16 сентября 2022 г. в Минске состоялся Международный форум экспертов по вопросам лечения и реабилитации пациентов с неврологическими проявлениями и последствиями COVID-19.

Предпосылки проведения Форума экспертов

Медицинская наука во всем мире продолжает изучение постковидных расстройств, в том числе подтверждая, что у 9 из 10 пациентов, перенесших COVID-19, обнаруживаются симптомы поражения всех органов и систем [1]. Хорошо известны такие термины, как «длительный (long) COVID» или «постковидный синдром», включенные в МКБ-10 под кодом U09 «Post COVID-19 condition» (Состояние после перенесенной инфекции COVID-19).

Данное состояние может проявляться различными соматическими расстройствами (одышка, головные боли, головокружение, миалгии, аносмия, вкусовые расстройства, выпадение волос, сыпь, нарушения ритма сердца, диарея, продолжительный субфебрилитет), однако наиболее частыми являются нейропсихические нарушения — выраженная астения, когнитивные расстройства (от легких нарушений памяти до глубоких дефицитарных состояний) и расстройства настроения (тревога, депрессия, панические атаки). Значительная распространенность указанных нарушений в постковидном периоде обусловливает особенную актуальность вопросов, связанных с лечением и последующей реабилитацией больных, что в свою очередь явилось основанием для проведения Международного форума экспертов.

Особенности неврологических нарушений у больных после перенесенного COVID-19

При новой коронавирусной инфекции имеет место как поражение центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системы вследствие прямого нейротоксического действия вируса SARS-CoV-2, так и модификация течения имеющихся у пациентов неврологических заболеваний. Известно, что вирус SARS-CoV-2 способен проникать в ЦНС и ПНС различными путями, обладает рядом механизмов патогенности (опосредованный рецепторами ангиотензинпревращающего фермента-2, гипоксический, коагулопатический и иммунопатологический), что необходимо учитывать при обсуждении вариантов терапии неврологических нарушений.

Согласно данным международной статистики, неврологические осложнения COVID-19 встречаются у 4,3—57,4% больных, причем существует тесная положительная корреляционная связь между тяжестью течения COVID-19 и выраженностью неврологической симптоматики. Так, при тяжелой форме COVID-19 с наличием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) частота неврологических осложнений достигает 85%. Однако не единичны и случаи развития тяжелых неврологических нарушений у пациентов, перенесших заболевание в легкой форме.

Более чем у 6% больных с тяжелым течением COVID-19 наблюдается острая цереброваскулярная патология, у них также отмечается высокий уровень летальности. Данное явление обусловлено тромбозом церебральных сосудов на фоне воспаления сосудистой стенки, нарушения сердечного ритма, коагулопатии, а также нарушений ренин-ангиотензиновой системы, ведущих к ангиоспазму. Судорожные приступы встречаются при COVID-19 не так часто, однако вероятность их развития ассоциирована с тяжелым исходом заболевания.

Одним из наиболее частых неврологических проявлений COVID-19 (наряду с серонегативным энцефалитом, частота которого составляет около 24%) является энцефалопатия (20—25% случаев), которая может развиваться как в остром, так и в отсроченном периодах заболевания. Клинически данное состояние манифестирует головной болью, дисфорией, психическими расстройствами (вплоть до бреда и делирия), нарушениями сознания, а также очаговым неврологическим дефицитом. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в случаях тяжелого COVID-19 обнаруживают острую некротизирующую энцефалопатию с развитием множественных симметричных очагов поражения, локализованных в стволе мозга, мозжечке, таламусе и белом веществе головного мозга. Следует обратить внимание, что развитие отсроченной энцефалопатии после COVID-19, с одной стороны, не сопровождается воспалительными изменениями в цереброспинальной жидкости, но с другой — при данном состоянии эффективна иммуносупрессивная терапия.

