Обнаружение нарушений кортикального развития (НКР) превалирует в детском возрасте и связано, как правило, с дебютом эпилептических приступов, которые служат поводом для проведения нейрорадиологического обследования [1, 2]. Фокальные кортикальные дисплазии (ФКД) — это разновидность НКР, которые наиболее часто ассоциированы с эпилепсией у детей, но нередко встречаются и у взрослых пациентов [1, 3, 4]. Они могут различаться по гистологическому типу, распространенности от МР-негативных, располагающихся в труднодоступных для визуализации регионах, до полушарных. В настоящее время доступность МРТ, специальные протоколы эпилептического сканирования и комплексное совмещение методов нейровизуализации оказали существенное влияние на процентное соотношение обнаружения структурных основ эпилепсии по сравнению с криптогенными формами у пациентов разного возраста [1, 5, 6]. Проведение углубленного клинико-электроэнцефало-радиологического обследования пациентам с фокальной эпилепсией может изменить ранее выставленный диагноз, повлиять на выбор тактики терапии и прогноз заболевания [5, 7]. Приводим клиническое наблюдение позднего обнаружения нейрорадиологической картины ФКД у взрослого пациента, страдающего фокальной эпилепсией на протяжении длительного времени.

Клинический случай

Пациент Б., 51 года, с фокальной эпилепсией неясной этиологии обратился с жалобами на эпизоды потери сознания с судорогами, возникавшие с частотой 1—2 раза в год на протяжении 39 лет. Феноменология приступов на протяжении длительного времени представлена билатеральными тонико-клоническими приступами с дебютом в возрасте 12 лет, возникающими рано утром при пробуждении, длительностью до 2 мин, иногда с уринацией. Их частота до начала лечения противоэпилептическими препаратами (ПЭП) 1 раз в 2—3 мес. Отмечена провокация приступов недосыпанием, приемом алкоголя, погрешностями в приеме ПЭП или их самостоятельной отменой. В некоторых случаях вторичной генерализации предшествует вегетативно-висцеральная аура в виде внутреннего ощущения начала приступа на фоне резкого пробуждения, чувства «внутренней тряски», может назвать жену именем сестры, затем речь утрачивается (афатический приступ). Иногда присутствует зрительная аура (фокальный сенсорный зрительный приступ) в виде появления желтого пятна перед глазами, которое ползет вправо, и голова, и взор следуют за ней (переход в версивный компонент приступа), успевает лечь в кровать с последующим развитием вторичной генерализации в виде билатерального тонико-клонического приступа. Фармакологический анамнез: на фоне лечения карбамазепинами (тегретол, затем финлепсин) отмечалось снижение частоты билатеральных тонико-клонических приступов до 1 раза в 1,5—2 года. В возрасте 49 лет произведена операция по поводу паховой грыжи, на фоне которой было проведено снижение дозы финлепсина с 400 до 200 мг/сут с последующим развитием билатерального тонико-клонического приступа спустя 1 нед. В настоящее время пациент принимает финлепсин по 400 мг на ночь однократно. Обращает внимание, что пациент с неконтролируемой эпилепсией длительное время принимал по сути только один ПЭП в низкой терапевтической дозе, так как на фоне повышения дозировок испытывал дискомфорт, снижение качества жизни за счет вялости, сонливости, трудности в управлении автомобилем. Следует особо подчеркнуть, что пациент от возможности самостоятельной езды не отказывался, несмотря на риск возникновения приступа за рулем и опасности для жизни и здоровья окружающих и его самого. В ходе комплексного обследования мужчине был проведен видео-ЭЭГ-мониторинг (рис. 1—3). После изучения результатов видео-ЭЭГ-мониторинга для исключения структурной основы эпилепсии было принято решение о проведении МРТ.

Рис. 1. Пациент Б., 51 года. ЭЭГ бодрствования.

Наблюдается умеренное региональное медленноволновое преобладание в левой теменно-центральной области. Эпилептиформных разрядов нет.

Рис. 2. Пациент Б., 51 года. ЭЭГ бодрствования, 3-я минута гипервентиляционной пробы.

Наблюдается появление единичных региональных эпилептиформных острых волн (стрелка) левополушарной центрально-теменной локализации в сочетании с региональным замедлением.

