Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Туннельные синдромы (ТС), по данным разных авторов, составляют до 30—40% среди заболеваний периферической нервной системы [1, 2]. Это комплекс нарушений, связанных с компрессией чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов в естественных анатомических пространствах (туннелях). В норме периферические нервы и сосуды свободно проходят через туннель, однако при различных врожденных или приобретенных изменениях происходит сужение анатомического канала и возникает нервно-канальный конфликт с развитием очаговой демиелинизации на этом участке [3]. «Оголенный» осевой цилиндр генерирует эктопические разряды, приводя к спонтанным болям, ощущениям покалывания, жжения, прохождения электрического тока, формируя паттерн нейропатического болевого синдрома. Повышенная экспрессия натриевых каналов на поврежденных волокнах приводит к изменению возбудимости ноцицепторов и уменьшению порога их активации, что формирует периферическую сенситизацию. Также возможна передача импульса с одного демиелинизированного волокна на другое — эфаптическая передача возбуждения.

Для формирования хронического болевого синдрома характерен феномен центральной сенситизации. Он проявляется тем, что длительное страдание нерва в «ловушке» приводит к патологической активации ноцицепторных нейронов ганглия, заднего рога спинного мозга и таламуса, откуда импульс, достигая соматосенсорной коры, может реализовываться автономно, формируя ощущение боли даже при безболевой стимуляции. Тормозное влияние осуществляется посредством серотониновой и норадреналиновой нейротрансмиттерных систем, которые, как известно, также оказывают антидепрессивное и противотревожное действие [4].

По данным российских и зарубежных авторов, тревога и депрессия наиболее часто сопровождают хронический болевой синдром [5—7]. Следует отметить, что тревожно-депрессивные расстройства усиливаются, если в течение длительного времени не удается выяснить причину болевого синдрома [5], что в свою очередь снижает комплаентность пациентов. Усиление тревоги и депрессии способствует усугублению болевого синдрома, формируя порочный круг из взаимопотенцирующих механизмов [8]. Известно, что у пациентов, страдающих от боли, депрессия встречается в 5—85% случаев. Вместе с тем частота встречаемости депрессии без боли составляет 5—10%. Тревога у пациентов в общей популяции без сопутствующего болевого синдрома встречается с частотой 12%, в то время как сочетание тревоги и депрессии у пациентов с хронической болью достигает 23% [9, 10].

Актуальным остается вопрос о комплаентности таких пациентов. Одними из факторов, снижающих приверженность пациентов к терапии, являются невыраженность клинических проявлений, отсутствие риска для их жизни. ТС в большинстве своем носят легкий и умеренный характер без амиотрофических нарушений, не несут угрозы для жизни пациентов и являются заболеванием с низкой приверженностью пациентов терапии. Кроме того, симптомы ТС носят непостоянный характер, что ведет к менее серьезному отношению больного к своему заболеванию. Назначение большого количества препаратов и применение сложной схемы лечения также снижают комплаентность. В связи с этим рекомендовано применение минимального количества препаратов с несколькими механизмами действия и простые амбулаторные схемы лечения [11].

Традиционно для лечения компрессионных нейропатий используются витамины группы B и препараты альфа-липоевой кислоты. Витамин B₆ (пиридоксин), участвует в синтезе транспортных белков в осевых цилиндрах, а также оказывает антиоксидантное действие. Витамин B₁₂ влияет на липиды мембран, обеспечивает нормальный синтез миелина за счет участия в биохимических процессах [12]. Высокая метаболическая активность нейротропных витаминов группы B позволяет использовать их для купирования болевых синдромов с середины прошлого века, хотя механизм их анальгезирующего эффекта до конца не выяснен. В свою очередь использование альфа-липоевой кислоты связано с развитием представлений о перекисном окислении липидов как о процессе, ведущем к дисбалансу окислительно-антиоксидантного гомеостаза [13]. Альфа-липоевая кислота, являясь мощным липофильным антиоксидантом, катализирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот. Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле тиоктовой кислоты помогает связывать свободные радикалы и способствует восстановлению молекул ДНК после повреждения вследствие окислительного стресса [14]. Помимо антиоксидантного эффекта, известна способность тиоктовой кислоты увеличивать выживаемость шванновских клеток, которые в свою очередь способствуют восстановлению оболочек периферических нервов [13].

Наряду с антиоксидантной и витаминотерапией при компрессионных нейропатиях значимым направлением терапии является активация таких процессов, как регенерация и реиннервация. Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16]. Среди АХЭ средств, которые селективно и обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, представлены препараты с преимущественно периферическим (неостигмин, пиридостигмин), центральным (галантамин, донепезил) и сочетанным (ипидакрин) действием [16].