После перенесенного COVID-19 пациенты предъявляют массу жалоб психоневрологического спектра, особенно астенодепрессивного регистра (повышенная раздражительность, тревожность, депрессивные состояния, когнитивные нарушения (КН), хронические болевые синдромы, панические атаки). Многие из перечисленных нарушений имеют тенденцию к соматизации и могут сопровождаться нарушениями сна и миофасциальными синдромами. Новая коронавирусная инфекция способна модифицировать течение имеющихся психоневрологических, в том числе нейродегенеративных, заболеваний. Отмечалось нарастание клинических проявлений болезни Паркинсона от незначительного ухудшения симптомов до декомпенсированного акинетического криза. У пациентов с рассеянным склерозом, у которых было ранее достигнуто относительно стабильное течение заболевания, отмечалось негативное изменение течения, что требовало пересмотра терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Также отмечалось нарушение длительной медикаментозной ремиссии у пациентов с эпилепсией. Относительно нейродегенеративных нарушений стоит отметить, что в результате недавних исследований было обнаружено: при новой коронавирусной инфекции более выражено повреждение белого вещества мозга.

Для терапевтического воздействия на перечисленные звенья патогенеза рекомендуется применение препаратов с нейротрофическими свойствами, таких как Церебролизин, который, как свидетельствует доказательная база, способствует нейрогенезу, увеличивает количество новых нейронов субвентрикулярной зоны на 30% [2], стимулирует процессы восстановления в нервной системе, повышает экспрессию эндотелиального фактора роста сосудов эндотелиоцитами [3], активирует миграцию прогениторных нейроцитов в пораженные вирусом зоны мозга, а также стимулирует их дифференцировку в зрелые олигодендроциты, способствуя олигодендрогенезу. При применении Церебролизина также обнаруживается активизация формирования сосудистых трубочек.

COVID-ассоциированный инсульт

Современные подходы к лечению инсульта, соответствующие международным клиническим рекомендациям, обеспечивают достижение впечатляющих результатов [4—6]. Однако во время пандемии применение подобных отлаженных процедур нередко нарушено, что связано с такими факторами, как социальная изоляция и более длительное время транспортировки пациентов перегруженными службами экстренной помощи. Так, в Центре по лечению инсульта в Гонконге (Китай) отмечались задержки в начале терапии инсульта, а в Барселоне (Испания) — снижение количества госпитализаций по поводу инсульта [7, 8]. По данным австрийских экспертов, за период пандемии было зарегистрировано больше пациентов с неизвестным временем появления симптомов инсульта: число таких пациентов составило 24% по сравнению с 13% в допандемийный период (p=0,024). Также отмечено увеличение времени от возникновения симптомов до госпитализации: 140 мин против 97 мин в допандемийный период (p=0,048). К подобным задержкам приводит комплекс факторов, среди которых страх пациентов перед госпитализацией, в том числе по причине боязни заразиться COVID-19 [9], социальная изоляция, не позволяющая одиноким пожилым пациентам своевременно обнаружить у себя симптомы инсульта и вовремя обратиться за медицинской помощью. Следует отметить, что, несмотря на задержку госпитализации, увеличения летальности и инвалидизации пациентов с инсультом в период пандемии не обнаружено. Для борьбы с данными сложностями рекомендуется комплексный стратегический подход, включающий организацию специальных социальных служб для одиноких людей и создание централизованных служб бесплатной помощи при COVID-19 [10, 11].

Установлено, что вирус SARS-CoV-2 (особенно штамм дельта) является фактором риска развития острого инсульта, особенно у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом, причем степень риска не зависит от тяжести инфекции [12]. Кроме того, инфицированность новым вариантом коронавируса может явиться предиктором геморрагической трансформации ишемического инсульта [13]. По результатам крупного исследования, проведенного в Швеции, можно утверждать, что острый ишемический инсульт может рассматриваться в качестве одной из составляющих клинической картины COVID-19 [14]. На сегодняшний день доказано, что инсульт развивается у 1—6% больных COVID-19 [15]. Показано, что при COVID-19 часто развиваются криптогенные многоочаговые инсульты, характеризующиеся высокой летальностью (>30%), чаще страдают молодые пациенты, высока частота развития геморрагической трансформации и тромбоцитопении, характерны значительная выраженность неврологического дефицита и высокая частота инвалидизации [16—21]. Бессимптомное течение COVID-19 также является фактором риска развития инсульта у мужчин моложе 50 лет [22]. В постковидном периоде антикоагулянтная терапия не показана большинству пациентов, ее назначение может быть рассмотрено у пациентов с высоким риском тромбозов, уровнями D-димера выше 3 мг/мл, С-реактивного белка выше 10 мг/дл и при низком риске кровотечений [23]. Показано, что высокий уровень циркулирующего интерлейкина-6 ассоциирован с высоким долгосрочным риском развития инсульта независимо от известных факторов сердечно-сосудистого риска [24].

