Повсеместное распространение SARS-CoV-2 привело к катастрофическим медико-социальным и экономическим последствиям в различных странах земного шара. Несмотря на то что смертность от COVID-19 в остром периоде заболевания гораздо выше, чем от гриппа [1], >80% госпитализированных пациентов и 60% больных, переведенных в отделение реанимации и интенсивной терапии, выживают [2]. У части переболевших сохраняются или возникают de novo жалобы на нарушения функций различных органов и систем организма, в связи с чем в средствах массовой информации для описания данной ситуации появился термин «long COVID-19» («длительно текущий COVID-19») [3], а в медицинской литературе — два новых определения: «post-acute COVID-19» («синдром после острого COVID-19», используемый в случае, если симптомы сохраняются >3 нед от момента дебюта COVID-19) и «chronic COVID-19» («хроническое течение COVID-19» — при персистировании проявлений заболевания >12 нед, в отечественной литературе ему соответствует термин «постковидный синдром» (ПКС)).

Согласно результатам наблюдательных исследований, проведенных в США, странах Европы и Азии [4], спектр клинических проявлений ПКС значительно отличается в различных когортах. Например, наибольшая частота встречаемости ПКС (84,7%) отмечена в итальянском исследовании, в котором изучали течение COVID-19 у 143 госпитализированных пациентов, 20% из которых нуждались в интенсивной терапии, включая неивазивную или инвазивную искусственную вентиляцию легких [5]. Самыми распространенными жалобами оказались ощущение общей слабости — 53,1%, одышка — 43,4%, артралгии — 27,3%, а также боль в области грудной клетки — 21,7% случаев. В то же время в большинстве исследований, посвященных проблеме ПКС, на первом месте по частоте встречаемости среди всех симптомов находится астения (30—72%), далее — одышка, нарушения памяти и внимания, стойкий болевой синдром в крупных суставах, позвоночнике, грудной клетке, цефалгия, аносмия/агевзия, тревога/дистимия, диссомния, дисфункция желудочно-кишечного тракта и выпадение волос [4].

К настоящему времени патогенетические механизмы поражения различных органов и систем после перенесенного COVID-19 остаются неизвестными. Предполагается, что в основе симптомокомплекса ПКС лежат генетические факторы (в частности, женский пол), аутоиммунные процессы, нарушение микроциркуляции и гипоксия, а также возможная декомпенсация аффективных нарушений, наблюдавшихся у пациентов до развития инфекционного заболевания [6]. В группе риска развития ПКС находятся коморбидные пациенты, в частности с хронической ишемией головного мозга (ХИМ), у которых до развития COVID-19 имели место нарушения кровоснабжения головного мозга, преимущественно в виде аффективных и когнитивных расстройств.

Цель исследования — оценка частоты встречаемости ПКС у пациентов с ХИМ, выявление факторов риска развития данного состояния, а также анализ эффективности Кавинтона (винпоцетин) и Аэртала (ацеклофенак) в терапии пациентов с ПКС и ХИМ.

Материал и методы

В открытом наблюдательном исследовании приняли участие 97 больных с ранее установленным диагнозом ХИМ, которые перенесли острый COVID-19, верифицированный по результатам ПЦР-теста на SARS-CoV-2; из них 60 женщин и 37 мужчин.

Критерии включения: верифицированный при помощи лабораторно-инструментального обследования диагноз ХИМ; состояние после перенесенного COVID-19 (не менее 3 мес от момента получения положительного ПЦР-теста).

Критерии невключения: наличие противопоказаний к приему винпоцетина и ацеклофенака (в соответствии с инструкцией по применению); невозможность вербального контакта с пациентом вследствие деменции, психических заболеваний и пр. Общая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Общая характеристика больных с ХИМ, перенесших COVID-19 (n=97)

Примечание. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Как следует из анализа представленных данных, большинство пациентов, включенных в исследование, были женщинами (n=60; 61,9%) пожилого возраста (64,5±5,2 года), с коморбидными заболеваниями, наиболее часто — патологией опорно-двигательного аппарата (n=76; 78,4%)), которые переболели COVID-19 в легкой форме (n=64; 66%). У 31 (31,9%) больного отмечались аффективные расстройства до развития COVID-19 — дистимия, субдепрессия, тревожное расстройство, с которыми пациенты наблюдались ранее или наличие которых были установлено в ходе настоящего исследования.