Рис. 3. Пациент Б., 51 года. ЭЭГ сна.

Наблюдается региональное преобладание дельта-активности в левой центрально-теменной области. Эпилептиформных разрядов нет.

Учитывая отсутствие возможности проведения исследования по протоколу эпилептического сканирования с анестезиологическим пособием (категорический отказ пациента), целесообразным представлялось применение суперкондуктивной МРТ с напряженностью магнитного поля 3,0 Тесла. Отталкиваясь от производителя томографа, в рутинный протокол сканирования были добавлены импульсные последовательности Т2, Т1 BLADE (уменьшение физиологических двигательных артефактов) в аксиальной плоскости, трехмерные последовательности T1 mp-rage IR 3D ISO, Т2 3D и FLAIR 3D (с максимальной толщиной среза 1,0 мм), последовательность с переносом намагниченности (SWI) и бесконтрастная МР-перфузия (pCASL) (рис. 4 на цв. вклейке). При обнаружении радиологической картины патологического эпилептогенного субстрата рекомендовалось обязательное включение в протокол трактографии (DTI) и контрастного усиления. Принимая во внимание изменения при видео-ЭЭГ-мониторинге, в направлении на МРТ акцентировалось внимание на теменно-височном регионе левой гемисферы. Было получено заключение: умеренное диффузное расширение конвекситальных субарахноидальных пространств лобно-височных областей с небольшой конвекситальной парасагиттальной арахноидальной кистой правой лобной доли, без признаков изменений подлежащей коры. Неспецифические субкортикальные очаги глиоза в обеих гемисферах. Несмотря на это, была проведена корреляция полученных изображений с результатами видео-ЭЭГ-мониторинга, клинической картиной и феноменологией приступов, которая не оставила сомнений в наличии у пациента структурной основы эпилепсии в височной и теменной долях левой гемисферы, имеющей нейрорадиологические признаки ФКД (см. рис. 4). В условиях бесконтрастного исследования дифференциальная диагностика проводилась с диффузным вариантом нейронально-глиальной опухоли, что представлялось маловероятным.

Рис. 4. Пациент Б., 51 года.

МРТ 3,0 Т. Импульсные последовательности T2 и FLAIR BLADE демонстрируют регионарный участок нарушения архитектоники коры с ее неравномерным утолщением и мелкими очагами повышения сигнала в субкортикальном белом веществе по заднелатеральным отделам левой височной доли, распространяющийся на теменную долю с преимущественным вовлечением угловой извилины. Серо-белая дифференциация нарушена в зоне интереса. Перифокальная реакция, масс-эффект отсутствуют (а, б). В T1 mp-rage IR 3D ISO и FLAIR 3D 1,0 мм дополнительно отмечается фестончатое строение патологического субстрата и «трансмантийный» признак (стрелки), ориентированный к заднему рогу гомолатерального желудочка (в, г). Криволинейное переформатирование изображений T2 3D 1,0 мм более детально демонстрирует участок измененной коры и степень ее вовлечения (д). На изображениях SWI и DWI данных за наличие кальцинатов и неоваскуляризации в структуре субстрата не получено, рестрикции диффузии нет (е, ж). По данным pCASL, определяется участок гипоперфузии в кортикальной пластинке, совпадающий с зоной интереса (стрелка) (з).

Учитывая выявленные изменения, пациенту выставлен диагноз: структурная фокальная эпилепсия с левополушарной локализацией очага. Характер структурного дефекта более соответствует МР-картине ФКД II типа, левополушарной задневисочно-теменной локализации, менее вероятен вариант нейронально-глиальной опухоли. Обращает на себя внимание корреляция нейровизуализационных и нейрофизиологических показателей в пределах соседних зон одной гемисферы (редкие спайки левополушарной теменно-центральной локализации и предполагаемой ФКД). С учетом невозможности наращивания дозы карбамазепина из-за плохой комплаентности и снижения качества жизни, пациенту был назначен ПЭП из группы новейших — перампанел (файкомпа) с возможностью приема лишь 1 раз в сутки с постепенной титрацией дозы от 2 до 8 мг.