Что касается терапевтических направлений лечения инсульта в остром периоде COVID-19, то эксперты отмечают: внутривенная тромболитическая терапия рекомендуется в период до 4,5 ч от момента развития симптомов по принятым критериям, но с ограничениями. У большинства пациентов с COVID-19 наблюдается повышение концентрации в крови воспалительных и гиперкоагуляционных факторов, что ассоциировано с повышенным риском наступления летального исхода вследствие посттромболитической геморрагической трансформации. Возможно проведение тромбоэкстракции, однако у рассматриваемой когорты больных, а также у пациентов в отсроченном периоде перенесенной коронавирусной инфекции отмечено бóльшее количество постпроцедурных внутричерепных кровоизлияний, реокклюзий и в целом худшие исходы лечения [25, 26].

Установлено, что COVID-19 нарушает работу нейрососудистой единицы, гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), микроглии и глимфатической системы мозга, что может представлять собой фактор риска прогрессирования нейродегенеративных заболеваний, связанных с нарушением клиренса продуктов метаболизма [27]. Также эксперты отметили, что частота развития геморрагической трансформации зависит от времени проведения тромболитической терапии, уровня глюкозы в крови, возраста пациента, тяжести инсульта, наличия эпизода транзиторной ишемической атаки в течение 7 дней до инсульта и артериальной гипертензии. Геморрагическая трансформация связана с токсическим действием тромболитического препарата, оксидативным стрессом, воспалением и некоторыми другими факторами, в основе ее профилактики должна лежать их коррекция. Особого внимания заслуживают исследования эффективности комбинации реперфузионной и клеточной терапии и/или использование протективных агентов с плейотропным действием [28], т.е. препаратов, обеспечивающих мультимодальную нейропротекцию (действие подобных метаболических препаратов основано на стимуляции эндогенных механизмов регенерации и противодействии механизмам ишемического повреждения). Одним из таких препаратов с доказанными эффектами является Церебролизин [29]. На модели ГЭБ, созданной из человеческих церебральных эндотелиальных клеток in vitro, Церебролизин продемонстрировал свои защитные свойства за счет снижения экспрессии провоспалительных цитокинов и иных медиаторов воспаления, что особенно актуально при COVID-19 [30]. Помимо этого, в результате клинического исследования с участием 44 пациентов с ишемическим инсультом (значения по шкале NIHSS ≥8) было установлено, что применение Церебролизина снижает риск геморрагических осложнений после реперфузионной терапии, а его назначение безопасно [31]. Таким образом, интерес к Церебролизину связан с особенностями механизмов таргетного действия как при инсульте, так и при COVID-19 [32].

Нейропсихические расстройства при COVID-19

К сожалению, на данный момент не существует общепринятой классификации последствий COVID-19, в том числе нейропсихических. Одним из приемлемых вариантов является принятая в Республике Казахстан классификация в рамках клинического протокола «Состояния после COVID-19 (постковидный синдром) у взрослых», где, помимо прочих, выделены неврологический (проявляющийся головной болью, нарушениями сна, поражением ПНС, в том числе обонятельного и языкоглоточного нервов, полинейропатиями) и психопатологический (включающий КН, качественные расстройства сознания, депрессивное и тревожное расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство и соматогенные психозы) синдромы. На момент выписки из стационара те или иные КН отмечаются примерно у ¹/₃ пациентов, что особенно актуально для пожилых больных, у которых течение COVID-19 носит наиболее тяжелый характер [33, 34].

