Депрессивный эпизод и депрессия в рамках эндогенных психических расстройств являются часто диагностируемыми заболеваниями. Так, около 10% людей в развитых странах болеют разными типами депрессивных расстройств [1]. Кроме того, депрессивные расстройства у больных увеличивают риск самоубийств [2—3]. Несмотря на то что пациенты с разными типами депрессии в целом позитивно реагируют на терапию антидепрессантами (АД), у 10—30% пациентов нет значимого позитивного ответа на лечение АД. При этом наблюдается только слабый позитивный ответ, в отношении основных симптомов депрессий, связанных с функциональными нарушениями: с низким качеством жизни, с суицидальными мыслями [4]. Это делает актуальными исследования механизмов, лежащих в основе депрессивных расстройств. Такие исследования могут способствовать разработке новых персонализированных вариантов лечения.
Ряд исследований показал, что депрессивные расстройства часто сопровождаются системным хроническим воспалением. Известно, что у пациентов с воспалительными расстройствами часто появляются депрессивные симптомы [5]. Эта коморбидная взаимосвязь является двунаправленной, поскольку у пациентов с депрессивными расстройствами обнаруживаются повышенные уровни провоспалительных сывороточных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α [6]. Кроме того, повышенная экспрессия провоспалительных медиаторов наблюдается и в постмортальных исследованиях [7]. Поэтому было высказано предположение, что воспалительные процессы при депрессии вызывают активацию периферической иммунной системы. Это приводит к увеличению экспрессии цитокинов, активно транспортирующихся в ЦНС и стимулирующих микроглию и астроциты, которые, в свою очередь, продуцируют медиаторы провоспалительных изменений, наблюдающихся при депрессиях [8].
В настоящее время показано, что существуют перекрестные связи между коагуляцией (свертыванием крови), иммунитетом и воспалением. Выявлены специфические регуляторные механизмы для поддержания баланса между коагуляцией и воспалением, необходимого для обеспечения защиты организма от широкого спектра патологических состояний, связанных с воспалением. Если коагуляция и воспаление не сбалансированы между собой, появляются новые патологические проявления и обостряются уже существующие [9]. В большинстве случаев эти два процесса изучаются как функционирующие независимо друг от друга. Однако коагуляция, иммунитет и воспаление активируются при одних и тех же заболеваниях или проблемах и коррелируют как во времени, так и в пространстве в одних и тех же тканях и органах [10]. Это свидетельствует о сильной взаимозависимости между этими системами.
Известно, что антидепрессанты снижают активацию микроглии и остроту системного воспаления у больных после лечения АД [11, 12]. В связи с этим можно предположить, что у больных с эндогенными психическими расстройствами после комбинированного лечения антипсихотиками и антидепрессантами будет наблюдаться снижение прокоагулянтной активности плазмы крови (coagulobility) и спонтанных сгустков. Целью настоящего исследования является валидация этой рабочей гипотезы.
Материал и методы
Исследование проводили в 2017—2020 гг. Протокол исследования был утвержден Комитетом по этике ФГБНУ «НЦПЗ» (Москва) (Протокол №1, от 27 декабря 2016 г.). Всего в исследование были включены 110 пациенток в возрасте от 16 до 60 лет (Me [Q1; Q3] составил 29 лет [22; 35]), которые поступили в состоянии обострения на стационарное лечение в клинику ФГБНУ «НЦПЗ» (отдел по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний).
Критерии включения: «шизофрения с приступообразным/приступообразно-прогредиентным/непрерывным типом течения (F 20.0 0-2), аффективное заболевание (F 31.1-5; F 32.0-3; F 33.0-3), шизотипическое расстройство с аффективными колебаниями (F 21.3-4)».
Критерии невключения: органические заболевания ЦНС; соматические заболевания в стадии обострения; злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе.