Обсуждение

ФКД II типа представляет собой нарушение гистоархитектоники кортекса, но в отличие от ФКД I типа с обязательными цитологическими аномалиями. К последним относятся дисморфичные нейроны и баллонные клетки. ФКД II типа подразделяется на 2 подтипа. Наличие только дисморфичных нейронов соответствует ФКД типа IIa. При ФКД типа IIb наряду с дисморфичными нейронами обязательно определяются баллонные клетки, имеющие обильную цитоплазму и эксцентричные ядра, иногда 2 ядра; при иммуногистохимическом исследовании эти клетки экспрессируют виментин, а также глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) (рис. 5 на цв. вклейке). Следует отметить, что гистологическая картина при ФКД типа IIb аналогична изменениям в ткани головного мозга при гемимегалэнцефалии и туберах при туберозном склерозе. В основе развития как ФКД II типа, так и гемимегалэнцефалии лежат соматические мутации в отдельных клетках недифференцированного нейроэпителия [8]. В зависимости от митотического цикла клеток перивентрикулярного нейроэпителия, в котором происходит соматическая мутация, развивается разный характер нарушений в широком диапазоне — от тотальной гемимегалэнцефалии до ФКД II типа, ограниченной одной извилиной: чем позднее происходит мутация, тем менее распространенные оказываются изменения структуры [9]. При ФКД II типа возможен широкий возрастной диапазон дебюта приступов от младенческого до подросткового, но превалирует в интервале от первых месяцев до 4 лет жизни [10]. Однако нередки случаи обнаружения ФКД при дебюте эпилепсии или углубленном обследовании у возрастных пациентов, даже после 50 лет [1, 3, 4, 11].

Рис. 5. Гистологически верифицированные ФКД IIb, ганглиоглиома WHO grade I и ФКД IIIb.

На МРТ-изображениях картина патологических эпилептогенных субстратов с наличием «трансмантийного» признака, локальной сглаженности серо-белой дифференциации, утолщения кортикальной пластинки и гиперинтенсивных сигнальных характеристик во FLAIR. Масс-эффект, перифокальная реакция, контрастное усиление отсутствуют, при динамическом наблюдении не отмечено прогрессии размеров и изменения конфигурации субстратов (а, б, в). Гистологическая картина ФКД IIb типа (окраска гематоксилином и эозином, ´200). Дисморфичные нейроны (черная стрелка) и баллонные клетки (белая стрелка) (г). Гистологическая картина ганглиоглиомы WHO grade I (окраска гематоксилином и эозином, ´200). Крупные ганглиозные клетки формируют скопления, а более мелкие глиальные клетки образуют между ними глиальную порцию опухоли (д). Гистологическая картина композитной нейроэпителиальной опухоли, ассоциированной с ФКД (ФКД IIIb ILAE 2011) (окраска гематоксилином и эозином, ´40). Экспрессия опухолевыми клетками CD34 типична для ганглиоглиомы (е). Иммуногистохимическая реакция к белку нейрофиламентов. Наличие в микрокистозных полостях «плавающих нейронов» (стрелки) — типичный признак дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли (ж). Опухоль (черные стрелки) непосредственно прилегает к кортексу (белые стрелки), в котором нарушена гексаламинарная архитектура (з).

ФКД могут быть обнаружены только методами нейровизуализации и подтверждены при гистологическом исследовании. Диагноз устанавливается при проведении клинико-электроэнцефало-нейрорадиологической корреляции и по отношению приступов к терапии ПЭП [1, 12]. Большую роль в визуализации эпилептогенного субстрата играет качественное междисциплинарное взаимодействие специалистов, проводящих комплексное обследование. С внедрением суперкондуктивных МР-систем, новых методик и постоянным повышением качества и специфичности изображений значительно возросла доля симптоматических форм эпилепсии, визуализация структурной основы которых, была до этого не всегда возможна из-за малых размеров, отсутствия технических возможностей или слабой осведомленности врачей-радиологов [11, 13, 14]. Для достоверной визуализации ФКД необходимы подробное направление эпилептолога, наличие высоко/суперкондуктивной МРТ, проведение исследования с применением протокола эпилептического сканирования и интерпретация результатов радиологом, знакомым с проблемой. Применение такого алгоритма в сочетании с методиками параллельного сбора данных и мультимодальным нейрорадиологическим обследованием практически исключает возможность пропустить даже мелкоочаговое повреждение коры, которое могло быть не диагностировано или не визуализируется на стандартной МРТ [6, 11, 13, 15, 16].

