Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) началась в 2019 г. и, несмотря на некоторое изменение структуры и тяжести клинических проявлений, продолжаются вспышки заболевания по всему миру. Новые волны инфекции COVID-19, как правило, связаны с мутацией вируса, а также с сезонными особенностями, предрасполагающими к более быстрому распространению респираторных инфекций. После начала пандемии почти сразу стало понятно: несмотря на преимущественно респираторный характер симптомов, ассоциированных с COVID-19, данная инфекция приводит к мультиорганному поражению, вызывая нарушения функционирования или повреждение тканей большинства органов и систем [1]. Кроме того, у значительной части пациентов, перенесших COVID-19, после стихания острой фазы заболевания не отмечается полного регресса симптомов или наблюдается формирование длительно персистирующих нарушений, которые объединяют понятием «постковидный синдром» (ПКС).

Определение и эпидемиология ПКС

В англоязычной литературе в качестве синонима долгосрочных последствий COVID-19 предложено большое количество терминов («long COVID», «post-acute COVID syndrome», «post-COVID-19 condition», «chronic COVID syndrome», «long-haul COVID»). В отечественной литературе им соответствует ПКС — термин, включающий всю совокупность клинических проявлений, наблюдающихся у пациентов, перенесших острый COVID-19 [2].

В целом отдельными мировыми регуляторами были предложены следующие временны́е критерии заболевания [3, 4]: <4 нед — острый COVID-19; ≥4, но <12 нед — пролонгированное течение острого COVID-19; ≥12 нед — ПКС. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (англ.: Centers for Disease Control and Prevention, CDC) с учетом клинической значимости предлагают относить к ПКС все клинические симптомы, продолжающиеся более 4 нед от манифестации новой коронавирусной инфекции [5]. Однако в соответствии с определением Всемирной организации здравоохранения под ПКС понимают любые симптомы, которые появляются в период от 3 мес с момента заражения вирусом COVID-19, и продолжительность симптомов составляет не менее 2 мес, а какое-либо другое заболевание, объясняющее эти симптомы, отсутствует [6].

Учитывая отсутствие единого подхода к определению ПКС, эпидемиологические сведения о нем существенно разнятся. Метаанализ 41 клинического исследования показал, что средняя распространенность ПКС составляет 43%, варьируя от региона проведения исследования, сроков от момента дебюта симптомов, типа оцениваемых симптомов, характера исследуемой популяции (пациенты, госпитализированные или негоспитализированные в связи с COVID-19) [7]. Данные московского проспективного когортного исследования показали, что через 6 мес от момента развития заболевания проявления ПКС наблюдались у ¹/₂ пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, через 12 мес данный показатель снизился до 34% [8]. Согласно заключению Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний, перенос подобных данных на общую популяцию требует осторожности и скорее всего указанные цифры являются завышенными [9]. Так, поперечное исследование, проведенное в условиях рутинной амбулаторно-поликлинической практики в Испании, показало, что распространенность ПКС в общей популяции составляет 14,3% [10]. Данные международного многоцентрового исследования распространенности ПКС в амбулаторной неврологической практике показали, что на момент разгара пандемии в 2021 г. до 30% приема неврологов приходилось на пациентов с постковидными нарушениями [11].

Клиническая картина

Анализ динамики симптомов острого COVID-19 показал, что к наиболее частым нарушениям, сохранявшимся более 2 нед от момента заражения, относились астенические проявления в виде общей слабости и повышенной утомляемости, цефалгический синдром, трудности концентрации внимания, выпадение волос и одышка [12]. В целом проявления ПКС очень многообразны, их принято классифицировать в зависимости от наиболее пораженной системы органов [13] с выделением нарушений со стороны: дыхательной системы (одышка, кашель); сердечно-сосудистой системы (боли и тяжесть за грудиной, нарушение ритма сердца, неконтролируемые колебания артериального давления); желудочно-кишечного тракта (тошнота, потеря аппетита, боль в животе, диарея); нервной системы (когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения, цефалгический синдром, парестезии и др.); опорно-двигательного аппарата (боли в мышцах и суставах); кожи и слизистых оболочек (различные высыпания, алопеция).

Даже у пациентов с легким течением острого периода COVID-19 ПКС может оказывать существенное негативное влияние на качество жизни и работоспособность. Согласно данным международного регистра пациентов, перенесших COVID-19, ²/₃ из них сообщали о том, что не могут вернуться к прежнему объему работы, даже спустя 6 мес от дебюта заболевания [14]. Наиболее важными проявлениями, негативно влияющими на качество жизни пациентов, перенесших COVID-19, являются астенический синдром и когнитивные нарушения.