Согласно данным систематизированного обзора и метаанализа, в который были включены результаты обследования 47 910 больных, перенесших инфекционное заболевание, вызванное вирусом SARS-CoV-2, у 80% пациентов развился один или несколько отсроченных симптомов. Наиболее распространенными среди них оказались усталость (58%), головная боль (44%), нарушение внимания (27%), выпадение волос (25%) и одышка (24%) [35]. Через 1, 3, 6 и 12 мес соответственно 22, 27, 30 и 34% пациентов отмечали симптомы постковидной астении, причем выявлено увеличение тяжести астении с течением времени, в отличие от классического угасания симптоматики постинфекционной астении. Наличие депрессивной симптоматики через 1 мес достоверно предсказывало развитие долгосрочной постковидной астении [36].

Проведенный метаанализ исследований психического здоровья (5153 пациентов, перенесших COVID-19), показал, что распространенность депрессии составила 45% (95% ДИ 37—54%, I²=96%), тревоги — 47% (95% ДИ 37—57%, I²=97%), нарушений сна — 34% (95% ДИ 19—50%, I²=98%). Не было обнаружено каких-либо существенных отличий их распространенности в зависимости от пола [37]. Независимо от тяжести инфекции депрессия после COVID-19 связана с астенией, которая вызвана системным воспалением. Постковидная астения и постковидная депрессия, вероятно, имеют одни и те же патогенетические механизмы. В целом развитие нейропсихических последствий COVID-19 может быть связано со следующими механизмами: долгосрочный иммунный ответ активирует глиальные клетки, хронически повреждающие нейроны, затем гипервоспалительные и гиперкоагуляционные состояния приводят к повышенному риску тромботических событий, а повреждение ГЭБ — к патологической его проницаемости, что позволяет продуктам распада крови и лейкоцитам проникать в паренхиму мозга, при этом хроническое воспаление в стволе мозга может вызвать вегетативную дисфункцию, что в конечном итоге может вести к развитию КН [38].

С КН связан ряд аффективных расстройств. У пациентов с КН часто возникают депрессивные симптомы, в свою очередь депрессия может нарушать когнитивные функции, вплоть до развития «псевдодеменции». Помимо этого, депрессия может быть как реакцией на ранний когнитивный дефицит, так и фактором риска или ранним признаком КН. Данные тесные связи обусловлены общностью патогенеза эмоциональных нарушений и КН, так как моноамины вовлечены как в патогенез депрессии, так и в процессы когниции, кроме того, нейровизуализационные исследования показали структурно-функциональные нарушения в одних и тех же областях при депрессии и когнитивных нарушениях. Также было обнаружено, что нейровоспалительные и метаболические изменения влияют как на настроение, так и на когнитивные функции, а нарушения нейропластичности и выработки нейротрофических факторов могут явиться пусковым фактором развития нейродегенеративного процесса [39—41]. Кроме того, у выживших в течение 1 года после ОРДС, связанного с COVID-19, КН со временем компенсировались, тогда как симптомы депрессии и тревоги сохранялись [42], а их наличие в 5 раз увеличивало вероятность персистирования КН [43]. Тяжесть симптомов депрессии значимо связана с выраженностью КН у пациентов с постковидным синдромом. Эта связь характеризуется более низкими показателями беглости речи, внимания и выполнения заданий на отсроченное воспроизведение среди пациентов с более выраженными симптомами депрессии. Вместе с тем ни тяжесть проявлений посттравматического стрессового расстройства, ни выраженность тревоги не были значимыми предикторами КН или нарушений памяти [44].