У пациенток, включенных в исследование, были диагностированы следующие ведущие синдромы: депрессивный (n=26), депрессивно-бредовой (n=36); галлюцинаторно-параноидный (n=16), маниакально-бредовой (n=16), галлюцинаторно-бредовой (n=8), параноидный (n=2), кататоно-бредовой (n=1), депрессивно-галлюцинаторный (n=2), бредовой (n=1), маниакально-парафренный (n=1), депрессивно-ипохондрический (n=1).
Пациентки были разделены на две группы. Группа пациенток, не принимавших антидепрессанты (группа AD-), включала 54 больных в возрасте от 18 до 60 лет, (медианный возраст [Q1; Q3] — 31 год [24; 39]). Группа пациенток, принимавших антидепрессанты (группа AD+), включала 56 больных в возрасте от 18 до 56 лет (медианный возраст [Q1; Q3] — 24 года [21; 34]). Все пациентки получали комплексную психофармакотерапию, адекватную психопатологической картине состояния. Согласно требованиям Хельсинкской декларации, пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Образцы крови для проверки коагуляции были собраны до лечения (точка 1) и после лечения (точка 2). Кровь забирали в 4,5 мл вакуумные пластиковые пробирки (Vacuette, Greiner Bio-One, Kremsmunster, Австрия) с 3,2% буфером цитрата натрия при объемном соотношении кровь:антикоагулянт — 9:1. Цельную кровь центрифугировали при 1600 g в течение 15 мин. Надосадочную жидкость плазмы крови центрифугировали при 10 000 g в течение 5 мин и полученную плазму, свободную от тромбоцитов (Platelet Free Plasma; PFP), сразу использовали для проведения теста тромбодинамики [13].
Тест тромбодинамики проводился в тонком слое плазмы без перемешивания. Для проведения ТД образцы плазмы крови помещали в каналы измерительной кюветы. Затем в каналы кюветы вводили специальную вставку-активатор, на торце которой нанесено тонкое покрытие с активатором свертывания (тканевым фактором). Когда плазма крови соприкасалась с активатором, начинался процесс свертывания, т.е. от локализованного на торце вставки тканевого фактора в объем плазмы начинал расти фибриновый сгусток, как на поврежденной стенке сосуда. Процесс возникновения и роста фибринового сгустка регистрировался цифровой видеокамерой в рассеянном свете. На основе этих данных с помощью специального программного обеспечения (ООО «Гемакор», Москва, РФ) рассчитывались численные параметры пространственно-временной динамики роста фибринового сгустка: время задержки роста сгустка (Tlag, мин), начальная (Vi, мкм/мин), стационарная (Vst, мкм/мин) и скорректированная на нелинейность скорости роста сгустка (V, мкм/мин), размер сгустка после 30 мин проведения теста тромбодинамики (CS, мкм), плотность сгустка (D, усл. ед.), время появления спонтанных сгустков (Tsp, мин) во всем объеме кюветы.
Статистический анализ проводили с использованием программ Статистика, версия 8 (StatSoft, США) и MedCalc, версия 17.4.1. (Бельгия). Для исследования независимых выборок больных использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Для исследования зависимых выборок больных использовали непараметрический критерий Вилкоксона для парных сравнений. Для оценки статистической значимости отличий показателей тромбодинамики от нормальных значений использовали одновыборочный непараметрический критерий суммы рангов (Signed Rank Sum Test, one sample). Для проведения анализа был выбран уровень статистической значимости, равный 0,05.
Результаты
В табл. 1 и 2 представлены данные описательной статистики для параметров ТД у больных, получавших АД (Группа AD+) до и после комплексной терапии.