ПКС был диагностирован у 42 из 97 пациентов с ХИМ. Структура жалоб данной категории больных представлена в табл. 2.

Таблица 2. Структура жалоб пациентов с ХИМ и ПКС (n=42)

Большинство пациентов с ХИМ и ПКС предъявляли жалобы на нарушение памяти (n=39; 92,9%), болевой синдром (n=33; 78,6%), постоянное ощущение общей слабости (n=32; 76,2%), головокружение (n=26; 61,9%).

У обследованных больных наблюдался умеренно выраженный болевой синдром (4,1±1,1 баллов по ВАШ-Б) с преимущественной локализацией в области поясницы (n=15; 45,5%), который имел постоянный характер (n=28; 84,8%) и усиливался при физической нагрузке (n=24; 72,7%) (табл. 3). У пациентов с артралгиями преимущественно поражались суставы нижних конечностей (n=8; 24,2%), при этом у 15 (45,5%) больных имело место ощущение тугоподвижности (n=15; 45,5%) и локального отека в области суставов (n=8; 24,2%).

Таблица 3. Характеристика болевого синдрома у пациентов с ПКС и ХИМ (n=33)

В зависимости от характера имеющихся жалоб пациентам с ХИМ и ПКС было назначено лечение, включающее Кавинтон (по 30 мг/сут 1 мес) с целью коррекции нарушений памяти, головокружения, астенического синдрома и других проявлений ХИМ и/или Аэртал (по 100 мг 2 раза в день, длительность терапии определялась индивидуально в зависимости от эффективности проводимого лечения, но не более 30 дней) с целью купирования мышечно-скелетной боли. Базовая терапия сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и пр.) на протяжении исследования оставалась неизменной. Общая длительность периода наблюдения составила 30 дней, частота осмотров и проведения тестирования — 1 раз в 10 дней.

Для оценки выраженности функциональных нарушений у пациентов с ПКС использовали опросник Post-COVID-19 Functional Status (PCFS) [7]. Опросник может быть заполнен как врачом во время беседы с пациентом, так и самостоятельно пациентом.

Согдасно рекомендациям авторов (табл. 4), по результатам заполнения анкеты возможна верификация 5 вариантов ограничений функциональной активности: от 0 (отсутствие функциональных ограничений) до 4 (выраженные функциональные ограничения). Интенсивность субъективной оценки выраженности болевого синдрома определяли на основании визуальной аналоговой шкалы (ВАШ-Б) [8]. Эффективность терапии оценивали по результатам тестирования по шкале общего впечатления от лечения (англ: Global Rating of Change Scale, GROC) [9]. Пациентам предлагалось оценить изменение в собственном состоянии по сравнению с исходным уровнем по шкале от –7 (значительное ухудшение) до +7 (значительное улучшение), при этом показатель 0 расценивался как «состояние без изменений». Изменения по шкале GROC в диапазоне между 3 и 1 расценивались как незначительные, между 4 и 5 — как умеренные и между 6 и 7 — как значительные. У всех больных учитывали наличие побочных эффектов (ПЭ), включая частоту и характер ПЭ и отказ от продолжения лечения.

Таблица 4. Опросник Post-COVID-19 Functional Status (PCFS)1

Примечание. ¹https://osf.io/qgpdv/ (разрешение на использование не требуется).

Полученные данные вносились в базу, сформированную на основе программного обеспечения EXCEL, и в дальнейшем обрабатывались с помощью пакета программ Statistica 7.0 («StatSoft, Inc.», США) в соответствии с рекомендациями по работе с результатами медико-биологических исследований [10]. Для сравнительного анализа качественных параметров пользовались критериями χ² или Фишера. Значимость различий между количественными величинами оценивали по критериям t Стьюдента (для нормально распределенных величин) или Манна—Уитни (в случае непараметрических данных). Для расчета предикторов развития ПКС и эффективности проводимой терапии использовали логистический регрессионный анализ данных с расчетом отношения шансов (ОШ), скорректированных по Ментелю—Хензелу.

