Связь изоформ цитохрома P450 с эффективностью и безопасностью терапии антипсихотиками и антидепрессантами

В современном мире активно ведутся работы по внедрению генетических подходов в рамках разработки стратегий персонализированной медицины. Вариабельность фармакологического ответа при терапии психических заболеваний зависит во многом от полиморфизмов генов, ответственных за метаболизм лекарств, в первую очередь это ферментативная система цитохрома P450 (CYP450). В то же время, необходимо отметить, что в основе выраженности ответной реакции на применение лекарственных средств лежат индивидуальные генетические особенности: полиморфизмы генов, которые могут влиять на экспрессию белков — «мишеней» тех или иных фармакологических препаратов [1]. В обзоре рассмотрены наиболее значимые полиморфизмы гена CYP450, участвующие в метаболизме психотропных лекарственных средств, а также последние доступные клинические рекомендации.

CYP450 — общее название семейства ферментов I фазы, участвующих в биотрансформации более чем 85% лекарственных средств [2]. Полиморфизмы генов нескольких семейств CYP450 достоверно ассоциированы с характером ответа на антипсихотическую терапию и выраженностью побочных реакций. Важно понимать, что в случае совместного назначения нескольких препаратов стоит учитывать не только фармакодинамические взаимоотношения между лекарствами (drug-drug), но и взаимоотношения между лекарствами и генами (drug-drug-gene), поскольку многие лекарственные вещества могут оказывать ингибирующее или активирующее действие на ведущий фермент в метаболизме других препаратов.

Исследователи C. Hiemke и соавт. в своей работе [3] предложили алгоритм направления на генотипирование пациентов во время лечения (см. рисунок). Необходимость выявления полиморфизмов генов CYP450 определялась на основании результатов фенотипирования по двум параметрам: концентрация лекарственного вещества (ЛВ) и отношение определенного метаболита к ЛВ в плазме крови.

Основные изоформы CYP450, участвующие в метаболизме большинства антипсихотических препаратов, — это ферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, причем изоформы CYP2D6 и CYP3A4 встречаются чаще остальных [4].

Алгоритм направления пациентов на генотипирование

Адаптировано по C. Hiemke и соавт., 2018 [3].

Основные антипсихотические препараты и изоформы CYP450, участвующие в их метаболизме, представлены в табл. 1 [3].

Таблица 1. Антипсихотики и ведущие в их метаболизме изоформы CYP450

На сегодняшний день двумя наиболее крупными организациями, разрабатывающими фармакогенетические рекомендации, являются Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) и Голландская рабочая группа по фармакогенетике (DPWG). На основе генетических полиморфизмов рекомендации классифицируют по эндофенотипам, отражающим скорость метаболизма для различных ферментов. Основными эндофенотипами являются: медленные метаболизаторы (ММ), в этом случае индивидуумы несут только нефункциональные или малофункциональные варианты гена; промежуточные метаболизаторы (ПМ), где индивидуумы несут нефункциональные полиморфизмы гена или полиморфизмы с пониженной функцией в сочетании с вариантами с нормальной функцией; нормальные метаболизаторы (НМ), где индивидуумы несут варианты гена с нормальной функцией, и сверхбыстрые метаболизаторы (СМ), в этом случае индивидуумы несут полиморфизмы гена с повышенной функцией [5].

Многократно воспроизводимые клинические данные свидетельствуют, что пациенты, относящиеся к категориям ММ и ПМ, значительно чаще испытывают нежелательные реакции во время приема некоторых психотропных препаратов, в то время как СМ нередко хуже отвечают на терапию, что объясняется ускоренным метаболизмом лекарственных веществ. К примеру, недавние исследования показали, что пациенты из двух полярных категорий метаболизаторов ММ и СМ более склонны к неэффективному лечению рисперидоном и эсциталопрамом, что количественно влияло на частоту перехода на альтернативный антипсихотик или антидепрессант [6, 7]. Более того, эндофенотип конкретных пациентов может быть изменен, если их лечить ингибиторами или индукторами интересующего фермента (табл. 2) [3, 8].

