COVID-19 — инфекционное заболевание, характеризующееся развитием тяжелого респираторного синдрома с высоким риском таких осложнений, как острая дыхательная и сердечная недостаточность, острая почечная недостаточность, септический шок [1]. Число пациентов в 2021 г. достигло более 225 млн, из которых более 5 млн скончалось. Клиническое течение заболевания варьирует от легкой и средней степени тяжести форм (~80% случаев) до тяжелых (~15%) или критических (~5%) состояний [2, 3].

На настоящий момент патогенез заболевания до конца не изучен. Несомненно, что вирус SARS-COV-2 вызывает прямое повреждение пневмоцитов и эндотелиальных клеток [4—6], за которым следует гиперергический иммунный ответ и диссеменированный микрососудистый тромбоз, в том числе в ветвях легочной артерии, сосудах почек и сердца [7, 8]. Высокая частота тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 может быть связана с повышением уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-1,IL-6,ИФН-α2, IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6,IL-10), что приводит к повышению экспрессии тканевого фактора, инициирующего активацию свертывающей системы крови и тромбина [9, 10]. Патофизиология тромбовоспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19, известного под названием MicroCLOTS (микрососудистый COVID-19 обструктивный тромбовоспалительный синдром), проанализирована в работе A. Zangrillo и соавт., в которой авторы описывают 800 случаев тяжелой коронавирусной пневмонии, из которых 120 пациентам потребовалась инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) [11, 12]. После всесторонней клинической и лабораторно-инструментальной оценки пациентов была подтверждена ключевая роль воспалительных изменений и микротромбоза в поражении различных органов и систем [13].

Для профилактики тромботических осложнений коронавирусной инфекции в клинической практике эмпирически используются антикоагулянты. Это связано с вероятной ведущей патогенетической ролью коронавирусного эндотелиита в развитии сосудистых и, частично, респираторных осложнений новой коронавирусной инфекции. Коронавирусный эндотелиит приводит к синтезу эндотелиоцитами цитокинов и локальных факторов свертывания, что ведет к адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке. Теоретически антиагрегантная терапия (АТТ) может снижать частоту завершенных тромбозов, так как процесс агрегации тромбоцитов следует за адгезией при любой этиологии и патофизиологии тромбообразования. Кроме того, по некоторым данным, наиболее часто назначаемый в качестве ангиагреганта препарат — ацетилсалициловая кислота (АСК) — может ингибировать синтез провоспалительных цитокинов, уменьшая выраженность связанного с COVID-19 гиперергического иммунного ответа [14, 15].

Многие пациенты, заболевшие COIVD-19, имеют сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы и получают АСК для профилактики повторных ишемических событий [16]. Цель обзора литературы — проанализировать, как проводимая АТТ влияет на течение COIVD-19 и риски тромботических осложнений.

Материал и методы

Нами проведен обзор доступных статей, опубликованных с 2019 по 2021 г., в которых анализировалось влияние антиагрегантной терапии на течение COVID-19 (см. рисунок). Поиск источников проводился в базе данных PubMed, по ключевым словам «antiplatelet therapy» и «COVID-19».

Отбор статей по блок-схеме PRISMA.

Критерии включения: оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы; про- или ретроспективный характер исследований; возраст пациентов не моложе 18 лет; диагноз COVID-19, подтвержденный с помощью качественной полимерной цепной реакции (ПЦР); пациенты получали АСК в малых дозах или иные антиагреганты; соответствие общепринятым этическим нормам и процедурам (информированное согласие, одобрение этического комитета и др.); прозрачность хода проводимых исследований и достоверность полученных результатов.

Критерии невключения: публикации только в виде реферата; несистематические обзоры литературы; комментарии/редакционные статьи/точки зрения, не связанные с проведенными исследованиями.

В результате было найдено 209 статей, из которых 16 соответствовали вышеизложенным критериям включения/исключения, вошедших в данный обзор [17—32].

Результаты

Рандомизированные исследования (RECOVERY и ACTIV-4B). С ноября 2020 по март 2021 г. в Великобритании проводилось открытое проспективное клиническое исследование RECOVERY. Около 15 тыс. пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, были рандомизированы в две группы: 7351 пациент получали АСК в дозе 150 мг/сут, другой 7541 пациент составил группу сравнения. Четырехнедельная летальность составила 17% в обеих группах, однако пациенты, получавшие АСК, имели немного более короткую продолжительность госпитализации (в среднем 8 против 9 дней) [17].