Результаты

Одной из целей нашего исследования была стратификация по достоверности и значимости основных предикторов развития ПКС у пациентов с ХИМ. Для этого нами была произведена выборка наиболее значимых, наш взгляд, факторов, которые могут оказывать влияние на вероятность формирования ПКС у больных с ХИМ (табл. 5).

Таблица 5. Стратификация по достоверности и значимости основных предикторов развития ПКС у пациентов с ХИМ

Примечание. * — p<0,05.

Согласно полученным данным, наиболее значимое влияние на вероятность развития ПКС у пациентов с ХИМ оказывали женский пол (p=0,022), тяжелое течение COVID-19 (p=0,035), сердечно-сосудистые заболевания (p=0,032), эндокринопатии (p=0,041), аффективные расстройства (p=0,021). Мы отметили, что наличие аффективных нарушений перед инфицированием SARS-CoV-2 практически в 2 раза увеличивало вероятность развития ПКС у пациентов с ХИМ, в связи с чем попытались установить, какие именно причины вызывали наибольший дистресс у обследованной категории больных (рис. 1). Большинство из опрощенных пациентов с ХИМ с аффективными расстройствами связывали их с социальной изоляцией (72,4%), боязнью инфицироваться SARS-CoV-2 (64,5%), со снижением уровня жизни (41,9%). Интересно, что 19,5% больных испытывали беспричинную тревогу и снижение настроения, что, вероятно, связно с влиянием активного освещения проблемы распространения новой коронавирусной инфекции в масс-медиа.

Рис. 1. Основные факторы дисстресса у пациентов с ХИМ до заболевания COVID-19 (n=31).

На момент начала терапии у большинства пациентов с ПКС и ХИМ наблюдались умеренные функциональные ограничения повседневной активности (3,0±0,4 балла по PCFS), а также умеренно выраженный болевой синдром (4,1±1,1 балла по ВАШ-Б, табл. 6).

Таблица 6. Динамика изменения состояния пациентов с ПКС и ХИМ на фоне проводимого лечения (n=42)

Примечание. * — p<0,05 по сравнению с показателями на визите 0.

Через 10 дней терапии значимые изменения были зарегистрированы исключительно в отношении выраженности боли в виде уменьшения ее интенсивности до 2,8±0,8 балла по ВАШ-Б, при этом значимого улучшения повседневной функциональной активности зафиксировано не было. Субъективно большинство пациентов (n=24; 57,1%) отметили лишь незначительное улучшение собственного самочувствия по шкале GROC.

Через 20 дней от начала лечения впервые регистрировалось значимое восстановление повседневной активности до степени легких функциональных ограничений (2,4±0,3 балла по PCFS), а также сохранение интенсивности боли на уровне слабой (1,7±0,4 балла по ВАШ-Б). За это время 78,6% пациентов отметили значимое умеренное/выраженное улучшение самочувствия по шкале GROC. Через 30 сут лечения у большинства пациентов с ПКС и ХИМ отмечались лишь незначительные функциональные ограничения (1,4±0,3 балла по PCFS) и слабовыраженный болевой синдром (1,8±0,6 балла по ВАШ-Б). К этому сроку у 59,5% пациентов наблюдалось выраженное улучшение самочувствия по шкале GROC, а еще у 31% — умеренно выраженное улучшение. Лишь 4 (9,5%) пациента не отметили значимого улучшения самочувствия. У большинства пациентов (n=16; 48,5%), принимавших Аэртал, длительность проводимой терапии составила от 10 до 15 дней; у 1 больного наблюдалось персистирование боли через 20 сут лечения (рис. 2). После отмены Аэртала у 4 (12,1%) больных отмечался рецидив болевого синдрома, что потребовало возобновления терапии.

Рис. 2. Длительность терапии Аэрталом у пациентов с ПКС и ХИМ (n=33).

В ходе исследования было зарегистрировано незначительное количество минимально выраженных ПЭ (у 4 больных, 9,5% пациентов в первые 10 сут лечения), которые не стали причиной отказа от дальнего лечения.