Для терапевтического воздействия на перечисленные звенья механизма поражения ЦНС могут использоваться метаболические нейропротективные препараты, например Церебролизин, который способен стимулировать нейрогенез, агниогенез, увеличивая количество эндотелиального фактора роста сосудов. Препарат уменьшает выраженность воспаления, значительно снижая количество провоспалительных и прокоагулянтных белков, повышающих уровень tPA и фибрина, снижает проницаемость ГЭБ, улучшая целостность эндотелия церебральных сосудов [2, 3, 29—32, 45]. Таким образом, Церебролизин способствует активации собственных эндогенных факторов защиты и регенерации, стимулируя восстановление поврежденной структуры нейронов, а также нейро- и синаптогенез, улучшая внутриклеточный синтез рецепторных, регуляторных белков и белков-транспортеров нейромедиаторов. Перечисленные эффекты обеспечивают стабилизацию нейрональной трансмиссии, что приводит к нормализации когнитивных функций и психоэмоциональной сферы. Подтверждением перечисленных эффектов является то, что Церебролизин уменьшает астеническую и тревожно-депрессивную симптоматику у пациентов с недементными КН: в 3,5 раза снижает уровень астении и в 3 раза — выраженность депрессии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II ст. [45]. Дальнейшим вектором развития данной концепции эксперты видят проведение крупномасштабных клинических исследований по совместному применению Церебролизина с современными антидепрессантами с целью снижения частоты связанных с их приемом нежелательных явлений и увеличения эффективности.

Некоторые аспекты реабилитации больных, перенесших COVID-19

Для качественной реабилитации больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию, в первую очередь необходимо обозначить контингент лиц, нуждающихся в ней. Проведение медицинской реабилитации может быть рекомендовано пациентам с COVID-19, имеющим реабилитационный потенциал (т.е. их состояние оценивается в 2—3 балла по шкале реабилитационной маршрутизации). К ним можно отнести больных в острой стадии заболевания (пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии, потребность в искусственной вентиляции легких, ОРДС, тяжелое общее состояние, осложнения COVID-19), пациентов с инвалидизацией вследствие COVID-19, с отдельными симптомами и последствиями заболевания (низкая толерантность к нагрузкам, расстройства обоняния, бессонница, депрессия, астения, нарушения дыхания), с сопутствующими заболеваниями и пациентов с длительно протекающим COVID-19. Целями медицинской реабилитации после COVID-19 являются мобилизация и нормализация дыхательных функций, улучшение когнитивных функций, профилактика и лечение центральных сенсомоторных нарушений, центральных и периферических нейропатий и дисфагии, повышение общей физической выносливости и работоспособности, восстановление функций опорно-двигательного аппарата, устранение мышечного дисбаланса, повышение качества жизни, интеграция пациента в общество, профилактика инвалидности и ее предупреждение. Следует отметить, что не у всех пациентов, перенесших COVID-19, возможно полное устранение эмоциональных нарушений и КН, что в свою очередь способствует дальнейшему снижению когнитивных функций и развитию нейродегенеративных заболеваний, делает возможным развитие данных процессов у выживших после COVID-19 в последующие годы [46—48].

Что касается госпитализированных пациентов с COVID-19, то основными последствиями перенесенного заболевания являются одышка (30% пациентов), ограниченный легочный фиброз (62%), который не оказывает значительного влияния на функцию легких, основным же фактором нарушения дыхания является слабость дыхательных мышц. Кроме того, у ¹/₂ выписанных пациентов наблюдалось снижение силы мышц кисти. Важными факторами риска инвалидизации являются длительный постельный режим и гиподинамия [49]. Также отмечены ограничения в функционировании у ¹/₂ пациентов с COVID-19 через 6 мес после выписки из стационара. В исследовании с участием пациентов в возрасте 60 лет и старше сообщалось о негативном изменении качества жизни у 54% больных через 6 мес после госпитализации по поводу COVID-19, а 33% пациентов старше 60 лет имели стойкие нарушения подвижности и способности выполнять повседневные действия. В результате другого исследования было установлено, что через 5 мес после выписки из стационара 30 из 430 больных не могли вернуться к прежней работе [50—52].

