Артериальная гипертензия (АГ) — основной фактор риска развития цереброваскулярных заболеваний, ишемического и геморрагического инсульта. АГ способствует снижению когнитивных функций и формированию деменции; повышенное диастолическое артериальное давление (ДАД) является предиктором развития когнитивных нарушений (КН) независимо от возраста и пола, при этом высокий уровень комплаенса при проведении антигипертензивного лечения и высшее образование пациентов снижают риск их развития [1]. Длительно существующая АГ негативно влияет на когнитивные функции. Наблюдение 1702 пациентов в течение 12—14 лет установило, что повышение как систолического АД (САД), так и ДАД ассоциируется с развитием КН [2]. Другое исследование в течение 20 лет 999 пациентов, страдающих АГ, показало, что уровень ДАД в 50 лет играет важную роль в отношении развития КН в 70 лет; высокий уровень среднесуточного АД, отсутствие ночного снижения АД при его суточном мониторировании ассоциировано с более низкими показателями когнитивных функций [3]. Негативное влияние АГ на когнитивные функции было наиболее значительным у пациентов, не получавших антигипертензивной терапии. В Фрамингемском исследовании в течение 12—15 лет наблюдали 1695 пожилых пациентов с АГ в возрасте от 55 до 88 лет и установили отрицательную связь между уровнем САД и ДАД, длительностью АГ и показателями слуховой и зрительной памяти по данным нейропсихологического обследования [4].

Из числа пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа ²/₃ страдают АГ, которая увеличивает у них частоту микро- и макрососудистых осложнений, а сосуществование этих 2 основных факторов риска приводит к четырехкратному увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с нормотензивным недиабетическим контролем [5]. Пациенты с СД 2-го типа подвержены повышенному риску когнитивных и психических расстройств, включая инсульт, деменцию и депрессию, в основе которых лежит микрососудистая дисфункция, основными факторами которой при СД являются гипергликемия, ожирение и инсулинорезистентность, а также АГ [6].

Атеросклероз — это хронический воспалительный процесс стенки сосуда с системными проявлениями, при котором отмечается повышение уровня остеопонтина — лиганда, связывающего интегрины, N-связанный гликопротеин. Более того, в нескольких исследованиях сообщалось, что высокий уровень остеопонтина в плазме крови связан с повышенным риском основных неблагоприятных сердечных событий [7]. Воспалительные медиаторы тесно связаны с патогенезом нейродегенеративных изменений при болезни Альцгеймера и легких КН, концентрация остеопонтина была значительно повышена у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией и ассоциировано с показателями краткой шкалы оценки психического статуса [8].

Изучение роли АГ у пациентов с СД 2-го типа актуально в связи с распространенностью этих двух состояний, а также с отсутствием четких подтвержденных данных об ассоциации флюктуации АД и КН.

Цель исследования — анализ роли вариабельности АД в формировании нейропластичности у пациентов с СД 2-го типа.

Материал и методы

В исследование были включены 100 пациентов с СД 2-го типа.

Критерии включения в исследование: пациенты с СД 2-го типа, возраст 45—65 лет, подписавшие информированное согласие.

Критерии исключения: другие виды СД, органические заболевания головного мозга, психиатрические заболевания, противопоказания к проведению МРТ, скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин, выраженная степень потери зрения и слуха. 1-ю группу составили 50 пациентов с СД 2-го типа без КН (общий балл по тесту Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA-тест) ≥26), 2-ю группу — 50 пациентов с СД 2-го типа и КН (общий балл по MoCA-тесту <26). Группу контроля (3-ю) составили 25 здоровых, сопоставимых по полу и возрасту.

Всем пациентам измеряли антропометрические параметры — рост, массу тела и индекс массы тела (ИМТ). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось по стандартной методике в течение 24—26 ч с помощью аппарата суточного мониторирования Валента, монитор N: 5728, версия ПО: 1.4.0.69. Аппарат был запрограммирован на измерение уровня АД в дневное время (7.00—23.00) с интервалом 15 мин, в ночное время (23.00—7.00) — 30 мин. Каждое исследование удовлетворяло следующим критериям качества: продолжительность мониторинга менее 23 ч, не менее 56 успешных измерений АД, отсутствие пробелов в записи длительностью более 1 ч. В зависимости от величины суточного индекса (СИ) выделяли следующие группы больных: «dippers», при котором СИ составляет 10—22%; «non-dippers» — СИ <10%; «over-dippers» — СИ >22%; «night-peakers» — СИ имеет отрицательное значение. Скрининг КН проводили с помощью MoCA-теста.

Всем пациентам проводили анализ крови, включавший гликированный гемоглобин (HbA1c), глюкозу натощак, аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ), общий холестерин, липопротеины высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, триглицериды, остеопонтин. Показатели оценивались в Центральной научно-исследовательской лаборатории СибГМУ Минздрава России.