Обсуждение

В начале пандемии новой коронавирусной инфекции, объявленной Всемирной организацией здравоохранения в марте 2020 г., отсутствовали сведения о возможности хронического течения заболевания. Причинный агент COVID-19 был назван SARS-CoV-2 (англ.: severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), при этом английская буква «а» предполагала, что специалисты имеют дело с острой респираторной инфекцией (англ.: acute — острый), хотя и с риском развития тяжелого течения заболевания. В последующем стали появляться публикации о длительно текущих патологических состояниях, связанных с перенесенным COVID-19 — ПКС. В первое время специалисты полагали, что ПКС относится больше к психической патологии и связан с депрессией, тревогой и пр., что привело к распространению феномена «медицинского газлайтинга» («medical gaslighting») [3]. Однако затем ситуация коренным образом изменилась, что привело к многочисленным исследованиям, посвященным проблеме ведения пациентов с ПКС.

В нашей работе мы оценили частоту и особенности развития ПКС у пациентов с ХИМ, поскольку они находятся в группе риска возникновения осложнений COVID-19 вследствие пожилого возраста и наличия факторов сердечно-сосудистого риска [11]. Мы проанализировали исходы COVID-19 у 97 пациентов с ХИМ (средний возраст 64,5±5,2 года) и длительностью заболевания 8,5 [7,7; 9,1] года. Большинство больных перенесли COVID-19 в легкой форме (n=64; 66%), у 42 (43%) пациентов развился ПКС. В литературе отсутствуют данные о частоте возникновения ПКС в изолированной группе пациентов с ХИМ (или болезни малых сосудов), поэтому сравнить полученные нами сведения с результатами других исследований не представляется возможным.

В самое крупное на настоящее время исследование, проведенное в Китае [12], были включены 1733 пациента, перенесшие COVID-19; ПКС был диагностирован у 63% больных. Среди жалоб пациентов доминировали общая слабость, нарушение сна, а также тревога и депрессия. В нашем исследовании триаду наиболее часто предъявляемых жалоб пациентов с ПКС и ХИМ составили нарушение памяти, мышечно-скелетная боль и общая слабость. Патогенез развития ПКС до конца не изучен, к настоящему времени существует ряд объяснений причин возникновения наиболее часто встречаемых жалоб у таких пациентов. Предполагается, что инфицирование SARS-CoV-2 способствует ускорению развития нейродегенеративных процессов в головном мозге, оно активирует воспалительные и иммунные реакции [13]. Следует отметить, что поражение центральной нервной системы не является специфичным для SARS-CoV-2, персистирующие неврологические симптомы наблюдались при заболеваниях, вызванных другими коронавирусами (SARS, MERS). Поэтому, вероятно, ряд церебральных проявлений, наблюдающихся при ПКС, может быть связан с вторичным нейрональным повреждением вследствие тканевой гипоксии, нейровоспаления, локальной дизрегуляции экспрессии цитокинов, нарушений микроциркуляции с формированием микротромбозов артериол, повреждения гематоэнцефалического барьера [14, 15]. Определенное значение также, возможно, имеет нейротоксическое влияние ряда препаратов, используемых в терапии острой фазы новой коронавирусной инфекции, при назначении которых часто отмечаются когнитивные нарушения, диссомния и аффективные расстройства [16]. В ряде публикаций отмечается, что все вышеописанные патофизиологические механизмы могут приводить к структурным изменениям в ткани головного мозга, в том числе в так называемых стратегических когнитивных зонах (гиппокамп, островковая зона коры) [17].

Формирование болевого синдрома при ПКС имеет целый ряд причин. Помимо аутоиммунных реакций в рамках последствий цитокинового шторма, запускаемых SARS-CoV-2 [18], большое значение имеет обострение имевшихся ранее хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата, которое может возникнуть вследствие гиподинамии и увеличения массы тела, невозможности проведения плановых регулярных осмотров и профилактического лечения вследствие карантинных и других мероприятий, связанных с коронавирусной инфекцией, нежелания пациентов посещать лечебные учреждения из-за опасений заразиться SARS-CoV-2. Кроме того, возможно ятрогенное воздействие на хрящевую ткань и сухожилия при лечения COVID-19 в остром периоде вследствие применения глюкокортикоидов, фторхинолонов, индуцирующих развитие тендино- и хондропатий [19], в особенности у пациентов старшей возрастной группы, в том числе с ХИМ.