Ипидакрин благодаря оригинальному механизму действия оказывает как периферическое, так и центральное влияние. Избирательная блокада калиевых каналов, а также активности ацетилхолинэстеразы способствует увеличению вхождения ионов кальция в пресинаптическую терминаль аксона. Это обеспечивает выход большего количества ацетилхолина в синаптическую щель, что облегчает передачу возбуждения в синапсе. За счет удлинения периода реполяризации пресинаптической мембраны ипидакрин способен блокировать эктопические очаги и эфаптическую передачу возбуждения, являющиеся причиной развития парестезий, крампи и других компонентов нейропатической боли [17].

Цель исследования — оценка эффективности АХЭ препарата пресинаптического действия ипидакрин (Ипигрикс, АО «Гриндекс», Латвия) при добавлении к базисному лечению пациентам с туннельными нейропатиями на амбулаторном приеме невролога по клиническим, электронейрофизиологическим и психоэмоциональным показателям.

Материал и методы

Методом простой рандомизации 92 пациента (средний возраст 52,9±11,73 года) с верифицированным диагнозом ТС, согласно опубликованным нами ранее данным, были разделены на две группы: основную и сравнения, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-нейрофизиологическим показателям, а также шкалам оценки боли, тревоги, депрессии и качества жизни [18]. В основной группе (n=50) к базисной терапии был добавлен ипидакрин (Ипигрикс) — 1 нед 15 мг в/м и 3 нед внутрь по 20 мг 3 раза в день с последующим клинико-нейрофизиологическим контролем через 1 мес. Пациенты группы сравнения (n=42) получали базисную терапию в виде витаминов группы B и препаратов тиоктовой кислоты в течение 1 мес.

Методы исследования: клинический неврологический осмотр, провокационные тесты (Тинеля, Фалена, пальцевой компрессии Гольдберга, элевационный и турникетный), болевые опросники (ВАШ, DN4, PainDetect, Pain Disability Index), шкала депрессии Бека, опросник Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревожности, электронейромиография (ЭНМГ).

Для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета и письменное информированное согласие пациентов на участие в нем.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 8.0 («StatSoft», США). Данные для непрерывных переменных, подчиняющихся нормальному распределению, были представлены в виде M±σ, где M — среднее арифметическое, а σ — среднеквадратичное отклонение. Сопоставление их проводилось с помощью t-test Стьюдента. Для описания клинических показателей (категориальных переменных) использовалась Медиана (Me) с верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилем. Сравнение независимых переменных проводилось с помощью теста Манна—Уитни, зависимых — T-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ТС с локализациями в нервах верхних конечностей были выявлены у 85 (92,4%) человек, нижних — у 7 (7,6%). Карпальный синдром изолированно был выявлен у 36 (39,1%) пациентов. Среди них было 34 женщины и 2 мужчины. Двусторонние изменения отмечались у 24 человек, т.е. у ²/₃ лиц с карпальным ТС. Средний возраст пациентов с карпальным синдромом составил 56,1±9,98 года. У 7 (7,6% обследованных в возрасте 56,1±11,68 года) больных отмечался пронаторный синдром, характеризующийся демиелинизацией срединного нерва на уровне предплечья. Среди них было 3 женщины и 4 мужчин. У 2 больных проявления носили двусторонний характер (1 мужчина и 1 женщина). Кубитальный синдром отмечался у 29 (31,5%) пациентов, у 10 из них изменения носили двусторонний характер. Средний возраст пациентов с кубитальным синдромом в отличие от пациентов с карпальным ТС был меньше и составил 47,5±13,1 года. Поражение локтевого нерва в кубитальном канале встречалось у 19 женщин и 10 мужчин. Кубитальный синдром был диагностирован у 43,4% осмотренных лиц мужского пола. Фибулярный ТС был обнаружен у 6 (6,5%) больных, среди которых были 2 мужчины и 4 женщины. Тарзальный синдром был выявлен у 1 (1,1%) мужчины. Кроме того, обращало на себя внимание политуннельное поражение, которое не ограничивалось двусторонними проявлениями, а носило более генерализованный характер. У 13 (14,1%) человек вместе с карпальным ТС также отмечалось очаговое демиелинизирующее поражение другой локализации. Так, сочетание двустороннего карпального синдрома с кубитальным было выявлено у 5 пациентов, а карпального с двусторонним кубитальным — у 1. Также имело место сочетание карпального синдрома с пронаторным (4 пациента), карпального с кубитальным (2) и карпального, пронаторного и кубитального (1). Средний возраст этих пациентов составил 57,1±7,96 года, системное поражение отмечено у 9 женщин и 4 мужчин.