Астенический синдром в рамках ПКС проявляется ослаблением или утратой способности к длительному физическому или умственному напряжению. Чувство общей слабости может сочетаться с эмоциональной лабильностью, нарушениями сна, аппетита, гиперестезией, жалобами когнитивного характера. Астения у большинства пациентов с COVID-19 является одним из первых неспецифических признаков дебюта заболевания, по разным данным, отмечается более чем у ¹/₂ пациентов с заболеванием, вызванном вирусом SARS-CoV-2, в том числе с легким его течением [15]. В отделениях интенсивной терапии распространенность астенического синдрома в остром периоде COVID-19 достигает 100% [16]. В метаанализе 52 клинических исследований было показано, что проявления, аналогичные синдрому хронической усталости, отмечались в 45,2% случаев в выборке из 127 117 пациентов, перенесших COVID-19 [17]. Таким образом, астения в рамках ПКС требует особого внимания клиницистов при реабилитации пациентов, перенесших COVID-19.

Многие респираторные вирусные инфекции могут способствовать развитию астенического состояния после стихания основных симптомов острой стадии заболевания. Однако астению в рамках ПКС отличают ее большая тяжесть и длительность [18]. Опыт вспышки острого респираторного вирусного синдрома (SARS) в 2003 г. показывает, что часть переболевших пациентов даже через 1 год после формального выздоровления не могли вернуться к работе из-за выраженной общей слабости, миалгии, депрессии и других нервно-психических нарушений [19].

Следует отметить, что частота долгосрочных последствий не всегда зависит от исходной тяжести заболевания и, несмотря на то, что у пациентов с тяжелыми формами заболевания чаще встречаются долгосрочные симптомы, постковидные нарушения, такие как «туман в голове», нарушения памяти, тревожно-депрессивные проявления, встречаются и у лиц более молодого возраста с исходно более легкими формами COVID-19 [20, 21]. В проспективном исследовании 362 пациентов, перенесших COVID-19 различной степени тяжести, было показано, что у получавших стационарное лечение через 1 мес от появления симптомов инфекции чаще наблюдались общая слабость и симптомы депрессии. При этом через 5 мес различия между стационарными и амбулаторными пациентами стирались. Характерно, что как при тяжелом, так и при легком течении COVID-19 через 5 мес от начала заболевания качество жизни оставалось низким у 40—43% пациентов [22].

Патогенез

Большинство исследователей указывают на явную неоднородность постковидных нарушений в зависимости от их патогенеза. С учетом клинической значимости предложено выделять: осложнения острой стадии COVID-19 (острый респираторный дистресс-синдром; некротизирующая пневмония, обусловленная бактериальной суперинфекцией); тромботические события, включая тромбоэмболию легочной артерии; аутоиммунные заболевания, включая острый миокардит; цитокиновый шторм; полиорганную недостаточность; последствия пребывания в отделении интенсивной терапии (проведение искусственной вентиляции легких, побочные эффекты лекарственных препаратов и др.); долгосрочные последствия нарушения функции отдельных внутренних органов, мультисистемный воспалительный синдром, фиброз легких, эндотелиальная дисфункция, нейротропные эффекты вируса; декомпенсацию предсуществующих заболеваний и патологических состояний; социальные и информационные провокаторы стресса.

Нервная система является одной из мишеней вируса SARS-CoV-2. Среди механизмов, лежащих в основе нервно-психических расстройств у пациентов с COVID-19, в том числе обсуждается роль повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и развития нейровоспалительных реакций с высвобождением цитокинов, в частности трансформирующего фактора роста-β [23—25]. Кроме того, данные по ранее известным коронавирусным инфекциям позволяют предположить возможное развитие демилиенизации с последующим развитием нейродегенеративных процессов. А тропность вируса SARS-CoV-2 к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента-2 и их специфическая представленность в таких зонах мозга, как черная субстанция и лимбическая система, могут дополнительно объяснять неврологические последствия COVID-19 [26].

Как было показано, самым частым клиническим проявлением комплекса постковидных нарушений является астенический синдром. Его патогенез может включать следующие факторы [13]: активацию процессов перекисного окисления липидов с накоплением свободных радикалов и перекисных соединений в тканях мозга и крови, малонового диальдегида в крови; активацию анаэробных путей метаболизма в тканях мозга и мышцах в условиях развития гипоксии; нейромедиаторные нарушения с развитием недостаточности норадренергической, дофаминергической и серотонинергической систем в структурах ретикулярной формации и лимбической системы, что сопровождается разобщением их функциональных связей с гиппокампом и опосредует ассоциированные с астенией когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения.

