Болезни системы кровообращения мозга являются проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости [1]. Ишемический инсульт (ИИ) является ведущей причиной потери трудоспособности и инвалидизации. Летальность после ИИ в Российской Федерации за 8 мес 2019 г. составляла 15,5%, в 2020 г. — 16,7%, в 2021 г. — 17,1%. Согласно европейским и китайским ретроспективным данным, частота инсульта при COVID-19 варьирует от 2 до 6% [2, 3]. Инсульт, ассоциированный с COVID-19, протекает тяжелее, имеет худшие исходы и более высокие показатели смертности, чем у пациентов без COVID-19 [4—11]. По данным некоторых авторов, смертность колеблется от 20 до 100% у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и цереброваскулярными заболеваниями [12]. Согласно данным J. Calmettes и соавт. [13], факторами, влияющими на летальный исход (ЛИ) ИИ, ассоциированного с COVID-19, были показатели С-реактивного белка, тромбоцитов, ожирение, возраст и балл по шкале NIHSS. По данным L. Zhang и соавт. [14], цитокиновый шторм, нарушение свертываемости крови и органная дисфункция ухудшают прогноз исхода пациента с инсультом, ассоциированным с COVID-19. Выявление факторов, влияющих на исход, играет важную роль в выборе стратегии ведения пациента.
Цель исследования — изучить предикторы неблагоприятного исхода ИИ, ассоциированного с COVID-19.
Материал и методы
Был проведен ретроспективный анализ 173 пациентов с ИИ, ассоциированным с COVID-19. У всех пациентов COVID-19 подтвержден методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ИИ развивался как в дебюте у 59 (34,1%) пациентов, так и на фоне COVID-19 через 3—17 дней у 143 (82,7%) пациентов.
Критерии включения: пациенты с установленным диагнозом ИИ по данным клинического и нейровизуализационного (КТ или МРТ) обследования в острейшем или остром периоде, установленный диагноз новой коронавирусной инфекции COVID-19, подтвержденной методом ПЦР.
Критерии невключения: пациенты с ИИ в раннем или позднем восстановительном периоде, инсульт, возникший после хирургического вмешательства, психические заболевания, существовавшие ранее и активные в настоящее время неврологические заболевания, травматические повреждения головного мозга.
Средний возраст составил 68,64±11,39 года (95% ДИ 66,93—70,35; M=92, m=34). Были включены 111 (64,2%) женщин и 62 (35,8%) мужчины. ЛИ развился у 62 (35,8%) пациентов, при этом преобладали пациенты мужского пола — 36 (58,1%). При поступлении у 142 (82,1%) больных была внебольничная вирусная пневмония, подтвержденная нейровизуализационными данными (КТ легких) с типичными признаками «матового стекла». По течению COVID-19: легкая степень тяжести — у 38 (22%) пациентов, среднетяжелая — у 104 (60,1%), тяжелая — у 31 (17,9%). Вирусно-бактериальная пневмония была у 51 (29,5%) пациента, из них у 31 (60,8%) с ЛИ. Сопутствующая соматическая патология была представлена гипертонической болезнью у 172 (99,4%) больных, фибрилляцией предсердий — у 52 (30,1%), постинфарктным кардиосклерозом — у 39 (22,5%), сахарным диабетом — у 45 (26%). Согласно классификации TOAST, атеротромботический подтип ИИ был у 27 (15,6%) больных, кардиоэмболический — у 54 (31,2%), неуточненный — у 83 (48%) и лакунарный — у 9 (5,2%).
Для оценки уровня сознания пациентов использовалась шкала комы Глазго. Оценка степени тяжести инсульта проводилась с использованием шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS).
Статистическая значимость различий оценивалась с помощью критериев Краскела—Уоллиса и Манна—Уитни, а также t-критерия Стьюдента и однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Для описания непараметрических числовых характеристик использовались медиана и межквартильный размах (Me [Q1; Q3]), для параметрических величин определялось среднее и стандартное отклонение M (SD). Для определения значимых потенциальных факторов, связанных с риском развития ЛИ, проведен однофакторный анализ логистической регрессии с последующим построением кривых оценки качества бинарных классификаций (ROC — receiver operating characteristic) для определения чувствительности и специфичности. Для каждого показателя рассчитывались отношения шансов (ОШ). Кроме того, определяли пороги отсечения оценок по этим предикторам, при которых чувствительность и специфичность были оптимальными. Прогностическую способность выявленных предикторов оценивали по площади под ROC-кривой (AUC — area under ROC curve). Зависимость вероятности ЛИ от различных факторов при многофакторном анализе определялась методом бинарной логистической регрессии с отбором факторов методом исключения. Вероятность ЛИ вычислялась по формуле: P=1/(1+e–z)·100%, где P — вероятность ЛИ, e — основание натурального логарифма, константа, равная 2,72, z — степень обратного логарифма. Статистически значимыми считались результаты при p<0,05.
