Взаимосвязь иммунологических и психопатологических характеристик у больных фокальной эпилепсией в зависимости от профиля межполушарной асимметрии

Эпилепсия представляет собой неврологическое заболевание с широким спектром сопутствующих психопатологических расстройств. Эти расстройства дополнительно снижают качество жизни больных эпилепсией и ухудшают их социальный и клинический прогноз. Диапазон психопатологических расстройств варьирует от аффективных нарушений, включая тревогу и депрессию, до острого психоза и мнестико-интеллектуального дефекта, в связи с чем необходимы точная и в ряде случаев быстрая диагностика и адекватное лечение. К настоящему времени было предложено несколько возможных механизмов, которые могли бы объяснить появление сопутствующей психопатологии при эпилепсии. В этом контексте некоторые авторы полагают, что височная форма эпилепсии, особенно с левосторонним фокусом и сопутствующим снижением функциональной активности лобных долей (так называемая гипофронтальность) и фокальные припадки с нарушением сознания (ФПНС), относится к основным факторам риска коморбидных психопатологических расстройств, в частности депрессии [1—9].

Тем не менее такой нейробиологический подход не может объяснить специфику различных психопатологических расстройств при эпилепсии и не должен рассматриваться как универсальный. Другими словами, ответа на вопрос, почему в некоторых случаях у больных эпилепсией возникают тревога и депрессия, в то время как в других случаях может развиться психоз или обсессивно-компульсивное расстройство, до сих пор нет. Всесторонние исследования эпилепсии в последние десятилетия выявили сложность эпилептогенеза, в котором решающую роль, по-видимому, играет комплекс структурных изменений в нейрональных тканях, иммунологических процессов и эпигенетических модификаций [10]. Важная роль в формировании коморбидных психопатологических расстройств отводится иммунной системе, поскольку психонейроиммунологическая взаимосвязь в настоящее время рассматривается в качестве одного из основных факторов в патогенезе депрессий, тревоги и психозов. Однако конкретные механизмы, которые могли бы объяснить участие иммунитета в патогенезе психопатологии, неизвестны [11—15].

В наших предыдущих исследованиях сообщалось о роли механизмов иммунитета в патогенезе фокальных форм эпилепсии [16, 17]. Они касались влияния комбинации показателей иммунитета с латерализацией фокуса, полом и межполушарной асимметрией на частоту фокальных сенсорных припадков (ФСС) при эпилепсии. Самая высокая частота ФСС была выявлена в случаях низкого иммуннорегуляторного индекса CD4/CD8 в сочетании с левым височным фокусом, женским полом и леворукостью. С другой стороны, максимальная частота ФСС была выявлена у пациентов с левым фронтальным фокусом в сочетании с высоким уровнем B-лимфоцитов. Более тяжелые приступы были выявлены у левшей с низким уровнем CD8 и высоким соотношением CD4/CD8, а также при фокусе в левой лобной доле и наличии высокого уровня T-лимфоцитов. Была выявлена корреляция между уровнем клеток CD4 и длительностью ремиссии [17].

Вместе с тем до настоящего времени роль показателей иммунитета в генезе сопутствующих психопатологических симптомов и синдромов остается должным образом не изученной, так же как и роль право/леворукости (моторной межполушарной асимметрии) при эпилепсии. Следует подчеркнуть, что сам по себе факт право/леворукости, по-видимому, не имеет значения для развития психопатологии и функций иммунитета, но лежащие в его основе структурные особенности мозга и функции, которые определяют профиль межполушарной асимметрии, могут влиять на развитие психопатологической симптоматики и иммунитета при эпилепсии.

Для иллюстрации связи между моторной асимметрией и доминантностью полушария в отношении речи целесообразно привести данные S. Knecht и соавт. [18]. Согласно этим данным, частота случаев доминатности правого полушария в отношении речевой функции линейно возрастает от 4% у выраженных правшей до 27% у выраженных левшей.

Очевидно, что структурная и функциональная организация мозга различается у право- и леворуких инвидуумов, что может в свою очередь в некоторой степени определять развитие психопатологической симптоматики [19—21]. С другой стороны, в соответствии с моделью, предложенной N. Geschwind, P. Behan [19] и N. Geschwind, A. Galaburda [20, 21], существует тесная связь между межполушарной асимметрией и иммунными механизмами. Авторы подчеркивают, что частота аутоиммунных расстройств у левшей выше, чем у правшей. На основании этих данных можно сделать вывод, что более высокое напряжение иммунитета, по-видимому, является необходимым условием для пациентов с аномальной (левосторонней) церебральной латерализацией, что в свою очередь может привести к специфической психопатологии, отличной от симптоматики у правшей. В одном из наших предыдущих исследований была подтверждена роль мозговой моторной латерализации в возникновении некоторых психопатологических синдромов и интеллектуального дефицита у пациентов с эпилепсией, хотя состояние механизмов иммунитета в этом контексте еще не изучено [22, 23].