Таблица 2. Ингибиторы и индукторы изоформ CYP450

CYP450 2D6 (CYP2D6) принимает непосредственное участие в метаболизме ~20% известных лекарств. Метаболическая активность CYP2D6 коррелирует с продолжительностью пребывания в стационаре, причем ММ и СМ находятся там дольше [7]. Более того, функциональные аномалии CYP2D6 были выявлены у 50% фармакорезистентных детей с тяжелыми психическими расстройствами [9]. Ранее проведенное исследование также показало, что функциональный статус CYP2D6 влияет на ответную реакцию при лечении рисперидоном психических заболеваний у детей [10]. Промежуточный метаболизм по CYP2D6 также был связан с риском возникновения трудностей мочеиспускания при лечении антипсихотиками [11].

Генетические полиморфизмы, влияющие на метаболизм лекарств, встречаются довольно часто. Распространенность статуса ММ среди европейцев составляет 8% для CYP2D6 и 3% для CYP2C19. Статус ПМ встречается гораздо чаще и составляет 30% для CYP2D6 и 17% для CYP2C19 среди европейцев [12]. В связи с этим высокополиморфный ген CYP2D6 находится в центре внимания нескольких клинических руководств по фармакогенетике [13]. Ген, кодирующий фермент CYP2D6, находится на хромосоме 22q13.2 рядом с двумя псевдогенами — CYP2D7 и CYP2D8 [14]. Высокая гомология между геном CYP2D6 и псевдогенами, а также наличие мобильных генетических элементов [15] делает регион уязвимым для образования вариабельных копий гена CYP2D6 и гибридных генов, состоящих из последовательности, полученной частично от CYP2D7 и частично от CYP2D6.

CYP450 3A4 (CYP3A4) метаболизирует до 50% часто назначаемых лекарств и связан с синтезом холестерина, стероидов и других производных липидов. Ген CYP3A4 расположен на хромосоме 7q22.1, индуцируется глюкокортикоидами и некоторыми лекарствами. Как у большинства представителей семейства CYP450, экспрессия этого цитохрома у взрослых происходит в основном в печени, а затем, в гораздо меньшей степени, — в тонком кишечнике, преимущественно в двенадцатиперстной кишке [16]. Среди атипичных антипсихотиков, назначаемых в Европе, цитохром CYP3A4 играет основную роль в метаболизме арипипразола, клозапина, кветиапина и левомепромазина и незначительную роль в метаболизме рисперидона [17]. В некоторых ретроспективных исследованиях было установлено, что CYP3A4*22 (rs35599367) ассоциируется с более высокими уровнями кветиапина и рисперидона в плазме по сравнению с аллелем дикого типа [18]. Роль аллеля CYP3A4*22 в метаболизме арипипразола оценивалась в некоторых исследованиях [19], была обнаружена связь между этим аллелем и слегка повышенными уровнями препарата в сыворотке [18]. Было высказано предположение, что CYP2D6 может взять на себя роль CYP3A4 в метаболизме арипипразола у пациентов с изменениями CYP3A4; это может объяснить отсутствие значительного эффекта полиморфизма CYP3A4*22 [20]. Исследователи также предположили, что влиянием вариантов гена CYP3A4 на метаболизм арипипразола можно пренебречь, поскольку клиренс этого препарата в основном осуществляется CYP2D6. Очевидная связь между сниженной активностью CYP3A4 и неэффективностью терапии арипипразолом может быть следствием незамеченного влияния фенокопии [21].

В российской клинической практике наиболее часто назначаемыми препаратами класса антипсихотиков являются рисперидон, кветиапин, оланзапин, арипипразол и галоперидол, поэтому наиболее актуальным представляется рассмотрение именно этих пяти препаратов с точки зрения фармакогенетики [22] (табл. 3).