Целью многоцентрового плацебо-контролируемого рандомизированного исследования ACTIV-4B была оценка эффективности антикоагулянтной или АТТ для предотвращения неблагоприятных сердечно-легочных событий. В исследование вошли амбулаторные пациенты с симптомным, но стабильным течением COVID-19. Пациенты с острым COVID-19 были рандомизированы в четыре группы, которые получали АСК по 81 мг/сут (n=164), апиксабан — 2,5 мг два раза в день (n=165), апиксабан — 5 мг два раза в день (n=164) или плацебо (n=164). Длительность лечения составила 45 дней. В качестве композитной первичной конечной точки рассматривалось какое-либо из следующих событий: смерть вследствие любой причины, симптомная венозная или артериальная тромбоэмболия, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых или легочных заболеваний. Результаты исследования не подтвердили эффективность АСК в отношении снижения риска сердечно-сосудистых событий или легочных осложнений. Следует, однако, подчеркнуть, что терапия проводилась амбулаторным пациентам с относительно благоприятным и стабильным течением основного инфекционного процесса. В то же время наибольший риск тромбовоспалительных осложнений, очевидно, имеет место при тяжелом течении COVID-19. Терапия апиксабаном в цитируемом исследовании также не привела к снижению риска сердечно-сосудистых событий при использовании в профилактической (2,5 мг два раза в день) или терапевтической (5 мг два раза в день) дозах [18].

Ретроспективные исследования. В наблюдательном когортном исследовании J. Chow и соавт. участвовали 412 пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, из которых 314 не получали АСК, а 98 — принимали ее [19]. Использование АСК было достоверно связано со снижением частоты применения ИВЛ. ИВЛ потребовалась 35,7% пациентам в группе АСК и в 48,4% случаев в группе пациентов без АТТ. Многофакторный регрессионный анализ показал, что использование АСК способствовало достоверному снижению риска использования ИВЛ (ОР=0,57, 95%, ДИ 0,38—0,85) и внутрибольничной смертности (ОР=0,53, 95%, ДИ 0,31—0,90).

В исследовании Q. Liu и соавт. 30-дневная и 60-дневная смертность в группе пациентов, получавших АСК, была статистически значимо ниже, чем у пациентов, не принимавших АСК (p=0,021 и p=0,030 соответственно). При этом продолжительность выделения вируса ПЦР-тестов в обеих группах была приблизительно одинаковой [20]. Однако, следует отметить, что размер выборки в цитируемом исследовании был небольшим: в каждой сравниваемой группе было по 24 пациента. A. Sisinni и соавт. также отметили снижение 30-дневной госпитальной смертности и/или потребности в применении ИВЛ у пациентов с COVID-19, использовавших АСК. Из 984 наблюдавшихся пациентов, 253 получали данный препарат [21].

H.W. Abdelwahab и соавт. сравнивали эффективность АСК и антикоагулянта из группы низкомолекулярных гепаринов эноксапарина для профилактики развития тромбоза и острой дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19. Проводилась оценка риска таких тромботических событий, как тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, окклюзия периферических артерий, ишемический инсульт, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST или ишемия кишечника. Кроме того, оценивалась частота применения ИВЛ. Было установлено, что риск развития тромбоэмболических осложнений достоверно уменьшается у пациентов, принимающих АСК в низких дозах. Однако применение эноксипарина предотвращало большее число ишемических событий по сравнению с АСК. Ни монотерапия АСК, ни монотерапия эноксипарином не оказывали достоверного влияния на риск развития острой дыхательной недостаточности. В то же время совместный прием АСК и эноксапарина сопровождался достоверным снижением потребности в ИВЛ [22].

T.F. Osborne и соавт. в крупном исследовании показали, что назначение до диагноза COVID-19 АСК для профилактики ишемических событий ассоциировано с достоверным снижением летальности у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Анализировались показатели двухнедельной и месячной летальности в когорте, включавшей более 26 тыс. пожилых пациентов, из которых более 6 тыс. получали АСК [23].

M.L. Meizlish и соавт. сообщают, что использование АСК у госпитализированных по поводу COVID-19 пациентов связано со значительно более низкой летальностью от всех причин (ОР=0,522, ДИ 0,336—0,812]) [24]. Такие же результаты получили A.M. Haji и соавт. в ретроспективном когортном наблюдении. Многофакторный регрессионный анализ, выполненный с учетом наличия и характера сопутствующих заболеваний, показал, что использование АСК у тяжелых госпитализированных пациентов с COVID-19 связано с понижением уровня общей смертности на 25% [25]. Следует отметить, что 60% пациентов, получавших АСК в цитируемом исследовании, АТТ была назначена в догоспитальном периоде для профилактики повторных сосудистых событий.

Противоположные результаты были получены в работе A. Sahai и соавт. Авторы наблюдали 1994 пациента с COVID-19, из которых 285 получали АСК в качестве АТТ. Оказалось, что регулярный прием низких доз АСК не защищает от развития тромботических событий. Также не было установлено значимого снижения смертности у пациентов с COVID-19 при применении АСК (ОР=0,85, 95% ДИ 0,51—1,41; p=0,52) [26].