Настоящее исследование было разработано и проведено с целью выявления возможного влияния показателей клеточного иммунитета и нейробиологических переменных (частоты приступов различной семиотики и их тяжести) на коморбидную психопатологическую симптоматику в зависимости от профиля межполушарной асимметрии у больных фокальными формами эпилепсии.

В исследование включены 92 больных эпилепсией (38 мужчин и 54 женщины, средний возраст 38,7+8,45 года) — пациентов отделения экзогенно-органических расстройств и эпилепсии Московского научно-исследовательского института психиатрии — филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России. Фокальная височная эпилепсия была диагностирована у 36 пациентов, фокальная лобная — у 16, височно-лобная — у 40.

Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом.

Всем пациентам было проведено магнитно-резонансное исследование головного мозга. Какой-либо структурной патологии (склероз гиппокампа, изменения лимбических областей) ни в группе левшей, ни в группе правшей обнаружено не было. Латерализация эпилептического фокуса определялась строго визуально с помощью электроэнцефалографии, а данные по иктальной семиотике не учитывались. Локализация эпилептического фокуса в левом полушарии головного мозга была обнаружена у 32 пациентов, правосторонние очаги — у 30, двусторонние — у 30.

Данные о частоте каждого типа приступов и продолжительности ремиссии были собраны из дневников пациентов. В связи этим в статистический анализ были включены данные о среднем количестве каждого типа припадков в месяц за последние 6 мес либо продолжительность ремиссии (полный контроль над припадками) в месяцах, предшествовавших госпитализации.

В настоящем исследовании была применена новая классификация типов приступов Международной противоэпилептической Лиги [24]. Для каждого типа пароксизмов была проведена оценка тяжести в соответствии с Национальной шкалой тяжести припадков (NHS3) [25]. Оценка психического статуса пациентов проводилась с использованием шкалы самоотчета SCL-90. Эта анкета представляет шкалу самооценки, которая имеет 9 групп психиатрических симптомов, состоящих из 90 пунктов с диапазоном тяжести в пять уровней (0, 1, 2, 3, 4). Оцениваемые психиатрические конструкции включают соматизацию, обсессивно-компульсивные симптомы (обсессии), межличностную чувствительность, депрессию, тревогу, агрессию, фобическую тревогу (фобии), параноидный и психотический симптомокомплексы [26, 27]. Эта шкала широко используется в психиатрии, и ее обоснованность была доказана во многих исследованиях, в том числе наших [22, 28].

Кроме того, для оценки профиля межполушарной асимметрии использовалась шкала Аннетт [29]. Лица, чей общий балл по этой шкале был ниже –5 баллов, считались леворукими, в то время как лица с общим баллом, превышающим +5 баллов, — праворукими. Из числа всех исследованных 85 человек оказались правшами (среднее + стандартное отклонение: +21,9+2,7) по шкале Аннетт и 7 — левшами (среднее + стандартное отклонение: –9,9+12,9). В исследуемой группе не наблюдалось случаев так называемого патологического левшества, обусловленного органической патологией левого полушария. Все пациенты были обследованы с помощью МРТ, при этом какой-либо значимой патологии не выявлено.

Образцы крови были взяты у каждого пациента во время пребывания в стационаре. Анализы были выполнены на цитофлуориметре FC 500 (Beckman Coulter). Были проведены расчеты количества различных кластеров лимфоцитов, в том числе T-лимфоцитов (CD3+), T-хелперов (CD3+CD4+), T-цитотоксических (CD3+CD8+), T-NK (натуральных киллеров CD3+CD16+CD56+), B-лимфоцитов (CD3–CD19+). Был проанализирован иммуннорегуляторный индекс (соотношение CD4/CD8).

До начала всех процедур пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

В целях выявления любых возможных взаимосвязей между нейробиологическими и иммунными переменными, с одной стороны, и конструкциями SCL-90, с другой, был проведен раздельный корреляционный анализ рангов Спирмена внутри групп левшей и правшей [30, 31]. Этот метод обычно используется, чтобы найти вероятную связь между двумя группами количественных переменных или более, где форма распределения не является нормальной и приводит к «r» — коэффициенту корреляции, который может варьироваться от –1 (сильная обратная величина отношения) до +1 (сильные положительные отношения) [30, 31]. Сравнение средних нейробиологических, иммунологических и психопатологических переменных у правшей и левшей также проводилось с использованием теста Стьюдента.