Результаты
Средний возраст пациентов с благоприятным исходом (БИ) составил 67,79±11,26 (95% ДИ 65,67—69,91) года, с ЛИ — 70,16±11,56 (95% ДИ 67,23—73,1; M=90, m=44) года (p=0,191). При поступлении у больных с БИ тяжелое течение COVID-19 было у 27 (24,32%), а с ЛИ — у 51 (82,26%) (p<0,001). При оценке состояния сознания по шкале комы Глазго большинство больных с БИ были в ясном сознании — 92 (82,88%) или в оглушении — 16 (14,41%). У больных с ЛИ пациентов с угнетением сознания от оглушения до комы было достоверно больше — 36 (58,06%) (p<0,001). По результатам шкалы NIHSS, больные с легким инсультом достоверно преобладали в группе с БИ — 27 (24,32%), и только у 2 (3,23%) больных инсульт завершился ЛИ (p<0,001). Инсульт средней тяжести отмечался при БИ инсульта у 69 (62,16%) больных и у 23 (37,09%) — при ЛИ (p<0,001). Тяжелый и крайне тяжелый инсульт преобладал в группе с ЛИ (37 (59,68%) больных) по сравнению с группой с БИ (15 (13,51%)) (p<0,001). Степень тяжести инсульта в зависимости от подтипов ИИ при БИ и ЛИ представлена на рис. 1.
Рис. 1. Тяжесть инсульта в зависимости от подтипов ИИ при БИ и ЛИ.
Цифры на диаграмме — это единичные выбросы (в группах были единичные случаи с таким высоким баллом по NIHSS, которые не входили в медиану и ДИ).
Таким образом, у больных с тяжелым инсультом чаще наблюдался ЛИ, особенно при атеротромботическом подтипе инсульта (p<0,001).
Среднее значение NIHSS у больных с БИ было 8 [5—11] баллов, что соответствовало средней степени тяжести инсульта, а у больных с ЛИ — 17 [13—22,5] баллов, что соответствовало тяжелой степени (p<0,001).
В рамках первичной профилактики регулярно принимали гипотензивные препараты достоверно большее число больных с БИ инсульта — 32 (18,49%), по сравнению с ЛИ — 24 (13,87%) (p=0,038). Антикоагулянты, несмотря на необходимость приема по шкале CHA2DS2-VASc, из 52 (30,06%) больных с фибрилляцией предсердий принимали только 13 (25%). В группе с ЛИ наблюдалось достоверно больше больных с хронической почечной недостаточностью — 19 (30,65%) по сравнению с БИ — 9 (8,11%) (p<0,001).
Лабораторные данные в 1-е сут поступления в стационар приведены в табл. 1.