При анализе частоты встречаемости ТС, гендерного и возрастного их распределения обращает на себя внимание, что карпальный синдром встречается наиболее часто, преимущественно поражает женщин и характерен для пациентов зрелого возраста. Вторым по частоте встречаемости является кубитальный ТС, который чаще выявляется у более молодой категории лиц. Для мужчин более характерен кубитальный ТС, нежели карпальный.

Сравнение основных клинических и нейрофизиологических показателей, полученных при исследовании срединных и локтевых нервов, у обследованных пациентов детально описано нами ранее [18]. На повторный осмотр после лечения явились 68 человек (38 пациентов из основной группы, 30 — сравнения). В отличие от группы сравнения у пациентов, которым к базисной терапии был добавлен ипидакрин, анализ клинических данных позволил выявить статистически значимую положительную динамику гипестезии при нейропатии срединного нерва и парестезии при кубитальном ТС. Однако наиболее показательной на фоне терапии с ипидакрином была динамика при проведении турникетного теста при компрессии срединных и локтевых нервов. Также достоверное улучшение было выявлено при проведении элеваторного теста, тестов Тинеля и Фалена у пациентов с кубитальными ТС. При анализе динамики нейрофизиологических показателей в основной группе изменения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам локтевых нервов были подтверждены на уровне максимальной статистической значимости, что подтверждало нормализацию проведения возбуждения в области кубитального туннеля. У пациентов с пронаторными ТС также было обнаружено относительное восстановление проведения возбуждения на фоне лечения ипидакрином: статистически значимо наросла исходно сниженная СРВ на предплечье по сенсорным волокнам срединных нервов. Вместе с тем были выявлены неоднородные закономерности при оценке динамики ЭНМГ-показателей при карпальных ТС в основной группе: на фоне лечения был отмечен достоверный прирост средних амплитуд сенсорных ответов, что свидетельствовало об улучшении нейротрофической функции чувствительных волокон. В то же время статистически значимой нормализации резидуальной латентности (РЛ), которая характеризует сегментарную демиелинизацию моторных волокон срединного нерва в запястном канале, не было зафиксировано. Вероятно, это связано с коротким курсом терапии, при продолжении которого можно было бы достигнуть значимого улучшения данного показателя [18].

Изменение психоэмоционального статуса пациентов имеет не менее важное значение, так как хронический болевой синдром, как уже отмечалось выше, значительно снижает качество жизни пациентов (см. таблицу).

Сравнение результатов оценки болевого синдрома и психоэмоционального статуса пациентов основной группы и группы сравнения до и после лечения, баллы

Примечание. * и ** — значимость отличий до и после лечения p<0,05 и p<0,01 по статистике Вилкоксона. Пояснения в тексте.

На фоне базисной терапии медиана интенсивности боли по ВАШ снизилась с 5 до 4 баллов, увеличился межквартильный размах до 3 баллов со смещением нижнего квартиля до 2 баллов. При сопоставлении полученных данных, несмотря на незначительный характер уменьшения болевого синдрома, оно носило достоверный характер (p=0,03). Аналогичная динамика отмечена при оценке выраженности нейропатической боли по окончании терапии: снизились одноименные показатели медиан и квартилей на 1 балл по сравнению с первоначальными значениями, за исключением нижнего квартиля по шкале PainDetect, однако без статистически значимых различий. На фоне базисной терапии уменьшилась умеренная реактивная тревожность, которая наблюдалась у не менее ¹/₂ пациентов, о чем свидетельствует снижение значений медиан с 33 до 29,5 баллов. Вместе с тем статистически значимого уровня различия динамика не имела. Высокая личностная тревожность, которая имела место у обследованных пациентов, осталась практически на прежнем уровне. Минимальные изменения по шкале депрессии Бека также не носили достоверного характера. Легкая депрессия сохранялась примерно у ¹/₂ пациентов. Медиана значений по шкале оценки ограничения жизнедеятельности от боли на фоне терапии в группе сравнения уменьшилась на 1 балл, однако межквартильный разброс отчетливо переместился в сторону меньших значений. Следовательно, несмотря на субъективное улучшение состояния в виде уменьшения жалоб на онемение, а также статистически значимого уменьшения болевого синдрома по ВАШ, при сравнении клинико-нейрофизиологических данных у пациентов, получавших базисную терапию, достоверных различий выявлено не было.

