Данная статья является продолжением серии работ, посвященных изучению новых возможностей в купировании болевых синдромов с использованием средств, которые в своей структуре имеют такие составляющие, как нуклеотидные соединения, в частности уридинмонофосфат (УМФ) и холин [1, 2].
Изучение эффективности влияния УМФ на боль ранее уже проводилось зарубежными авторами. В 2017 г. H. Goldberg и соавт. [3] провели сравнительную оценку комплексного использования витамина B12, цитидина и уридина при компрессионной невралгии и получили результаты, свидетельствующие о противоболевом эффекте при данной патологии именно при сочетанном использовании этих составляющих.
L. Negrão и соавт. [4] провели открытое исследование различных видов нейропатий с оценкой эффективности терапии через 60 дней, по результатам которого сделано заключение, что комбинация нуклеотида, фолиевой кислоты и витамина B12 эффективна в лечении болевых синдромов различной этиологии. Кроме того, отмечено, что подобные сочетания влияют на нейропатический компонент боли, который существенно утяжеляет течение болезни и зачастую ведет к хронизации болевого синдрома.
Ранее мы представили результаты первого в РФ открытого наблюдательного исследования эффективности высоких доз УМФ (150 мг) в сочетании с холином (биологически активная добавка — БАД Нейроуридин, «Юнифарм») при лечении пациентов с неспецифический болью в спине (МУЛЬТИНЕЙРО-1), в котором была показана его эффективность в составе комплексной терапии боли [5]. Однако оценка дозозависимости эффекта и безопасности подобного лечения не проводилась.
Согласно имеющимся данным литературы, УМФ обладает дозозависимым эффектом — чем выше доза, тем выше эффект. В экспериментальном исследовании R. Ando и соавт. [6] применение уридина в нарастающих дозах повысило базовый порог чувствительности к боли (тест горячей пластинки), причем чем выше была доза нуклеотида, тем более выражен был антиноцецептивный эффект. Также, согласно зарубежным источникам, для проявления нейротропного эффекта рекомендуемые суточные дозы УМФ составляют 300—500 мг/сут. При этом отмечается высокая безопасность и хорошая переносимость УМФ. Использование его в дозе 1000 мг/сут у подростков в течение 6 нед было хорошо переносимым и без каких-либо побочных эффектов. Исследования также показывают, что уридин более эффективен, если принимать его вместе с другими нутрицевтиками, особенно с холином, фолатом и витаминами группы B [7].
Таким образом, имеются веские основания предполагать, что использование УМФ в дозе 300 мг/сут у пациентов с неспецифической болью в спине и получающих стандартную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) может быть более эффективно при купировании боли.
Целью открытого наблюдательного исследования мультимодальных эффектов и безопасности БАД Нейроуридин (исследование «МУЛЬТИНЕЙРО-2») являлась оценка эффективности и безопасности высоких доз (300 мг УМФ) БАД Нейроуридин («Юнифарм») в составе комплексной терапии пациентов с неспецифической болью в спине.
Материал и методы
Было проведено открытое наблюдательное исследование 30 пациентов с острой неспецифической болью в спине. Пять пациентов выбыли на этапе скрининга по различным обстоятельствам. В группе из 25 пациентов было 10 (40%) женщин и 15 (60%) мужчин. Средний возраст составил 39±3,2 года.
Включались пациенты с выраженным неспецифическим болевым синдромом в нижней части спины со средним баллом по ВАШ от 4,0 и более на момент включения в исследование, продолжительностью эпизода не более 3 дней. Под болью в спине подразумевались болевые ощущения соответствующей интенсивности, находящиеся на уровне между нижней частью лопаток и ягодичными складками.
В исследование не включались пациенты, которые имели:
— специфическую боль в нижней части спины (вследствие травмы, опухоли, воспалительного и инфекционного поражений позвоночника, спондилолистеза, остеомаляции, артрита, метаболических нарушений, остеопороза, миелопатии, синдрома нейропатической боли, обусловленного комплексным региональным болевым синдромом, невралгией периферических нервов;
— сахарный диабет;
— декомпенсацию соматических и неврологических заболеваний;
— любое тяжелое заболевание (в том числе системное, онкологическое, психическое) или нестабильное медицинское состояние, затрудняющее выполнение протокола;
— злоупотребление или зависимость от алкоголя или других психически активных веществ в анамнезе в пределах последних 2 лет;
— беременность и лактация;
— подозрение на наличие возможных аллергических реакций на компоненты БАД Нейроуридин (в частности, витамины группы B).