S. Yuan и соавт. также сообщают, что лечение низкими дозами АСК не влияет на смертность пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, с сопутствующей ИБС. В данной работе сравнивались две группы пациентов, получавших низкие дозы (75—150 мг в день) АСК (n=52), и не получавших АСК (n=131). По результатам многофакторного регрессионного анализа не было показано какой-либо связи АТТ с показателями общей смертности (ОР=0,944, 95% ДИ 0,411—2,172; p=0,893). Однако, по мнению авторов, пациентам с ИБС, заболевшим COVID-19, необходимо продолжать прием АСК во время заболевания, если препарат был назначен ранее [27].

Проблемы, связанные со сложностью оценки эффективности АТТ при COVID-19, проиллюстрированы в исследовании D. Pan и др. Авторы оценили связь между использованием антиагрегантов и тяжестью заболевания COVID-19, при этом учитывались предполагаемые факторы, влияющие на использование антиагрегантов [28]. Из 1269 больных, госпитализированных с инфекцией COVID-19, критериям включения соответствовало 762 пациента, из которых 239 (31,4%) получали АТТ. В группе из 239 пациентов принимали только АСК — 199 (83,3%), клопидогрел — 9 (3,8%) и тикагрелор — 1 (0,4%). Двойная АТТ проводилась 30 (12,6%) пациентам. Пациенты, принимавшие антиагреганты до госпитализации, были старше (69,6 против 58,5 лет) и имели более высокую частоту сопутствующих заболеваний, включая инсульт/ТИА, сахарный диабет, ИБС, хроническую болезнь почек, артериальную гипертензию и заболевания периферических сосудов. Многофакторный регрессионный анализ показал, что использование антиагрегантов не приводит к значительному снижению смертности при COVID-19. При этом назначение антиагрегантов не сопровождалось какими-либо осложнения и не увеличивали смертность. Основываясь на этих данных, авторы не рекомендуют рутинное использование антиагрегантов в качестве лечения COVID-19.

Систематические обзоры и метаанализы. I. Wijaya и соавт. провели систематический обзор и метаанализ исследований влияния АТТ на течение COVID-19. В качестве главного критерия эффективности были приняты общая летальность; частота тромбозов и кровотечений рассматривалась как вторичные конечные точки. В систематический обзор были включены семь исследований, в которых принимало участие в общей сложности 34 415 пациентов. Анализируемые исследования носили ретроспективный характер, часть пациентов получали АСК для вторичной профилактики сосудистых событий еще до COVID-19, другими АТТ была начата в острой фазе заболевания. Длительность терапии и дозы широко варьировали. Показано, что использование АСК было ассоциировано почти с двукратным снижением летальности (ОР 0,56, 95% ДИ 0,38—0,81, p=0,002; I²: 68%, p=0,005). В то же время данные о влиянии АСК на частоту тромбозов у пациентов с COVID-19 были неоднозначны. В большинстве работ применение АСК не сопровождалось повышенным риском кровотечения, однако в одном исследовании такая тенденция была отмечена (6,1% против 7,6%, p=0,61) [29].

Метаанализ J.W. Martha и соавт. включил 6 ретроспективных исследований, всего 3993 пациента, часть из которых начала получать АСК до COVID-19, другая часть стала принимать его во время госпитализации по поводу COVID-19. Метаанализ показал, что использование низких доз АСК сопровождается достоверным снижением летальности. У пациентов, начавших терапию на догоспитальном этапе, ОР по сравнению с отсутствием АТТ составил 0,46 (95% ДИ 0,35—0,61), p<0,001; I²=36,2%). Сходный показатель отмечен и у тех, кто впервые стал принимать АСК во время COVID-19 (ОР 0,39 95% ДИ 0,16—0,96, p<0,001; I²=47,0%) [30]. В работе R. Srivastava и A. Kumar были получены неоднозначные результаты [31]. Метаанализ 10 обсервационных исследований убедительно свидетельствовал о меньшей вероятности развития летального исхода у пациентов, принимавших АСК в острой фазе COVID-19 по сравнению с больными, не получавшими АСК. В то же время в отсроченном периоде различия между группами нивелировались. Авторы сделали вывод о необходимости дополнительных исследований целесообразности использования антиагрегантной терапии у пациентов с COVID-19.

В метаанализ C.S. Kow и S.S. Hasan было включено 12 исследований, 6 из которых изучали влияние на течение COVID-19 любых антиагрегантов, а 6 были посвящены изучению эффекта применения АСК. Полученные данные свидетельствовали о снижении смертности у пациентов, получавших АТТ. Не было выявлено существенных отличий эффективности разных антиагрегантов [32].