Некоторые авторы отмечают, что клинические особенности постковидных нервно-психических нарушений, особенно у лиц пожилого возраста, напоминают проявления постинсультной депрессии [11, 27]. Наблюдающиеся после вирусных инфекций нейротрансмиттерные нарушения приводят к дезорганизации синаптических процессов. Это коррелирует с преходящим ухудшением памяти и нарушением концентрации внимания [28].

Отдельный акцент исследователями делается на изучении роли статуса нейротрофинов, таких как фактор роста нервов (NGF) и мозговой нейротрофический фактор (BDNF), в развитии постковидных нарушений [29]. Было показано, что NGF и BDNF не только проявляют активность в нервной ткани, но также вовлечены в ключевые процессы эндокринной и паракринной регуляции функций сердечно-сосудистой, иммунной систем и в поддержании гомеостаза как в физиологических, так и в патологических условиях. Показано, что BDNF индуцирует экспрессию ядерного фактора транскрипции NF-κB, таким образом регулируя процессы активации и дифференциации воспалительных T-лимфоцитов и инфламмасом, а также их эффекторную функцию. Указанные реакции достигаются путем активации зависимого от BDNF пути TrkB-передачи сигналов нейротрофинов, ответственных за синаптическую пластичность. Предполагается, что предупредить как прямое, так и опосредованное повреждение нейронов вирусом позволяет активация и ядерная транслокация Nfr2, возникающая за счет повышения активности сигнального пути TrkB/фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа B [11].

Нейровоспаление, развивающееся при инфицировании вирусом SARS-CoV-2, сопровождается активацией микроглии и астроцитов с опосредованной этим выработкой нейрональных цитокинов. ГАМКергическая дисфункция, наблюдающаяся при этом, может отчасти объяснять причины развития постковидного астенического синдрома [30, 31]. Также показано, что увеличение концентрации отдельных цитокинов, продуцируемых активированными астроцитами в гиппокампе, коре головного мозга, черной субстанции и стриатуме, коррелирует с уменьшением объема гиппокампа и появлением или усугублением тяжести когнитивной дисфункции [32].

Важную роль в развитии ПКС играет преморбидный статус пациента с предшествующими хроническими, особенно возраст-ассоциированными, заболеваниями (артериальная гипертензия, сахарный диабет, болезни легких, хроническая болезнь почек и др.), особенностями образа жизни (гиподинамия, курение, избыточный прием алкоголя и др.), наличием психических заболеваний или стрессовых факторов. Было показано, что пожилой возраст ассоциирован с сердечно-сосудистыми и неврологическими симптомами ПКС; постковидные нарушения чаще развивались у женщин, у пациентов с соматическими заболеваниями и табакокурильщиков [22].

Обследование пациентов с ПКС

Учитывая неспецифический характер многих нарушений, входящих в состав ПКС, в первую очередь обследование пациентов должно быть направлено на исключение осложнений COVID-19 со стороны отдельных внутренних органов, оценку выраженности воспалительной реакции, риск тромботических осложнений, исключение аутоиммунных заболеваний, которые могут развиваться вторично у пациентов, перенесших COVID-19.

В соответствии с рекомендациями CDC [5] при проведении лабораторного обследования у пациентов с ПКС требуется выполнение общего клинического, а также биохимического анализа крови с оценкой функции почек, печени, содержания электролитов, маркеров воспаления (С-реактивный белок, СОЭ, ферритин), функции щитовидной железы, анализом концентрации витамина D, витамина B₁₂. При наличии соответствующих показаний может потребоваться определение уровня антинуклеарных антител, ревматоидного фактора, антител к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, антикардиолипиновых антител и креатинфосфокиназы (исключение ревматологической патологии), показателей свертывающей системы крови, включая D-димер (при наличии тромботических осложнений), тропонина и натрийуретического пептида типа B (при дифференциальной диагностике кардиальной и респираторной патологии). Инструментальное обследование проводится для исключения патологии легких, сердца с выполнением оценки функции внешнего дыхания, рентгенографических исследований органов грудной клетки, кардиологического обследования. Особое внимание следует уделить оценке общего функционального состояния пациента с выполнением оценки ходьбы, равновесия, ортостатической пробы. Это наиболее важно у пациентов пожилого возраста, в подобных клинических ситуациях следует руководствоваться соответствующими клиническими рекомендациями «Старческая астения» [33].