У 10% пациентов, получавших лечение в амбулаторных условиях, некоторые симптомы сохранялись на протяжении 3 мес после острого заболевания [53], у 66% таких пациентов перенесенное заболевание неблагоприятно влияло на повседневную деятельность [54]. Кроме того, 31% пациентов нуждались в посторонней помощи [55]. Через 6 мес после появления симптомов 83% пациентов сообщили об умеренном или плохом состоянии здоровья, а 47% — об ограничении функционирования от умеренного до серьезного [56]. В другом исследовании (n=2550) 16% респондентов сообщили о неспособности работать из-за COVID-19, а 64% — не могли осуществлять привычную повседневную деятельность [57]. Было показано, что раннее реабилитационное вмешательство может сократить продолжительность пребывания в стационаре, однако следует иметь в виду, что у пациентов возможна разная степень нарушения функций, поэтому необходимо разрабатывать индивидуальные планы реабилитационных мероприятий в соответствии с возрастом, полом, образом жизни, увлечениями, профессией и физическим состоянием пациента. Необходимо проводить регулярное наблюдение и реабилитационные мероприятия среди пациентов, выписанных из стационара. Основными направлениями воздействия являются улучшение жизненной емкости легких и сердечно-легочной толерантности к физическим нагрузкам, однако комплексы физических упражнений еще предстоит оптимизировать. Психологическое же вмешательство важно как для стационарных, так и для амбулаторных пациентов [58]. В острой стадии заболевания вследствие риска развития дыхательной декомпенсации могут быть противопоказаны диафрагмальное дыхание, дыхание с поджатыми губами, техники бронхиального клиренса/повторного расширения легких (PEP-бутылка, откашливатели и др.), стимуляционная спирометрия, техники мануальной мобилизации или растяжения грудной клетки, тренировка дыхательных мышц, физические упражнения, мобилизация пациента при клинической нестабильности [59]. Для эффективного подхода к реабилитации больных с учетом перечисленных особенностей необходимо участие полноценной реабилитационной бригады, основу которой должны составлять врач физической и реабилитационной медицины, медицинская сестра по медицинской реабилитации, специалисты по физической реабилитации и эргореабилитации, медицинский психолог и логопед.

Для устранения таких характерных последствий COVID-19, как астенодепрессивные расстройства и КН, а также с целью последующей реабилитации эксперты рекомендуют восстановление режима сна, работы и отдыха, работу с психологом, уменьшение влияния стресса (например, за счет приема мягких противотревожных средств), соблюдение правил гигиены сна, нейропсихологические занятия, эрготерапию, лечебную физкультуру и физиотерапию, а также медикаментозную поддержку селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ноотропами и нейропротекторами (Церебролизин). При назначении последнего пациентам с COVID-19 были отмечены повышение толерантности к физической нагрузке, увеличение продолжительности занятия. Также за счет влияния на нейропластичность и когнитивные функции увеличивалось время продуктивного контакта — пациенты были более внимательными, занятия проходили эффективнее. Совместное использование Церебролизина и ментальных тренировок (с психологом, эрготерапевтом, логопедом или обучение у врача и инструктора лечебной физкультуры) повышало эффективность занятий. Введение препарата за 30 мин до занятия позволяло получить максимальный эффект.

Заключение

Таким образом, можно сформулировать некоторые выводы относительно тактики лечения и реабилитации пациентов с неврологическими и психопатологическими проявлениями и последствиями новой коронавирусной инфекции. Учитывая многофакторность поражения нервной системы при COVID-19, необходимо максимально раннее применение нейротрофической и нейрометаболической терапии с доказанным мультимодальным действием на известные звенья патогенетической цепи. Применение нейропротективных препаратов совместно с реканализирующими вмешательствами безопасно, способствует лучшей переносимости процедур, снижает риск геморрагических осложнений, приводит к лучшим функциональным исходам и, следовательно, может быть рекомендовано пациентам, перенесшим острый ишемический инсульт на фоне COVID-19.

Для качественной реабилитации пациентов с неврологическими, астенодепрессивными расстройствами и КН, возникшими на фоне или после перенесенной новой коронавирусной инфекции, необходимо участие мультидисциплинарной бригады специалистов различного профиля. Эффективными и безопасными показали себя препараты различных групп (от нейропротекторов до антидепрессантов) и их комбинации, однако необходимо проведение крупномасштабных клинических исследований для подтверждения клинических данных, обнаруженных в описанных случаях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.