В случае с пациентом Б. были выполнены все рекомендации Российской противоэпилептической лиги (РПЭЛ), использовались суперкондуктивная МР-система 3,0 Тл и набор импульсных последовательностей, максимально приближенный к протоколу HARNESS-MRI (the harmonized neuroimaging of epilepsy structural sequences magnetic resonance imaging) с модификацией под индивидуальные особенности его ЭЭГ-клинической картины [17]. При постановке диагноза, помимо радиологов, занимающихся обнаружением структурных основ эпилепсии, были привлечены эксперты в области эпилептологии и интерпретации результатов ЭЭГ. Потому что, даже при отсутствии изменений на МРТ, но типичной ЭЭГ-клинической картине наличия симптоматической эпилепсии, может понадобиться пересмотр изображений и решение вопроса о мультимодальном дообследовании с применением фМРТ, ПЭТ, ОФЭКТ и различных вариантов совмещения радиологических методов [6, 11, 18, 19]. Наибольший процент обнаружения при нейровизуализации имеет ФКД II типа. В отличие от ФКД I типа специфичность ее обнаружения на МРТ составляет 80—100% [1, 20]. Несмотря на явные цитоморфологические различия, подтипы ФКД II не всегда могут быть достоверно различимы на обычной МРТ [18, 21]. В последнее время применение суперкондуктивной МРТ и последующее сравнение с результатами гистологии дают возможность говорить о более выраженных изменениях сигнала в импульсных последовательностях T2 и FLAIR при ФКД IIb типа, что, вероятно, связано с процессами дисмиелинизации, сопряженными с более грубой потерей волокон и наличием аномальных (баллонных) клеток [22]. ФКД II типа характеризуется дезорганизованным строением и локальным утолщением извилин, повышением сигнала наличием «клиновидного хвоста», уходящего радиально к желудочку (трансмантийный признак) [1]. Как указывают ряд авторов, трансмантийный признак высокоспецифичен именно для ФКД IIb типа [15, 20, 23, 24]. Вместе с тем в некоторых публикациях сообщается, что корреляция трансмантийного признака с гистопатологическими подтипами ФКД II была весьма вариабельной [21, 25]. А в ряде публикаций сообщают об обнаружении этого признака у некоторых форм нейронально-глиальных опухолей [26—28]. M. García-Fernández и соавт. [29] вообще увязывают его с наличием перитуморальной ФКД, так называемой ФКД IIIb по классификации ILAE 2011, когда опухоль группы LEAT (Long-term Epilepsy Associated Tumors) ассоциирована с ФКД I типа [29—31]. При отсутствии типичной радиологической картины неопластического процесса и наличии вышеуказанных паттернов довольно проблематично проводить дифференциальный диагноз между диффузными формами нейронально-глиальных опухолей и ФКД II типа [26, 32—34]. В случае с пациентом Б. существенную помощь при проведении дифференциального диагноза оказала бесконтрастная МР-перфузия ASL, продемонстрировавшая участок гипоперфузии, совпадающий с зоной интереса. ФКД имеют сниженные показатели перфузии, как и дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль , в отличие от ганглиоглиомы и других опухолей группы LEAT, которые могут быть неотличимы по данным рутинной МРТ, но иметь нормальную или повышенную перфузию [35—37].

Заключение

Данный клинический случай демонстрирует, что фармакорезистентное течение фокальной эпилепсии подразумевает под собой наличие структурной основы эпилептогенеза, который необходимо визуализировать с применением современных высокоразрешающих методик МРТ с дополнительными режимами исследования. Также следует разрешать проблему псевдорезистентности эпилепсии, когда пациент с неконтролируемыми приступами длительное время принимает ПЭП в неадекватных дозировках, а также некомплаентен по причине снижения качества жизни на фоне приема определенного лекарства. В случае невозможности адекватного консервативного контроля над приступами, низкого качества жизни, прогрессировании неврологического дефицита и усугубления психологических, характерологических и когнитивных проблем у пациента необходимо рассматривать вопрос о применении методик эпилептической хирургии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.