Аналогичный анализ был проведен и у пациентов основной группы. Медиана болевого синдрома по ВАШ у них снизилась до 2 баллов, верхний квартиль составил 3 балла, что говорит о том, что не менее 75% пациентов уже имели незначительную выраженность боли (p=0,000). Такое же значение p было получено при сопоставлении оценок по шкале DN4 до и после лечения у этих пациентов. Из таблицы видно, что после проведенной терапии бóльшая часть обследованных основной группы имели оценку боли по этой шкале, не превышавшую 3 баллов, что говорит об отсутствии нейропатического компонента боли. Оценка по шкале PainDetect также выявила статистически значимую динамику в виде снижения медианы с 12,5 до 9 баллов (нейропатическая боль маловероятна) (p=0,002). Реактивная и личностная тревожность после терапии в основной группе имела положительную динамику, хотя и статистически незначимую. Медиана по шкале депрессии Бека уменьшилась с 12 до 6 баллов (p=0,042), что указывало на отсутствие депрессивных тенденций. При оценке качества жизни на фоне терапии в основной группе имелась положительная динамика в виде уменьшения медианы в 3 раза. Как минимум у ¹/₄ пациентов ни один из аспектов жизни не был нарушен после завершения терапии (p=0,007).

Таким образом, в нашем исследовании было зафиксировано статистически значимое улучшение клинико-нейрофизиологических показателей и результатов оценки по шкалам боли, депрессии и качества жизни на фоне применения ипидакрина (Ипигрикс) в дополнение к традиционной терапии. Наилучший эффект от лечения отмечался у пациентов с кубитальным синдромом. Возможно, это связано с резервными возможностями организма, так как кубитальный синдром чаще встречается у молодых пациентов.

Обсуждение

В ходе исследования были отобраны 92 пациента с ТС, большинство — в возрастной категории от 40 до 60 лет. Полученные данные нашли подтверждение в работе H. Assmus и соавт. [19], согласно которой наиболее часто ТС встречается на 5—6-м десятилетии жизни. При этом соотношение женщин и мужчин, страдающих ТС, составило 3:1, что также согласуется с данными литературы [20, 21]. Женщины в период менопаузы, у которых развивающиеся возрастные дисгормональные изменения явились единственной причиной ТС, так как были исключены другие причины развития компрессионной нейропатии, составили 21% всех пациентов. Высокую частоту встречаемости карпального синдрома у пациенток в период менопаузы описывали в других работах T. Al-Rousan и соавт. и R. Confino-Cohen и соавт. [21]. Это связано с комплексом обменных нарушений, развивающихся на фоне инволютивных изменений в эндокринных железах, наступающих при климаксе [21, 22].

Наиболее часто в нашей выборке встречался карпальный ТС, что соответствует многочисленным данным литературы [23, 24]. Так, например, I. Ibrahim и соавт. [25] отмечали, что карпальный синдром составляет 90% от всех компрессионных нейропатий. Синдром запястного канала выявлялся значительно чаще у женщин, чем у мужчин, что согласуется с мнением M. Chammas [26], который указывал на встречаемость запястного ТС у женщин в 5—6 раз чаще, чем у мужчин. Вторым по встречаемости был кубитальный ТС, что соответствует данным других источников [27]. Кубитальный ТС был характерен для более молодой категории пациентов. При этом в 51,7% (15 из 29 ТС) случаев всей кубитальной нейропатии, отмечалась связь с травматизацией на уровне локтя, которая связана с чрезмерным сгибанием и разгибанием в локтевом суставе, а также стереотипными движениями, на что указывают C. Dy и S. Mackinnon [27]. При этом частота встречаемости ТС на верхних конечностях была значительно выше, чем на нижних. В нашем исследовании у 92,4% (n=85) пациентов были выявлены компрессионные нейропатии на руках. Это нашло подтверждение в данных литературы, согласно которым ТС верхних конечностей составляют до 80% случаев и более [28]. Большое число (14%) пациентов с политуннельными компрессионными синдромами также подтверждает преимущественно вторичную причину их генеза, обусловленную генерализованными процессами в организме.

Для выявления нейропатического болевого синдрома пациентам проводилось тестирование по шкалам DN4 и PainDetect. Согласно полученным результатам, у большинства пациентов подтвердился нейропатический характер болевого синдрома. Известно, что главными патогенетическими механизмами развития нейропатической боли являются нейрональные нарушения с последующей периферической и центральной сенситизацией. Возбуждение в центральных сенсорных нейронах заднего рога, сохраняющееся после воздействия периферических болевых стимулов, способствует разобщению четкой взаимосвязи между стимулом и ответом таким образом, что боль и неприятные ощущения могут возникать и при отсутствии периферического воздействия. Подобное дисфункциональное состояние ЦНС может также изменить характеристики боли: повысить или исказить степень интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности. Центральной сенситизацией, вероятно, объясняется отсутствие четкой локализации нейропатического болевого синдрома, соответствующего конкретной зоне иннервации компримированного нерва [4]. Так, 64% (n=59) обследованных нами пациентов с ТС жаловались на онемение, выходящее за зоны иннервации конкретного нерва, хотя оценка чувствительных нарушений не всегда это подтверждала. Также было отмечено, что >50% пациентов предъявляют жалобы на онемение в пальцах, находящихся вне зоны иннервации пораженного нерва [29, 30]. Наиболее часто пациенты говорят об онемении всей кисти, что уводит врача от установления верного диагноза, приводя к назначению необоснованных исследований и нередко неадекватному лечению.

