боли. У пациентов с рефрактерным болевым синдромом возможно использование других опций, самой доступной из которых остается чрескожная электростимуляция. Дальнейшие исследования молекулярных особенностей шванноматозов и драйверных мутаций в патогенезе боли необходимы для повышения эффективности терапии боли в данной группе пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.