В табл. 1 представлено сравнение показателей нейробиологических, иммунологических и психопатологических переменных у правшей и левшей. Как можно видеть, леворукие пациенты характеризовались гораздо более высокой частотой двух типов припадков по сравнению с праворукими: фокальных (ФП) и их разновидности — ФСС. Эти данные подразумевают, что леворукие больные эпилепсией, как правило, имеют худший прогноз с точки зрения частоты упомянутых приступов, хотя механизмы таких расхождений остаются неизвестными.

Таблица 1. Сравнение средних значений частоты различных видов приступов и иммунных переменных в группах леворуких и праворуких больных эпилепсией

Примечание. Здесь и в табл. 2—6: статистически значимые корреляции (p<0,05) отмечены жирным шрифтом.

Сравнение психопатологических показателей (конструктов SCL-90) представлено в табл. 2. Единственное существенное расхождение было выявлено для конструкта межличностной сенситивности, при этом левши имели меньший уровень сенситивности по сравнению с правшами (4,71+2,43 против 8,06+6,85; p=0,018).

Таблица 2. Сравнение психопатологических показателей (конструктов SCL-90) в группах праворуких и леворуких больных эпилепсией

В табл. 3 и 4 приведены значения коэффициента корреляции Спирмена между частотой приступов и конструктами SCL-90 в группах правшей (см. табл. 3) и левшей (см. табл. 4). Как можно видеть, для правшей характерна только одна значимая корреляция — между частотой фокальных моторных приступов (ФМП) и значением конструкта агрессии по шкале SCL-90, в то время как в других случаях любые значимые корреляции между частотой приступов и конструкциями SCL-90 отсутствовали.

Таблица 3. Ранговые корреляции Спирмана между частотой различных типов приступов и конструктами SCL-90 в группе праворуких

Таблица 4. Ранговые корреляции Спирмана между частотой различных типов приступов и конструктами SCL-90 в группе леворуких больных

Напротив, в группе левшей были выявлены гораздо более стохастические значимые корреляции между ФПНС, фокальными приступами, переходящими в билатеральные тонико-клонические (ФПБТКП), и баллом шкалы тяжести припадков NHS3 с пятью конструктами SCL-90. Таким образом, частота этих двух типов приступов положительно коррелировала с обсессивно-компульсивной симптоматикой, депрессией, фобической тревогой и параноидным симптомокомплексом.

Аналогичные положительные корреляции выявлены между тяжестью припадков по шкале NHS3 и депрессией, тревогой, фобической тревогой, параноидным симптомокомплексом и психотическими симптомами. Это означает, что в группе левшей высокая частота ФПНС, ФПБТКП и тяжесть всех видов приступов определяют высокий уровень всех перечисленных конструкций SCL-90.

Табл. 5 и 6 включают результаты корреляционного анализа между переменными иммунитета и конструкциями SCL-90 отдельно для групп правшей (см. табл. 5) и левшей (см. табл. 6). Как видно, в группе правшей существует только одна стохастически значимая обратная корреляция между общим количеством T-лимфоцитов и выраженностью психотического симптомокомплекса, SCL-90. Это означает, что увеличение количества T-лимфоцитов связано с уменьшением уровня психотицизма, хотя роль этих отношений не следует преувеличивать из-за небольшого размера корреляции.

Таблица 5. Ранговые корреляции Спирмана между показателями иммунитета и конструктами SCL-90 в группе праворуких больных

Таблица 6. Ранговые корреляции Спирмана между показателями иммунитета и конструктами SCL-90 в группе леворуких больных

Напротив, в группе левшей были выявлены значительно более статистически значимые корреляции высоких значений, несмотря на небольшой размер группы (см. табл. 6). Так, регуляторный индекс (отношение CD4/CD8) положительно коррелирует с обсессивно-компульсивной симптоматикой, межличностной сенситивностью, депрессией, агрессией, параноидным симптомокомплексом и психотицизмом. Это означает, что высокое напряжение иммунитета связано с высокой экспрессией всех указанных переменных и определяет неспецифический полиморфный психопатологический синдром у левшей с эпилепсией.

Кроме того, получены данные об обратных корреляциях между количеством клеток CD3+CD8+ и сензитивностью, депрессией, агрессией, параноидным и психотическим симптомокомплексами. Эти данные еще раз подтверждают роль напряжения иммунитета в возникновении полиморфных психопатологических синдромов у левшей с эпилепсией. С другой стороны, у левшей количество B-лимфоцитов (CD3–CD19+) положительно коррелирует с соматизацией (SCL-90) (r=0,942, p=0,002). В этом случае также получен высокий уровень корреляции, достигающий так называемой функциональной взаимосвязи.