Результаты анализа полученных данных позволили установить, что наиболее значимыми факторами риска развития ПКС оказались женский пол, тяжелое течение COVID-19, сердечно-сосудистые заболевания, эндокринопатии и аффективные расстройства, предшествующие инфицированию COVID-19. Следует отметить, что часть из вышеперечисленных факторов риска была установлена ранее другими исследователями. Так, высокая частота развития ПКС у женщин, имеющих психические расстройства, была отмечена в работах B. Poyraz и соавт. [20], L. Townsend и соавт. [21]. Вероятно, причиной этого феномена является формирование у женщин более активного иммунитета против SARS-CoV-2, что обеспечивает более высокую выживаемость в остром периоде COVID-19, но и более высокий риск развития аутоиммунных реакций в последующем [22]. Что касается аффективных расстройств, в основе которых лежит феномен нейровоспаления [23], то при COVID-19 возможно усиление патологической активности глии и нарастание этих нарушений в периоде реконвалесценции. Также нельзя не учитывать влияние пандемии COVID-19 в целом на психическое здоровье популяции [24]. Тяжелое течение заболевания, наличие факторов сердечно-сосудистого риска и эндокринопатий, которые, вероятно, во многом определяют тяжесть протекания COVID-19, также были описаны ранее в качестве ведущих факторов риска развития ПКС [25, 26].

К настоящему времени отсутствует фармакологическое или другое лечение, которое достоверно позволяет предотвратить или незамедлительно купировать симптоматику ПКС. На наш взгляд, оптимальным подходом к ведению пациентов с ПКС, в том числе с ХИМ, является следование Стэнфордскому консенсусу по реабилитации больных с ПКС [27]. В нем предлагаются подходы по стратификации пациентов с ПКС на ряд групп в зависимости от тяжести и вариантов течения заболевания с последующим привлечением мультидисциплинарной бригады для проведения таргетной терапии.

Мы оценили эффективность для лечения пациентов с ПКС на фоне ХИМ Кавинтона и Аэртала. На наш взгляд, применение Кавинтона является более оправданным по сравнению с другими лекарственными средствами этой группы, поскольку он оказывает плейотропное действие на многие патофизиологические звенья развития ПКС — улучшает церебральную микроциркуляцию, препятствует патологическому ремоделированию сосудов головного мозга, улучшает метаболическую активность нейронов и стимулирует нейропластичность [28—30].

Выбор Аэртала для терапии болевого синдрома при ПКС также представляется обоснованным, поскольку у пациентов с ХИМ всегда имеются сопутствующие заболевания, наличие которых требует применения нестероидных противовоспалительных препаратов с доказанными безопасностью и эффективностью, к числу которых относится Аэртал. На фоне проводимой терапии значимые изменения в функциональном статусе пациентов были зафиксированы через 20 сут лечения (по результатам опросника PCFS), а в отношении болевого синдрома — уже через 10 сут терапии (по шкале ВАШ-Б). Максимально выраженный клинический эффект отмечен через 1 мес терапии Кавинтоном и 20 сут применения Аэртала. Субъективно через 30 сут лечения 25/59,5% больных отметили выраженное улучшение собственного самочувствия без развития значимых побочных эффектов. К сожалению, у около 10% больных с ХИМ и ПКС наблюдалось лишь незначительное улучшение самочувствия, что требует изучения особенностей течения данного патологического состояния и разработки клинических рекомендаций по ведению таких пациентов.

Таким образом, в период пандемии COVID-19 врачебное сообщество столкнулось с новым заболеванием — ПКС, патогенетические основы и факторы риска развития которого еще требуют изучения. Однако уже очевидно, что ряд пациентов, имеющих хронические заболевания, в том числе ХИМ, являются крайне уязвимыми в плане развития данного состояния. Несмотря на отсутствие убедительной доказательной базы в отношении препаратов для профилактики и лечения ПКС, ряд фармакологических средств, таких как винпоцетин и ацеклофенак, представляются достаточно эффективными в купировании ряда симптомов последствий COVID-19 у большинства пациентов с ХИМ. Однако эти данные требуют дальнейшего уточнения в исследованиях более высокого класса для определения терапевтически значимых доз и сроков применения препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.