Таблица 1. Средние значения лабораторных показателей в группе с БИ и ЛИ
| Показатель | Пациенты с БИ (n=111) | Пациенты с ЛИ (n=62) |
| Лабораторные показатели, Me [Q25; Q75] | ||
| лейкоциты, 109/л | 9,25 [6,78—11,95] | 12,88 [10,09—16,15]** |
| тромбоциты, 109/л | 189,5 [149,5—274] | 163,5 [139—245]* |
| нейтрофилы, абс. | 5,91 [3,51—8,6] | 9,38 [6,9—11,42]** |
| лимфоциты, абс. | 1,53 [1,1—2,06] | 0,93 [0,7—1,34]** |
| моноциты, абс. | 0,65 [0,44—0,9] | 0,73 [0,39—1,06] |
| глюкоза, ммоль/л | 6,8 [5,76—8,89] | 7,65 [6,51—9,78]* |
| креатинин, ммоль/л | 84,5 [61—106,75] | 103 [80,58—165,5]** |
| мочевина, ммоль/л | 5,93 [4,37—8,9] | 10,78 [6,83—20,2]** |
| аланинаминотрансфераза, ед/л | 22,7 [15—36] | 30,9 [18,2—51,75]* |
| аспартатаминотрансфераза, ед/л | 35,5 [20,65—55,58] | 63,35 [41,63—99,55]** |
| общий билирубин, ммоль/л | 12,1 [8,85—19,25] | 16,15 [10,28—25,25]* |
| калий, ммоль/л | 4,22 [3,85—4,59] | 4,1 [3,8—4,69] |
| натрий, ммоль/л | 140 [135,93—144] | 140 [136—145] |
| креатинфосфокиназа, ед/л | 111,5 [61,25—192,25] | 378 [155—864]** |
| СОЭ, мм/ч | 32 [18—52,75] | 33 [15—53] |
| лактатдегидрогеназа, ед/л | 519 [262,5—759,7] | 779,6 [510,5—1088]* |
| С-реактивный белок, мг/л | 17,54 [4,03—48] | 97,33 [34,51—144,8]** |
| D-димер, мкг/мл | 248 [248—527] | 555,5 [248—1284,25]* |
| АЧТВ, с | 29,7 [26,58—34,08] | 33,7 [28,4—40,4]* |
| МНО, ед | 1,09 [1—1,17] | 1,17 [1,08—1,36]** |
| РФМК, г/л | 6,5 [5,38—8,13] | 7,75 [6—11]* |
| ЛПОНП, ммоль/л | 0,67 [0,4—1] | 0,4 [0,3—0,8]* |
| индекс атерогенности | 3 [2,13—3,48] | 3 [2,5—3,9] |
| триглицериды, ммоль/л | 1,34 [1—1,92] | 1,24 [0,88—2,31] |
| Лабораторные показатели | M±SD | M±SD |
| эритроциты, 1012/л | 4,41±0,69 | 4,59±0,81 |
| гематокрит, % | 38,56±6,02 | 40,51±7,39 |
| гемоглобин, г/л | 132,12±21,27 | 138,94±27,21 |
| общий белок, г/л | 70,47±8,5 | 67,99±8,7* |
| фибриноген, г/л | 4,07±1,13 | 4,47±1,16* |
| холестерин, ммоль/л | 5,29±1,49 | 5,04±1,42 |
| ЛПНП, ммоль/л | 2,81±1,12 | 2,88±1,14 |
| ЛПВП, ммоль/л | 1,29±0,47 | 1,24±0,46 |
Примечание. * — p<0,05, ** — p<0,001.
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, МНО — международное нормализованное отношение, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности.
Таким образом, при ЛИ достоверно более значимыми были следующие лабораторные показатели: лейкоцитоз, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гипергликемия, повышение печеночных ферментов, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, D-димера, фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК).
У больных с ЛИ также были диагностированы тромбоэмболия легочных артерий — у 31 (50%), острый коронарный синдром — у 28 (3,23%), полиорганная недостаточность — у 22 (35,48%), острый респираторный дистресс-синдром — у 22 (35,48%), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания — у 12 (19,35%), тромбозы вен нижних конечностей — у 7 (11,29%).
Для однофакторного анализа вероятности ЛИ инсульта было взято 150 различных параметров. Достоверные результаты однофакторного анализа логистической регрессии представлены в табл. 2.