В зависимости от выраженности нервно-психических нарушений может потребоваться скрининг эмоционально-аффективных, когнитивных нарушений, расстройств сна с применением соответствующих шкал и тестов, таких как Монреальская шкала оценки когнитивной дисфункции, госпитальная шкала тревоги и депрессии, опросник тяжести инсомнии. Для оценки выраженности астенического синдрома применяется шкала оценки общей слабости, которая нашла широкое применение в исследованиях эпидемиологии и лечения синдрома постковидных нарушений [5].

Лечение больных ПКС

В условиях патогенетической гетерогенности синдрома постковидных нарушений лечение больных зачастую является симптоматическим и направлено на отдельные патологические состояния, обусловливающие жалобы конкретного пациента, уточняемые при лабораторно-инструментальном и клиническом дообследовании. Выраженность ПКС во многом зависит от тактики ведения больных в остром периоде коронавирусной инфекции и своевременности начала реабилитационных мероприятий, особенно при тяжелом течении заболевания. Кроме того, тактика, безусловно, будет определяться клиническим вариантом синдрома постковидных нарушений. Результаты исследования, которое было проведено в условиях амбулаторного неврологического приема, показали, что среди наиболее используемых лекарственных препаратов, назначаемых для коррекции последствий COVID-19, были антиоксиданты, витамины группы B, цитиколин, антидепрессанты, анксиолитики [11].

С учетом представлений о центральном генезе основных клинических проявлений ПКС в рутинной практике активно используются препараты с нейрометаболическим и нейротрофическим действием, однако данные полноценной клинической оценки такой терапии ограничены [34]. На этом фоне значительный интерес представляют результаты наблюдательной клинической программы КОРТЕКС [11], в рамках которой была выполнена оценка влияния терапии препаратом Кортексин в двух режимах дозирования на ключевые симптомы ПКС у пациентов, получающих амбулаторную неврологическую помощь.

Кортексин относится к препаратам с нейропротективным, антиоксидантным и нейротрофическим действием. Последнее достигается за счет активации нейронов и изменения экспрессии генов, регулирующих синтез нейротрофических факторов (BDNF и NGF). Это было подтверждено в экспериментах, где обработка клеточных культур нейронов, культивируемых в среде без ростовых факторов, сопровождалась стимуляцией роста аксонов и подавлением гибели клеток [35, 36]. Было показано, что компоненты препарата Кортексин связываются с белками головного мозга, которые вовлечены в процессы созревания и интеграции новых нейронов в нейрональную сеть, модулируют работу глутамат- и ГАМКергических систем, восстанавливая баланс между процессами торможения и возбуждения [37]. В модели острой и хронической ишемии головного мозга у крыс Кортексин препятствовал развитию нейродегенеративных изменений [37].

Дополнительными преимуществами Кортексина при ПКС являются его системные и местные противовоспалительные эффекты в виде достоверного снижения уровня интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α, а также позитивное влияние на плотность и целостность ГЭБ, что крайне важно в условиях вирусной инфекции [38]. Малые (до 10 кДа) размеры пептидов в составе Кортексина определяют их высокую проницаемость через ГЭБ, что обеспечивает оптимальную биодоступность препарата [11].

Результаты применения Кортексина у пациентов с ПКС показали его высокую эффективность в отношении ключевых клинических признаков: повышенной утомляемости, общей слабости, когнитивной дисфункции, а также комплекса прочих психоэмоциональных нарушений (жалобы тревожно-депрессивного характера, эмоциональная лабильность, раздражительность, нарушения сна). Интересно, что в отношении выраженности астенических жалоб препарат оказывает дозозависимый эффект. Так, при использовании дозировки 10 мг/сут клинические проявления астении, оцениваемые по опроснику MFI-20, сокращались на 27%, а при 20 мг/сут — на 39%. Кроме того, эффективность препарата сохранялась независимо от срока начала терапии (все пациенты были разделены на группы в зависимости от продолжительности постковидных нарушений: 1—3, 4—6, 7—9 и 10—12 мес от момента заболевания COVID-19). При проведении исследования не было отмечено случаев каких-либо нежелательных явлений или межлекарственных взаимодействий Кортексина с другими лекарственными препаратами [11]. Таким образом, полученные клинические данные указывают на большой потенциал препарата Кортексин в комплексном ведении пациентов с ПКС.

Заключение

ПКС является частым осложнением COVID-19, тяжелого инфекционного заболевания, сопровождающегося мультиорганным поражением. Полиэтиологичность ПКС, сочетание не только органических, но и психоэмоциональных причин затрудняют ведение таких пациентов. В условиях продолжающейся пандемии COVID-19 приоритетной представляется разработка оптимальных протоколов обследования и ведения пациентов с ПКС, с опорой не только на представления о потенциальном патогенезе данного состояния, но и исходя из всей суммы накопленного клинического опыта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.