МРТ проводилась на магнитно-резонансном томографе Signa Creator E GE Healthcare, 1,5 Тл). Использовались динамическая контрастная МРТ с получением изображений, взвешенных по неоднородности магнитного поля (dynamic susceptibility contrast MR), и методика метки артериальных спинов (arterial spin labeling, ASL), которая не требует введения контрастного вещества и позволяет количественно оценивать мозговой кровоток. Контрастное вещество — Гадобутрол, в/в, болюсно, 5 мл. Для трактографии применялись следующие параметры: TR=1000 мс, TE=min, FOV=240×240, матрица изображения 96×96 с последующей интерполяцией до 256×256, толщина срезов 2,5 мм, расстояние между срезами 0 мм, NEX=1. Сканирование проводилось в коронарной проекции. Один объем был получен при значении фактора диффузии b=0, 120 объемов были приняты с различными изотропно распределенными направлениями диффузионного градиента при b=3000 с/мм². Постобработка данных осуществлялась с использованием программного пакета FSL (FMRIB Software Library v5.0, Оксфорд, Великобритания, https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki), построение трактов головного мозга проводилось с помощью программы Explore DTI (https://www.exploredti.com). МР-спектроскопию (МРС) головного мозга по водороду выполняли, не меняя аппарат и положение тела обследуемого, со временем релаксации ТЕ=135 мс, объем одного вокселя составил 1,5 см³, в многовоксельном режиме. В зонах гиппокампа справа и слева фиксировали основные спектры N-ацетиласпартат (NAA), холин (Cho), креатин (Cr) и креатинфосфат (Cr2), а также соотношения метаболитов в сером веществе коры головного мозга, белом веществе головного мозга, подкорковых структурах и в гиппокампах с обеих сторон.

Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России (заключение №5265 от 02.05.17), все испытуемые подписали информированное согласие.

Для статистического анализа использовали программу SPSS Statistic и методы — анализ частот, коэффициент ранговой корреляции Кендала для выборок, неподчиняющихся нормальному закону распределения, непараметрический дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса для сравнения медиан выборок, p считалось значимым при уровне <0,05.

Результаты

В ходе анализа у пациентов с СД 2-го типа были выявлены отличия по параметрам масса тела, ИМТ, HbA1_C, глюкоза, АЛТ, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, общий холестерин, остеопонтин, общий балл по MoCA-тесту между группами с КН и без КН по сравнению с группой контроля (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов с СД 2-го типа и группы контроля (Me [Q1—Q3])

Примечание. Здесь и в табл. 2, 5. * — p≤0,05 различия между 1-й и 2-й группами, ** — p≤0,05 различия между 2-й и 3-й группами.

При оценке СМАД было выявлена значимая разница по всем представленным показателям, при этом пациенты с СД 2-го типа в большей мере относились к «non-dipper». Пациенты с КН имели более высокие значения индекса времени и площади пребывания в состоянии надпорогового АД и вариабельности САД и ДАД ночью, а также риск скрытой АГ, тогда как процент нормотензивных величин был достоверно выше в группе контроля (табл. 2).

Таблица 2. Параметры СМАД вариабельности АД у пациентов с СД 2-го типа и группы контроля (Me [Q1—Q3])

Затем нами был проведен корреляционный анализ взаимосвязей уровня остеопонтина и параметров СМАД, которые имели положительные значения по вышепредставленным параметрам и отрицательное — по показателю «процент нормотензивных величин». Таким образом, можно сделать вывод, что остеопонтин отражает вклад АГ в развитие КН (табл. 3).

Таблица 3. Значимые корреляции вариабельности АД и уровня остеопонтина у пациентов с СД 2-го типа

В результате проведенного исследования была выявлена положительная корреляционная связь уровня остеопонтина с повышенным весом (R=0,459, p=0,00003), ИМТ (R=0,459, p=0,00003), а также с содержанием HbA1c (R=0,467, p=0,00002), глюкозы плазмы натощак (R=0,459, p=0,00003), ЛПНП (R=0,388, p=0,00005), триглицеридами (R=0,330, p=0,003), общим холестерином (R=0,447, p=0,00005), а также отрицательная — с ЛПВП (-R=0,386, p=0,00007) и MoCA-тестом (-R=0,613, p=0,00001).

Данные по связи дислипидемии и параметров СМАД были также подтверждены в исследовании (табл. 4).

Таблица 4. Значимые корреляции вариабельности АД и липидного спектра у пациентов с СД 2-го типа

Следующим этапом был анализ связи параметров СМАД и нейровизуализационных исследований. В ходе работы было выявлено снижение скорости кровотока у пациентов с СД 2-го типа и КН в области серого вещества височной доли слева, бледного шара и скорлупы справа, белого вещества теменных долей слева и лобных долей с обеих сторон (табл. 5).