Таблица 3. Рекомендации «Dutch Pharmacogenetics Working Group» по подбору дозы антипсихотиков на основе фармакогенетического тестирования

CYP3A4 является вторичным метаболизирующим ферментом арипипразола, поэтому при одновременном назначении ингибиторов CYP3A4 пациенты должны получать сниженную дозу препарата. Сочетание арипипразола и карбамазепина, являющегося индуктором CYP3A4, снижает уровень арипипразола и его метаболита в плазме [23]. Совместный прием арипипразола и пароксетина или флувоксамина, также известных своим ингибирующим эффектом в отношении CYP2D6, приводит к уменьшению системного клиренса арипипразола.

Рисперидон метаболизируется до активного метаболита 9-гидроксирисперидона под действием фермента CYP2D6 и в меньшей степени под действием CYP3A4 [24]. Изоформа CYP3A5 также участвует в метаболизме рисперидона. У пациентов, не экспрессирующих CYP3A5, наблюдались более высокие плазменные концентрации как рисперидона, так и его метаболита 9-гидроксирисперидона [25].

В метаболизме галоперидола принимают участие цитохромы CYP3A4, CYP2D6, а также CYP2C9 и CYP2C19. Помимо рекомендаций DPWG, изложенных выше, рассмотрим более старые рекомендации Голландской королевской ассоциации фармацевтов. Для ММ по цитохрому CYP2D6 рекомендовано снижение дозы в 50% или переход на альтернативный антипсихотик (пимозид, флупентиксол, кветиапин, оланзапин, клозапин). Для СМ — наблюдение за концентрацией галоперидола в плазме с целью избежать ее снижения [26].

Кветиапин в основном метаболизируется изоформами CYP3A4, CYP2D6 и в меньшей степени — CYP3A5. Интересные данные сообщают van der Weide K. и van der Weide J. [27], в своем исследовании они обнаружили повышенную на 67% концентрацию кветиапина в плазме крови у носителей гена CYP3A4*22.

Оланзапин подвергается окислению и конъюгации в печени. Основным метаболитом оланзапина является 10-N-глюкуронид, который образуется главным образом благодаря UGT1A4 и не пересекает гематоэнцефалический барьер. Другие важные метаболиты, десметил-оланзапин (DMO) и 2-гидроксиметил-оланзапин, образуются под действием ферментов CYP450 1A2 и 2D6 [28]. Изоформа CYP1A2 обширно экспрессируется в печени и участвует в метаболизме различных лекарств и эндогенных соединений. Примечательно, что экспрессия CYP1A2 регулируется факторами окружающей среды, такими как курение. Наиболее значимым полиморфизмом фермента является CYP1A2*1F, который с высоким уровнем доказательности ассоциировался со снижением биодоступности вводимого препарата, особенно у курильщиков [28].

Основные ферменты, участвующие в метаболизме антидепрессантов, — это изоформы CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2B6, CYP2D6 и CYP2C19 [29].

По данным CPIC, единственными полиморфизмами, которые влияют на функциональный уровень кодируемого фермента и имеют достаточный уровень доказательности, являются варианты в генах CYP2C19 и CYP2D6. Многие коммерческие фармакогенетические тесты включают полиморфизмы в иных генах, участвующих в фармакодинамике антидепрессантов, но они имеют слабое экспериментальное подтверждение клинических преимуществ и экономической эффективности [29].

На данный момент существует более 40 антидепрессантов, однако фармакогенетические руководства содержат лишь общие рекомендации, а эффективное лечение определяется методом проб и ошибок или в соответствии с клиническими критериями. Задержка в определении эффективного лечения и бремя побочных эффектов часто приводят к слабой ответной реакции, раннему прекращению лечения или недостаточному комплаенсу [30].