Также не включались пациенты, участвующие в другом клиническом или наблюдательном исследовании в настоящее время или в течение 6 мес до включения в исследование, принимавшие препараты или БАД, содержащие пиримидиновые нуклеотиды (УМФ) за 2 мес до включения в исследование, и пациенты, которые, по мнению исследователя, не могли бы выполнять процедуры в рамках исследования.
Пациенты отбирались в открытое исследование в случайном порядке с учетом вышеприведенных критериев.
Все пациенты приглашались на 3 визита. На визите 0 выполнялись оценка критериев включения, исключался специфический характер болевого синдрома, решался вопрос о необходимости выполнения дополнительных нейровизуализационных методов исследования. На визите 1 проводился общий и неврологический осмотр пациента, выполнялся забор крови и мочи, назначался БАД Нейроуридин в дозе 2 капсулы в день (300 мг УМФ) на фоне приема НПВП. Все пациенты получали препарат одной группы (современный анальгетик селективного ингибирования ЦОГ) в стандартной дозировке (по 200 г 2 раза в день). Дополнительных препаратов, миорелаксантов, лечебной физкультуры, физиотерапевтических методов лечения не назначалось. При наличии документов, предоставляющих необходимую информацию, визиты 0 и 1 могли быть совмещены.
Визит 2 проводился через 10 дней для оценки вероятных нежелательных явлений (НЯ) и степени приверженности пациентов терапии. Визит 3 проводился через 20 дней терапии и включал оценку жалоб, лабораторных показателей, возможных НЯ.
Группа сравнения состояла из 20 пациентов, получавших стандартную терапию (НПВП, миорелаксанты, витамины группы B) по поводу неспецифической боли в спине.
Для достижения целей исследования были использованы клинические (анамнестический, общий, неврологический осмотр) и лабораторные методы исследования. Количественная оценка болевого синдрома производилась с помощью ВАШ, для заполнения которой пациенту предлагалось оценить интенсивность болевого синдрома от 0 до 10 баллов, где 0 — отсутствие боли, 10 — самая сильная когда-либо перенесенная боль.
Выполнялась оценка следующих лабораторных показателей: общего анализа крови и мочи; биохимического анализа крови — аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГГТ), общего и прямого билирубин, креатинина, мочевины, глюкозы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинкиназы, калия, натрия. Данные показатели были выбраны с целью максимального охвата показателей функции почек, гепатолиенальной системы и билиарного тракта, состоятельности мышечной ткани (в том числе сердечной) и электролитного баланса, что позволило уже на визите 1 исключить возможные причины специфической боли в спине (выраженное воспаление, деструкцию мышц, почечную недостаточность), а также оценить возможное воздействие исследуемых веществ на функциональное состояние организма. Именно эти системы в первую очередь реагируют при первых признаках неблагополучия внутренней среды организма: повышением уровня АЛТ и АСТ, ГГГТ при реакциях цитолиза и разрушения клеток, изменением билирубина и ЛДГ при патологии билиарного тракта, повышением активности щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы при нарушении внутриклеточных ферментных реакций, а также повышением мочевины, креатинина, уровня калия и натрия при изменениях процессов фильтрации и реабсорбции в почках.
Для оценки, анализа и получения результатов использовались электронные таблицы и программа статистического анализа Statistica v 13 («TIBCO»), SPSS Statistics v 22 («IBM»), Microsoft Excel 2013 («Microsoft»).
С учетом количества наблюдений при первичной оценке по основному критерию распределение можно считать отличным от нормального и применять непараметрические инструменты анализа данных, в связи с этим при анализе использовался T-критерий Вилкоксона для сравнения парных связанных выборок по уровню одного количественного признака. Также в однородных группах количественных данных применялось значение среднего и стандартного отклонения.
Результаты
Были оценены параметры на визитах 1 и 3 с разницей в 20 дней у пациентов, получавших стандартную терапию в сочетании с БАД Нейроуридин. Все пациенты, получающие БАД Нейроуридин, отметили уменьшение выраженности болевого синдрома, увеличение объема движений. Усугубления вертебрального синдрома зафиксировано не было.