Таблица 2. Однофакторный анализ логистической регрессии
| Фактор | КР | ОШ | 95% ДИ | p |
| Острый коронарный синдром | 4,51 | 90,59 | 11,88—690,71 | <0,001* |
| Полиорганная недостаточность | 4,1 | 60,5 | 7,89—463,62 | <0,001* |
| ИВЛ | 2,68 | 14,59 | 4,09—52,04 | <0,001* |
| Общее состояние при поступлении | 2,67 | 14,42 | 6,59—31,55 | <0,001* |
| Хроническое заболевание почек | 1,61 | 5,01 | 2,09—11,95 | <0,001* |
| Вирусно-бактериальная пневмония | 1,52 | 4,55 | 2,27—9,11 | <0,001* |
| Вирусная пневмония | 1,25 | 3,49 | 1,27—9,61 | 0,016* |
| Степень тяжести COVID-19 | 1,15 | 3,15 | 1,78—5,57 | <0,001* |
| Количество регоспитализаций | 1,1 | 3,02 | 1,45—6,3 | 0,003* |
| Размер очага инсульта | 0,95 | 2,59 | 1,55—4,33 | <0,001* |
| . | ||||
| Таблица 2. Однофакторный анализ логистической регрессии. (Окончание) | ||||
| Фактор | КР | ОШ | 95% ДИ | p |
| Эритроциты, 1012/л | 0,48 | 1,61 | 1,03—2,53 | 0,038* |
| Фибриноген, г/л | 0,4 | 1,49 | 1,11—2,01 | 0,008* |
| Палочкоядерные лейкоциты | 0,21 | 1,23 | 1,11—1,36 | <0,001* |
| Шкала NIHSS, балл | 0,19 | 1,21 | 1,14—1,29 | <0,001* |
| РФМК, г/л | 0,18 | 1,2 | 1,01—1,43 | 0,04* |
| Лейкоциты, 109/л | 0,19 | 1,2 | 1,11—1,3 | <0,001* |
| Частота дыхания в 1 мин | 0,12 | 1,12 | 1,02—1,23 | 0,016* |
| Нейтрофилы, % | 0,11 | 1,12 | 1,07—1,17 | <0,001* |
| Мочевина, ммоль/л | 1,18 | 1,18 | 1,09—1,27 | <0,001* |
| Глюкоза, ммоль/л | 0,13 | 1,14 | 1,04—1,25 | 0,007* |
| Прямой билирубин, мкмоль/л | 0,09 | 1,09 | 1—1,19 | 0,044* |
| АЧТВ, с | 0,05 | 1,06 | 1,01—1,09 | 0,008* |
| Гематокрит, % | 0,061 | 1,06 | 1,01—1,12 | 0,017* |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 0,05 | 1,05 | 1,02—1,08 | <0,001* |
| Парциальное давление кислорода, мм рт.ст. | 0,04 | 1,04 | 1,007—1,068 | 0,014* |
| Аспартатаминотрансфераза, ед/л | 0,02 | 1,02 | 1,01—1,02 | <0,001* |
| Гемоглобин, г/л | 0,02 | 1,02 | 1,01—1,03 | 0,008* |
| С-реактивный белок, мг/л | 0,01 | 1,01 | 1,01—1,02 | <0,001* |
| Аланинаминотрансфераза, ед/л | 0,01 | 1,01 | 1—1,02 | 0,01* |
| Креатинин, ммоль/л | 0,01 | 1,01 | 1,01—1,02 | <0,001* |
| Креатинфофсокиназа, ед/л | 0,002 | 1 | 1,001—1,003 | 0,001* |
| Лактатдегидрогеназа, ед/л | 0,002 | 1 | 1—1,004 | 0,028* |
| Тромбоциты, 109/л | –0,004 | 0,99 | 0,99—1 | 0,046* |
| Протромбиновое время, с | –0,03 | 0,97 | 0,94—0,99 | 0,018* |
| Лимфоциты, % | –0,13 | 0,88 | 0,83—0,92 | <0,001* |
| Моноциты, % | –0,13 | 0,88 | 0,79—0,96 | 0,005* |
| Сатурация кислорода, % | –0,13 | 0,88 | 0,83—0,93 | <0,001* |
| Пол | –0,63 | 0,53 | 0,28—0,99 | 0,047* |
| Эозинофилы, % | –0,69 | 0,5 | 0,31—0,82 | 0,006* |
| Прием антигипертензивных препаратов в анамнезе | –0,74 | 0,48 | 0,24—0,97 | 0,04* |
| Кашель | –0,96 | 0,39 | 0,17—0,87 | 0,021* |
| Цефалгический синдром | –1,11 | 0,33 | 0,15—0,72 | 0,005* |
| Общая слабость | –1,16 | 0,31 | 0,16—0,6 | <0,001* |
| Головокружение | –1,28 | 0,28 | 0,13—0,62 | 0,002* |
Примечание. Здесь и в табл. 3: КР — коэффициент регрессии, * — p<0,05.
Установлено 10 факторов-предикторов развития ЛИ инсульта с отношением шансов (ОШ) более 2. К ним относились острый коронарный синдром, полиорганная недостаточность, необходимость подключения к аппарату ИВЛ, тяжесть общего состояния больного, хроническое заболевание почек, пневмония, степень тяжести COVID-19, количество регоспитализаций, размер очага инсульта.
В многофакторном анализе отобраны следующие показатели (табл. 3).