Гены CYP450 (в частности, CYP2D6 и CYP2C19) включены во все доступные генетические тесты в соответствии с рекомендациями CPIC. Например, при плохом метаболизме по CYP2D6 (у ММ) и сверхбыстром метаболизме (у СМ) использование трициклических антидепрессантов (ТЦА) следует избегать из-за потенциально высокого риска побочных эффектов. Если применение ТЦА оправдано, для ММ следует рассмотреть снижение начальной дозы на 50%, а для СМ — увеличение начальной дозы. В отношении ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетин, сертралин, циталопрам) даются аналогичные рекомендации, но часто они предлагаются как необязательные или с умеренным уровнем доказательности [31]. В табл. 4 приведены доступные рекомендации CPIC для различных эндофенотипов CYP2D6 и CYP2C19 [32].

Таблица 4. Рекомендации «Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium» по подбору дозы антидепрессантов на основе фармакогенетического тестирования

В случае носительства нефункциональных аллелей гена CYP2D6 в биотрансформации пароксетина могут участвовать ферменты CYP3A4 и CYP1A2 [33].

Food and Drug Administration (FDA) утверждает, что флувоксамин следует применять с осторожностью пациентам со сниженным уровнем активности CYP2D6. Для потенциального предотвращения нежелательных реакций следует рассмотреть возможность назначения альтернативного антидепрессанта, не подвергающегося метаболизму ферментом CYP2D6. Если назначение флувоксамина оправдано, FDA рекомендует снижение дозы флувоксамина на 30% [32]. Однако снижение дозы на 30% может оказаться невозможным, учитывая лекарственные формы; поэтому рекомендуется снижение дозы на 25—50%. Курение индуцирует активность фермента CYP1A2, однако достоверных данных о его влиянии на терапию флувоксамином найти не удалось, несмотря на то что около 20—40% мочевых метаболитов флувоксамина связаны с действием CYP1A2 [34].

Эсциталопрам метаболизируется в печени ферментами CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6. При необходимости назначения альтернативного СИОЗС, такого как пароксетин, который ингибирует CYP2D6, следует учитывать вероятность лекарственных взаимодействий. При необходимости отмены циталопрама или эсциталопрама следует рассмотреть снижение начальной дозы на 50%. Для циталопрама FDA рекомендует снижение дозы на 50% для ММ по CYP2C19 из-за риска пролонгации QT (или максимальную дозу 20 мг/сут для взрослых). Рекомендация FDA не распространяется на эсциталопрам [35].

Ферменты CYP2D6 и CYP2B6 принимают участие в биотрансформации сертралина при низких концентрациях препарата, однако при высоких уровнях сертралина в крови антидепрессант в основном метаболизируется CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, что доказывают эксперименты in vitro [36].

В случае венлафаксина для эндофенотипов ММ и ПМ на сегодняшний день недостаточно данных для корректировки дозировки; однако в случае сверхбыстрого метаболизма рекомендации очевидны — контролировать плазменные концентрации венлафаксина и O-десметилвенлафаксина, а также назначать дозу 150% в качестве крайнего предела [27].

В биотрансформации вортиоксетина принимает участие ряд изоформ CYP450: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP2A6 и др. Корректировка дозы рекомендуется только для ММ CYP450. Кроме бупропиона, сильного ингибитора CYP450 2D6, и рифампицина, обширного индуктора CYP450, совместное назначение других препаратов не повлияло на экспозицию вортиоксетина каким-либо клинически значимым образом [37]. ММ может быть рекомендована доза в пределах 10 мг/сут, поскольку у данного эндофенотипа регистрируется снижение клиренса препарата.

В заключение следует отметить, что рассмотренные эндофенотипы лишь частично обусловливают скорость метаболизма лекарственных препаратов. Данные о влиянии генетических полиморфизмов генов CYP450 постоянно дополняются и обновляются, тем не менее уже сегодня при выборе стратегии фармакотерапии врачам следует помнить о генетическом профиле, который характерен для эндофенотипов ММ, ПМ, НМ и СМ. Данная информация в перспективе позволит перейти к внедрению персонализированной терапии в лечении психических расстройств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.