Обсуждение

COVID-19 представляет собой серьезную угрозу для человечества. Высокая контагиозность вируса обусловливает быстрые темпы распространения пандемии. С патофизиологической точки зрения большая часть клинических проявлений COVID-19 связана со способностью вируса вызывать серьезное повреждение дыхательных путей и других органов и систем [10, 14, 15] и гиперкоагуляцию, приводящую к микро- и макрососудистым тромботическим событиям [13].

Многие пациенты пожилого возраста с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями получают АТТ для профилактики повторных ишемических событий. При этом в подавляющем большинстве случаев для АТТ используется АСК. Данный препарат подавляет функцию тромбоцитов путем необратимого ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ-1). Как известно, более высокие дозы (от 650 мг до 4 г/сут) ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, блокируют выработку простагландина (ПГ) и оказывают обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие [33]. Возможно, АСК также способна ингибировать репликацию вирусов путем ингибирования простагландина E2 в макрофагах и усиления выработки интерферона 1 типа [34]. Противовирусная активность препарата до конца не изучена, но весьма вероятна. АСК также способен повышать активность NF-кB, ингибируя фермент IкB-киназу, который является центральным звеном гиперергической иммунной реакции при COVID-19 (цитокиновый шторм) [5, 35].

Проведенный нами анализ литературы свидетельствует о недостаточной изученности влияния АТТ на течение COVID-19. В большинстве работ отмечено, что использование АСК или реже другой АТТ, ассоциировано с достоверным уменьшением общей госпитальной летальности [19—21, 23—25, 29—32]. В некоторых работах отмечено также благоприятное влияние АТТ на риск развития тяжелых дыхательных расстройств и, соответственно, частоту применения ИВЛ [19]. Есть данные о снижении риска сосудистых тромботических осложнений на фоне применения АСК [22]. В то же время в отдельных ретроспективных наблюдениях положительного эффекта АТТ не было зафиксировано [26—28, 37, 38]. Подавляющее большинство выполненных к настоящему времени работ носили ретроспективный характер, а АТТ у обследованных пациентов была начата в докоронавирусном периоде для вторичной профилактики ишемических событий. В ретроспективных работах преимущества АТТ были показаны, в основном, у стационарных пациентов и выражались, в первую очередь, в снижении госпитальной летальности.

Единственное на сегодняшний день проспективное интервенционное плацебо-контролируемое исследование (ACTIV-4B) не показало преимуществ использования АТТ у пациентов с COVID-19 как, впрочем, и положительного эффекта антикоагулянтной терапии, которая проводилась в профилактических или терапевтических дозах. Вероятно, отсутствие эффекта объясняется особенностями выборки: в исследовании ACTIV-4B участвовали амбулаторные пациенты с нетяжелым течением COVID-19 и, следовательно, с низким риском тромботических осложнений или тяжелых дыхательных расстройств [18]. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение влияния проводимой антитромбоцитарной терапии на течение и клинические исходы COVID-19. Важной задачей будущих исследований должно стать определение популяции пациентов, в которой использование АТТ наиболее перспективно.

Возникает целый ряд вопросов в связи с распространенной практикой назначения антикоагулянтной терапии при тяжелом течении COVID-19. Какова в таких случаях должна быть врачебная тактика в отношении АТТ, которая была назначена в докоронавирусном периоде для вторичной профилактики ишемических событий? Следует учитывать, что АТТ и антикоагулянтная терапия имеют разные точки приложения, используются в клинической практике по разным показаниям и в некоторых ситуациях проводятся параллельно (например, при профилактике венозного тромбоза у пациентов с инсультом или иным артериальным тромбозом).

Несмотря на недостаточную изученность вопроса, большинство экспертов согласны в том, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями АТТ, назначенную до COVID-19 для профилактики повторных ишемических событий, следует продолжить и после заражения вирусом SARS-COV-2 [39]. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и COVID-19 следует продолжать использование ранее назначенных статинов, β-блокаторов, иАПФ и антитромбоцитарных препаратов. При этом следует учитывать, что смертность пациентов с COVID-19 и сердечно-сосудистыми заболеваниями существенно выше среднестатистической. Предполагается, что неукоснительное следование существующим клиническим рекомендациям, включающим и проведение АТТ, может существенно уменьшить неблагоприятные риски у коморбидных пациентов с COVID-19 [39].

Заключение

В настоящее время не имеется достаточных оснований рекомендовать АТТ-терапию пациентам с COVID-19 с целью профилактики развития тромботических осложнений. Однако в тех случаях, если АСК или иные антитромбоцитарные препараты были назначены пациентам с коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями до заражения вирусом SARS-COV-2, то такую терапию целесообразно продолжать.

Необходимо продолжить изучение влияния АТТ на течение и исход COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.