При оценке по ВАШ боли был отмечен выраженный регресс болевой симптоматики с 8,6±0,7 до 3,2±1,4 балла (p<0,01). В параллельных группах, получавших НПВС в сочетании с БАД Нейроуридин в стандартной дозировке (547 мг), регресс болевого синдрома также был значительным, однако стоит заметить, что относительно показателей 7,9±2,3 на визите 1 и 3,3±1,9 балла на визите 2 статистическая значимость была лишь на уровне p<0,05 [5]. Данное сравнение позволяет подтвердить предположение о дозозависимом эффекте УМФ, в частности БАД Нейроуридин.
Всего среди 25 пациентов было зафиксировано 4 НЯ, все 4 были отнесены к категории легких по степени выраженности (не потребовавших отмены препарата), связь с БАД Нейроуридин оценена как возможная. Были зафиксированы следующие НЯ: тошнота (1 больной), появление привкуса «витамина» во рту (1), ощущение высокочастотного звона в ухе (1), изменение запаха мочи (1). Таким образом, 2 (8%) из них можно отнести к ЖКТ, 1 (4%) — к мочевыделительной системе и 1 (4%) — к нервной. Частота НЯ составила 16%. Со стороны сердечно-сосудистой системы не было зарегистрировано ни одного НЯ.
У всех пациентов с НЯ были дополнительно оценены лабораторные показатели — каких-либо значимых отклонений выявлено не было ни на визите 1, ни на последующих, в том числе проводился сравнительный анализ показателей визитов 1 и 2. В лабораторных данных анализировался каждый показатель по отдельности и<в динамике на визитах. Данные значений статистического различия показателей среднего значения на визитах (асимптотический двусторонний критерий) представлены в таблице.
Лабораторные показатели у пациентов на 1-м и 3-м визитах (до и через 20 дней приема БАД Нейроуридин)
| Показатель | Визит 1 | Визит 3 | p |
| Общий анализ крови | |||
| Гемоглобин (г/л) | 143,8±15 | 143,1±15 | 0,44 |
| Эритроциты (1012/л) | 4,86±0,4 | 4,85±0,4 | 0,63 |
| Тромбоциты (109/л) | 258,0±64 | 259,0±77 | 0,77 |
| СОЭ (мм/ч) | 4,8±3,5 | 4,3±3,5 | 0,36 |
| Лейкоциты (109/л) | 6,56±2,0 | 6,61±1,6 | 0,67 |
| Нейтрофилы (109/л) | 3,8±1,6 | 3,7±1,4 | 0,57 |
| Эозинофилы (109/л) | 0,16±0,09 | 0,16±0,09 | 0,72 |
| Базофилы (109/л) | 0,076±0,02 | 0,079±0,03 | 0,52 |
| Моноциты (109/л) | 0,47±0,1 | 0,49±0,1 | 0,39 |
| Лимфоциты (109/л) | 2,02±0,4 | 2,17±0,4 | 0,11 |
| Биохимический анализ крови | |||
| АЛТ (Ед/л) | 20,36±9,9 | 21,2±9,16 | 0,54 |
| АСТ (Ед/л) | 27,78±7 | 22,8±4,13 | 0,93 |
| ГГГТ (Ед/л) | 22,8±12 | 22,8±11,3 | 0,55 |
| Общий билирубин (мкмоль/л) | 13,4±8,3 | 13,8±7,2 | 0,68 |
| Прямой билирубин | 2,5±1,5 | 2,6±1,5 | 0,64 |
| Креатинин (мкмоль/л) | 85,5±13 | 85,9±10,5 | 0,86 |
| Мочевина (ммоль/л) | 5,3±1,2 | 5,1±1,4 | 0,54 |
| Глюкоза (ммоль/л) | 5,3±0,4 | 5,0±0,3 | 0,01* |
| ЛДГ (ед/л) | 177,2±33,3 | 160,5±17,8 | 0,02* |
| Креатинкиназа (ед/л) | 176,5±72 | 139,6±104 | 0,32 |
| Калий (ммоль/л) | 4,5±0,3 | 4,5±0,3 | 0,64 |
| Натрий (ммоль/л) | 140,8±1,9 | 141,4±1,6 | 0,15 |
| Общий анализ мочи | |||
| Относительная плотность | 1,017±0,007 | 1,016±0,009 | 0,32 |
| pH | 6,16±0,9 | 5,82±1,0 | 0,04* |
| Белок (г/л) | 0,03±0,046 | 0,02±0,044 | 070 |
| Билирубин (мкмоль/л) | 0,0 | 0,7±3,4 | 0,31 |
| Уробилиноген (мкмоль/л) | 2,7±9,4 | 2,7±9,4 | 1,00 |
| Глюкоза (ммоль/л) | 0 | 0 | 1,00 |
| Кетоновые тела (ммоль/л) | 0 | 0 | 1,00 |
| Микроскопия осадка мочи | |||
| Эритроциты (клеток/мкл) | 1,1±1,9 | 1,6±4,0 | 0,68 |
| Лейкоциты (клеток/мкл) | 2,5±3,7 | 3,6±7,9 | 0,52 |
| Эпителиальные клетки (клеток/мкл) | 3,4±6,6 | 2,5±6,1 | 0,40 |
| Цилиндры (клеток/мкл) | 0 | 0 | 1,00 |
Примечание. * — p£0,05 (значимость определялась с использованием T-критерия Вилкоксона для связанных групп).