Таблица 3. Факторы, определяющие исход инсульта
| Фактор | p | ОШ; 95% ДИ |
| С-реактивный белок, мг/л | 0,006* | 1,01; 1,0—1,02 |
| NIHSS, балл | <0,001* | 1,2; 1,09—1,32 |
| Мочевина, ммоль/л | 0,002* | 1,16; 1,05—1,27 |
Увеличение концентрации С-реактивного белка на 1 мг/л ведет к увеличению шансов ЛИ в 1,01 раза, увеличение на 1 балл по NIHSS — в 1,2 раза, увеличение концентрации мочевины на 1 ммоль/л — в 1,16 раза. Получена следующая регрессионная функция: P=1/(1+e–z)·100%, z=0,01·XСРБ+0,18·XNIHSS+0,15·Xмочевина–5,32, где XСРБ — содержание С-реактивного белка (мг/л), XNIHSS — балл по шкале NIHSS, Xмочевина — содержание мочевины (ммоль/л). Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Исходя из коэффициента детерминации Найджелкерка R2, в модели были учтены 58,9% факторов, оказывающих влияние на вероятность ЛИ. Пороговое значение логистической функции P составило 50%. При значениях P, равных или выше 50%, делался вывод о наличии высокого риска ЛИ, а при значениях P менее 50% предполагался БИ. Чувствительность и специфичность модели составили при выбранных пороговых значениях 79,4 и 93,8% соответственно. Общая прогностическая эффективность модели составила 88,9%. При оценке зависимости вероятности ЛИ у пациентов с ИИ, ассоциированным с COVID-19, от содержания С-реактивного белка и мочевины, шкалы NIHSS была получена следующая ROC-кривая (рис. 2).
Рис. 2. ROC-кривая.
Значение AUC=0,91±0,04 (95% ДИ 0,84—0,97), модель была статистически значима (p<0,001). Значение исхода в точке cut-off было определено как 0,35, или 35%. У пациентов со значением 35% и выше отмечался повышенный риск ЛИ, в случае значения ниже 35% предполагался БИ. Чувствительность и специфичность модели составили 82,4 и 84,6% соответственно.
Обсуждение
Таким образом, при поступлении степень тяжести и угнетение сознания были достоверно тяжелее у пациентов с ЛИ. Пациенты с ЛИ достоверно меньше в анамнезе принимали гипотензивную терапию, по сравнению с пациентами с БИ (p=0,038). У больных с ЛИ инсульта достоверно чаще были выявлены лейкоцитоз, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гипергликемия, повышение почечных и печеночных маркеров, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, D-димера, повышение фибриногена и РФМК.
Согласно однофакторному анализу, к факторам-предикторам вероятности ЛИ инсульта с ОШ более 5 относились тяжесть общего состояния при поступлении, острый коронарный синдром, полиорганная недостаточность, потребность в аппарате ИВЛ. К факторам — предикторам ЛИ относились хроническое заболевание почек, пневмония, степень тяжести COVID-19, количество регоспитализаций, размер очага инсульта. К факторам — предикторам вероятности ЛИ с ОШ в пределах 1—2 относились уровень эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов, фибриногена, РФМК, АЧТВ, глюкозы, билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинина, мочевины, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка, парциального давления кислорода, частоты дыхания, балл по шкале NIHSS.
При многофакторном анализе риск ЛИ инсульта был связан с тяжестью ИИ по шкале NIHSS, повышением уровня С-реактивного белка и мочевины, что свидетельствует о роли сопутствующей соматической патологии, полиорганной недостаточности как факторов прогноза исходов ИИ. Повышение С-реактивного белка является важным индикатором системной воспалительной реакции, который усугубляется при COVID-19. Высокий балл по шкале NIHSS может свидетельствовать об обширной зоне ИИ. Тяжелый и крайне тяжелый инсульт достоверно преобладал в группе с ЛИ, особенно при атеротромботическом подтипе инсульта (p<0,001).
Полученные нами данные послужат основой для своевременного проведения диагностических мероприятий, включающих динамичное наблюдение за лабораторными показателями (С-реактивный белок, мочевина), неврологическим статусом (шкала NIHSS), что позволит своевременно скорректировать лечение.
Заключение
Выявленные предикторы вероятности ЛИ инсульта могут быть ориентирами для врача в выборе тактики ведения пациента в остром периоде ИИ, ассоциированного с COVID-19.
Патент Минздрава России «Способ прогнозирования исхода острого периода ишемического инсульта, ассоциированного с COVID-19» — приоритетное письмо от 17.08.2021, № заявки 2021124564/14 (051675)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.