Традиционно при лечении компрессионных невропатий применяют препараты тиоктовой кислоты и витамины группы B, которые способствуют восстановлению нервных волокон [29]. Вместе с тем значимым направлением терапии данной патологии является активация процессов регенерации и реиннервации. Применение АХЭ препаратов стимулирует регенераторный спраутинг, который необходим для образования новых синапсов, восстановления нервно-мышечной передачи и улучшения проведения по нерву [15, 16].

На протяжении десятилетий в неврологической практике применялся ингибитор АХЭ неостигмин (Прозерин). Блокирование холинэстеразы в значительной степени и последующая бомбардировка постсинаптической мембраны ацетилхолином приводили к нежелательным явлениям: фасцикуляциям, крампи, формированию мышечных контрактур. Наиболее ярко это проявлялось при лечении нейропатии лицевого нерва [15, 30]. Между тем ипидакрин, также являясь представителем ингибиторов АХЭ как известно, обладает многофункциональным механизмом действия с эффектом нейропластичности. Благодаря его мягкому эффекту повышается концентрация ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие избирательной блокады калиевых каналов мембраны нервов обеспечивается выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель. Все перечисленное способствует стимуляции проведения импульса по нерву, формированию реиннервации, регенерации нервов, активации спраутинга, что приводит к угнетению эктопических очагов возбуждения и эфаптической передачи, которые являются причиной формирования нейропатической боли, парестезий и крампи. Побочные действия ипидакрина по сравнению с неостигмином выражены незначительно и, как правило, не препятствуют применению препарата: незначительное повышение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов и миометрия, урежение частоты сердечных сокращений, усиление секреции слюнных желез.

Умеренная положительная динамика со стороны субъективных ощущений, неврологического статуса и результатов ЭНМГ-исследования пациентов группы сравнения, не имевшая статистической значимости во всем, кроме снижения выраженности боли по ВАШ, согласуется с имеющимися данными литературы. Г.Н. Авакян и Г.Г. Авакян [17] в своей работе также отмечали отсутствие статистически значимого улучшения состояния пациентов на фоне терапии витаминами группы B и тиоктовой кислотой. E. Aufiero и соавт. [31], проанализировав результаты 14 исследований, посвященных применению витаминов группы B при карпальном синдроме, не выявили ни одного, обладавшего доказательностью класса I, хотя часть авторов отмечала улучшение показателей боли и повышение болевого порога.

Несмотря на то что основное действие ипидакрина заключается в блокаде АХЭ и калиевых каналов в моторных порциях нерва, значимое улучшение показателей у пациентов с наиболее частым карпальным синдромом отмечалось и в сенсорных волокнах. Уменьшение жалоб наиболее вероятно связано с блокадой натриевых каналов, избыточная экспрессия и активность которых на мембранах периферических нервов приводит к основному механизму формирования нейропатического болевого синдрома — периферической сенситизации [4].

Регресс нейропатического болевого синдрома был прослежен по результатам оценки шкал ВАШ, DN4 и PainDetect, показатели которых на фоне терапии в сочетании с ипидакрином достоверно снизились. Полученная положительная динамика способствовала уменьшению депрессии, коморбидной хроническому болевому синдрому [5], а также отчетливому улучшению качества жизни пациентов, исходно ограниченного болью. Примечательно, что указанное улучшение было достигнуто без применения психоактивных препаратов.

Таким образом, в группе пациентов, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином (Ипигрикс), при исследовании через 4 нед отмечалась статистически значимая положительная динамика как по клиническим, нейрофизиологическим, так и по психоэмоциональным показателям, включая ограничения жизнедеятельности. У пациентов, получавших стандартную терапию, также было выявлено улучшение, но статистически незначимое. При этом стоит отметить, что ипидакрин применялся по схеме — внутримышечное введение с последующим пероральным приемом, что применимо в условиях амбулаторного лечения. Описанная схема является комфортной и для самих больных, потенциально способствуя повышению их комплаентности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.