Настоящее исследование может быть подвергнуто критике за неравный размер сравниваемых групп и слишком малую группу леворуких пациентов. Как известно, частота левшества в общей популяции обычно достигает около 8—11% [31—34], и наши выводы полностью соответствуют этим данным. Полученные результаты показали, что леворукие пациенты с эпилепсией характеризуются гораздо большей частотой ФП, в частности ФСС. Другими словами, церебральная организация больных эпилепсией с левым профилем межполушарной асимметрии предрасполагает к развитию более частых ФП и ФСС. Тем не менее точные механизмы такого влияния на частоту приступов остаются неизвестными. Важно отметить, что, несмотря на выявление таких взаимосвязей, ни частота ФП, ни частота ФСС не коррелирует с конструкциями SCL-90, т.е. не влияет на развитие психопатологических феноменов. С другой стороны, для ФПНС и ФПБТКП не выявлено значительных расхождений между группами праворуких и леворуких, но оба параметра значимо коррелируют с конструкциями SCL-90. Можно сделать вывод, что только эти типы припадков в определенной степени влияют на психопатологию у левшей, хотя частота ФПНС и ФПБТКП не различается в группах леворуких и праворуких.

Принципиально, что, несмотря на небольшую выборку изученных левшей, наблюдалась статистически значимая корреляция между частотой приступов и психопатологическими конструктами, с одной стороны, и между показателями иммунитета и психопатологическими конструктами SCL-90, с другой. Кроме того, значения наблюдаемых корреляций в группе левшей оказались близки к единице, что указывает на сильные и практически функциональные связи между вышеупомянутыми переменными.

Сравнение правшей и левшей не выявило значительной разницы между группами по частоте различных типов приступов и иммунных показателей. Тем не менее только одна конструкция SCL-90 (межличностная чувствительность) выявила статистически значимое расхождение, и среднее значение этого элемента было выше в группе правшей (8,06±6,85 против 4,71±2,43; p=0,018). Это означает, что правши обычно более чувствительны по сравнению с левшами, тогда как последние гораздо более устойчивы в межличностных отношениях. Основные результаты настоящего исследования показали, что имеются различия между группами больных эпилепсией с правым и левым профилями межполушарной асимметрии, касающиеся взаимодействия между частотой приступов, их тяжестью и сопутствующими психопатологическими переменными, с одной стороны, и между показателями иммунитета и психопатологическими конструктами, с другой.

Таким образом, у правшей психопатологические синдромы практически не зависят от упомянутых выше переменных, тогда как у левшей существуют сильные положительные корреляции между частотой приступов, их тяжестью, показателями иммунитета и психопатологическими конструктами. Другими словами, изученные нейробиологические и иммунные переменные строго определяют психопатологическую структуру сопутствующего расстройства у левшей.

Следует отметить, что в целом показатели иммунитета были вполне сопоставимы в группах левшей и правшей. Это означает, что напряжение иммунитета в целом не зависит от профиля межполушарной асимметрии. В этом контексте наши данные противоречат гипотезе N. Geschwind, P. Behan [19], N. Geschwind, A. Galaburda [20, 21] о более высоком риске иммунной патологии, включая аутоиммунные нарушения у леворуких пациентов. Тем не менее не все исследования могут подтвердить эту гипотезу [36—38], напротив, по их результатам не выявлено связи между иммунными заболеваниями и степенью латеральности («рукости») по Эдинбургской шкале ни у мужчин, ни у женщин. Авторы приходят к выводу, что на основе этих данных названная модель о связи леворукости и иммунной патологии не может быть подтверждена. Тем не менее тесная связь между иммунитетом и психопатологией, а также между частотой приступов и психопатологией, по-видимому, является прерогативой леворуких больных эпилепсией, а не праворуких.

Таким образом, у левшей высокие показатели частоты ФПНС, ФПБТКП и баллов NHS3 приводили к формированию более тяжелых психопатологических симптомов, в том числе навязчивых идей, депрессии, тревоги, фобий и параноидного симптомокомплекса. Другими словами, в таких случаях по сравнению с правшами у левшей может развиться более тяжелый конгломерат аффективного, тревожного и параноидного синдромов. Точно так же высокий уровень регуляторного индекса (отношение CD4/CD8) отражает высокий уровень напряжения иммунитета, чему соответствует низкий уровень клеток CD3+CD8+, и все это в совокупности определяет более тяжелый уровень психотических и аффективных симптомов с агрессией, параноидным и психотическим симптомокомплексами исключительно у леворуких больных эпилепсией, но не у праворуких.

Основной вывод из настоящего исследования состоит в том, что прогнозирование сопутствующих психопатологических синдромов у пациентов с эпилепсией вполне возможно на основе клинических данных и данных об иммунитете, но строго у пациентов с левым профилем межполушарной асимметрии. Точный механизм таких расхождений между праворукими и леворукими больными эпилепсией неизвестен и должен быть выяснен в будущих исследованиях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.