Таблица 5. Значимые различия показателей МР-перфузии головного мозга у пациентов с СД 2-го типа с КН и без них (Me [Q1—Q3])

При оценке нейроваскуляризации было выявлено снижение кровотока по данным контрастной и бесконтрастной перфузии по всем параметрам в корковых и подкорковых структурах и ассоциировано с изменениями параметров СМАД. Для регионов лобной, теменной, височной и затылочной долей наибольшее значение имело влияние среднего САД днем и ночью, вариабельность САД и ДАД днем, индекс времени САД и ДАД, суточный индекс САД и ДАД, САД днем (p≤0,05). При анализе влияния показателей СМАД на нейроваскуляризацию скорлупы, амигдалы, хвостатого ядра, бледного шара, таламуса была зарегистрирована ассоциация с параметрами среднее САД и ДАД ночью, суточный индекс САД и ДАД, индекс времени и вариабельности САД и ДАД ночью (p≤0,05).

Анализ взаимосвязи истончения трактов белого вещества и некоторых показателей СМАД показал зависимость в фракционной анизотропии кортикоспинального тракта, крючковидного, дугообразного и нижнего продольного пучка и значимых корреляций с параметрами СМАД: среднее САД и ДАД днем и ночью, индекс вариабельности САД и ДАД, суточный индекс ДАД, индекс времени САД и ДАД.

Оценка ассоциаций метаболизма гиппокампа при проведении протонной спектроскопии головного мозга с параметрами СМАД показала изменение концентрации метаболитов Cho, Cr, Cr2, а также соотношение NAA/Cho, NAA/Cr, Cho/Cr, которые имели положительную корреляцию с параметрами СМАД: среднее САД и ДАД днем, индекс времени САД и ДАД днем, вариабельность САД и ДАД днем.

Обсуждение

В данной работе рассматривалась ассоциация между СД 2-го типа, ожирением, дислипидемией, АГ и когнитивными функциями. Полученные результаты показывают, что все четыре сосудистых фактора риска связаны со снижением когнитивных функций. Эти данные сопоставимы с ранее опубликованными работами, в той или иной мере подтверждающими влияние представленных параметров в большей или меньшей степени на формирование КН [9—11]. Поскольку остеопонтин был признан одним из важнейших компонентов в развитии воспаления жировой ткани, ряд исследований посвящен его роли у пациентов с ожирением и СД 2-го типа, в результате которого было отмечено два механизма влияния — инсулинорезистентность и неалкогольная жировая болезнь печени [12]. В данном исследовании у пациентов с КН и СД 2-го типа были зарегистрированы значимо высокие уровни АЛТ и АСТ, что подтверждает вышеобозначенные данные. Кроме того, содержание остеопонтина было выше у больных с избыточной массой тела, гипергликемией, дислипидемией и при КН, он также был зарегистрирован у пациентов с высокой вариабельностью АД. Современные исследования указывают на мультмодальное действие провоспалительного цитокина, который также может участвовать в кальцификации сосудов и играть роль в регуляции АД [13]. АГ является одним из наиболее важных модифицируемых факторов риска развития цереброваскулярных заболеваний, в том числе когнитивного снижения [14]. При оценке СМАД в работе была зарегистрирована значимая разница по всем стандартным показателям, при этом пациенты с СД 2-го типа относились к «non-dipper», при наличии КН отмечали достоверно более высокие значения индекса времени и площади пребывания в состоянии надпорогового АД и вариабельности САД и ДАД ночью, а также риск скрытой АГ. Эти данные указывают на необходимость более тщательного контроля АД у пациентов с СД 2-го типа, что указано в клинических рекомендациях [15]. При оценке перфузии головного мозга при СД 2-го типа раннее было показано ее снижение при наличии КН [16]. В проведенном исследовании отмечено, что вариабельность АД оказывает наиболее значимое влияние на изменение кровотока в лобной доле и скорлупе. У пациентов с СД 2-го типа дислипидемия снижает фракционную анизотропию при наличии дислипидемии [17]. При оценке параметров СМАД было определено дополнительное влияние среднего САД и ДАД, а также индекса вариабельности на целостность трактов белого вещества — кортикоспинальный тракт, крючковидный, нижний продольный и дугообразный пучок. АГ может также влиять на нейрометаболизм, приводя к статистически значимому снижению соотношения NAA/Cr в области базальных ганглиев [18]. В данной работе показано влияние вариабельности АД на метаболиты гиппокампа (одного из главных регуляторов когнитивных функций) Cho, Cr, Cr2, а также соотношения NAA/Cho, NAA/Cr, Cho/Cr у пациентов с СД 2-го типа и КН.

Заключение

Таким образом, у пациентов с СД 2-го типа вариабельность АД вносит весомый вклад в формирование микроангиопатии сосудов головного мозга, а также нейровоспаления, снижения васкуляризации головного мозга и ухудшения нейрометаболизма в гиппокампе, формируя КН. Полученные данные подчеркивают важность мониторинга не только гликемии у больных с СД 2-го типа, но и АД и маркеров воспаления.

Финансирование. При поддержке гранта Президента, соглашение 075-15-2020-192 от 19.03.20.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.