По значениям показателей, представленных в таблице, можно сделать вывод, что статистически значимых отличий показателей общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи выявлено не было, за исключением уровня глюкозы крови (значение статистически значимо уменьшилось со среднего показателя 5,3 до 5,05 ммоль/л к визиту 3) (рис. 1), уровня ЛДГ (со среднего показателя 177,2 до 160,5 ед/л к визиту 3) (рис. 2), и уровня pH мочи (со среднего уровня 6,16 до 5,82) (рис. 3).
Рис. 1. Статистически значимая разность показателей уровня глюкозы в крови на визитах 1 и 3 (p<0,05 при оценке с помощью T-критерия Вилкоксона).
Рис. 2. Статистически значимая разность показателей уровня ЛДГ на визитах 1 и 3 (p<0,05 при оценке с помощью T-критерия Вилкоксона).
Рис. 3. Статистически значимая разность показателей уровня pH мочи на 1-м и 3-м визитах (p<0,05 при оценке с помощью T-критерия Вилкоксона).
На основании этого можно предположить некоторое как минимум косвенное воздействие УМФ на уровень глюкозы и показателя ЛДГ, а также показатель кислотности мочи. При этом значения глюкозы и ЛДГ приблизились к физиологическим значениям, уровень pH мочи сдвинулся в более кислую сторону, что стоит учитывать при назначении пациентам с мочекаменной болезнью и другими нарушениями электролитного и кислотно-щелочного обмена.
Обсуждение
Результаты нашего исследования подтвердили существующее мнение о дозозависимом анальгетическом эффекте УМФ. Исследование также подтвердило, что использование УМФ в более высоких дозах (300 мг/сут) является безопасным. Согласно данным литературы, уридин связан с гомеостазом глюкозы, метаболизмом липидов и аминокислот посредством регуляции ферментов и промежуточных продуктов метаболизма уридина, таких как уридинтрифосфат и дигидрооротатдегидрогеназа. Как предшественник уридинтрифосфата уридин может активировать синтез гликогена. Было обнаружено, что инъекция уридина увеличивает уровни как уридиндифосфонат-глюкозы, так и уридиндифосфонат-N-ацетилглюкозамина в скелетных мышцах. Исследование выявило позитивное влияние УМФ на метаболизм глюкозы, что было продемонстрировано ранее в экспериментальных исследованиях J. Kypson и G. Hait, в которых было показано, что уридин стимулировал захват глюкозы, увеличивал синтез гликогена в мышцах и ингибировал липолиз в жировой ткани [8].
Заключение
Исследование показало наличие благоприятного профиля безопасности и ряда положительных эффектов УМФ (БАД Нейроуридин) в комбинации с НПВП.
В первую очередь стоит отметить эффективность исследуемой БАД для купирования болевого синдрома в комбинации с НПВП. Динамика изменения болевого синдрома позволила выявить дозозависимый эффект: пациенты на бóльших дозировках показали более значительный регресс болевой симптоматики, чем при использовании стандартных доз. Этот факт удалось зафиксировать на фоне малого количества и легкой степени НЯ, которые не привели к изменению получаемой терапии. Не было выявлено аллергических реакций, а также повышений уровня печеночных ферментов и прочих показателей биохимического профиля крови, что могло бы представлять НЯ в связи с высокой дозой БАД и наличием в его составе тиамина, цианокобаламина, пиридоксина, фолиевой кислоты.
Отдельно нужно отметить улучшение показателей обмена глюкозы и прочих ферментов, что свидетельствует о создании благоприятного фона для купирования болевого синдрома. Таким образом, данное исследование может являться основанием для расширения показаний для назначения БАД Нейроуридин и продолжения изучения его свойств в больших группах.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.