Таблица 1. Тромбодинамические показатели коагуляции у больных (группа AD+) при поступлении в стационар
| Показатель | Норма | Медиана [Q1; Q3] | Min | Max | ±95%ДИ | p |
| Tlag1, мин | 0,6—1,5 | 1,1 [0,9; 1,4] | 0,6 | 2,1 | 0,9—1,9 | 0,1100 |
| Vi1, мкм/мин | 38—56 | 58,7 [53,0; 62,0] | 44,7 | 70,5 | 46,4—69,7 | 0,3200 |
| Vst1, мкм/мин | 20—29 | 34,2 [29,8; 39,7] | 24,4 | 53,3 | 24,7—50,2 | <0,0001 |
| V1, мкм/мин | 20—29 | 36,8 [31,6; 50,1] | 24,4 | 80,1 | 26,4—67,9 | <0,0001 |
| CS1, мкм | 800—1200 | 1272 [1191; 1429] | 1000 | 1623 | 1034—1543 | 0,0092** |
| D1, усл. ед. | 15 000—32 000 | 24358 [21 418; 26 625] | 16686 | 31815 | 17 450—31 175 | 0,2951 |
| Tsp1, мин | ≥30 | 22,0 [16,3 ;37,4] | 5,8 | 56,3 | 10,5—44,3 | 0,0230* |
Таблица 2. Тромбодинамические показатели коагуляции у больных (группа AD+) при выписке из стационара
| Показатель | Норма | Медиана [Q1; Q3] | Min | Max | ±95% ДИ | p |
| Tlag2, мин | 0,6—1,5 | 1,1 [0,9; 1,4] | 0,9 | 1,9 | 0,9—1,7 | 0,1300 |
| Vi2, мкм/мин | 38—56 | 53,2 [48,0; 57,0] | 38,7 | 72,4 | 40,4—62,3 | 0,8600 |
| Vst2, мкм/мин | 20—29 | 31,0 [28,0; 35,2] | 21,2 | 46,2 | 21,6—43,0 | <0,0090 |
| V2, мкм/мин | 20—29 | 32,4 [29,0; 43,0] | 21,0 | 74,3 | 23,1—72,9 | <0,0001 |
| CS2, мкм | 800—1200 | 1188 [1097; 1276] | 802 | 1455 | 842—1427 | 0,4400 |
| D2, усл. ед. | 15 000—32 000 | 23544 [20 621; 26 737] | 14728 | 34553 | 15 752—29 223 | 0,4700 |
| Ts2, мин | ≥30 | 30,5 [23,8; 39,1] | 8,5 | 66 | 9,9—57,0 | 0,5100 |
Основные показатели медиан ТД (Vst1, V1, CS1, Tsp1) у больных до лечения находятся за пределами нормальных значений (см. табл. 1). Смещение этих показателей однозначно свидетельствует о наличии повышенной свертываемости крови (гиперкоагуляции) у больных.
После комплексного лечения с включением антидепрессантов только две медианы показателей ТД (Vst2, V2) находятся за пределами нормальных значений (см. табл. 2). То есть, после лечения АД наблюдается нормализация большей части показателей ТД, что свидетельствует о том, что комбинированная терапия с АД приводит к существенному улучшению состояния гемостаза крови.
В группе AD- до лечения медианы четырех показателей ТД (Vst1, V1, CS1, Tsp1) у больных находятся за пределами нормальных значений (табл. 3). Смещение этих показателей также однозначно свидетельствует о наличии повышенной свертываемости крови (гиперкоагуляции) у больных.
Таблица 3. Тромбодинамические показатели коагуляции у больных группы AD- при поступлении в стационар
| Показатель | Норма | Медиана[Q1; Q3] | Min | Max | ±95% ДИ | p |
| Tlag1, мин | 0,6—1,5 | 1,1 [0,9; 1,4] | 0,6 | 2,1 | 0,9—1,9 | 0,1100 |
| Vi1, мкм/мин | 38—56 | 58,7 [53,0; 62,0] | 44,7 | 70,5 | 47,8—67,0 | 0,3200 |
| Vst1, мкм/мин | 20—29 | 34,2 [29,8; 39,7] | 24,4 | 53,3 | 25,8—45,2 | <0,0001 |
| V1, мкм/мин | 20—29 | 36,8 [31,6; 50,1] | 24,4 | 80,1 | 27,3—70,0 | <0,0001 |
| CS1, мкм | 800—1200 | 1272 [1191; 1429] | 1000 | 1623 | 1071—1562 | 0,0092 |
| D1, усл. ед. | 15 000-32 000 | 24 358 [21 418; 26 625] | 16686 | 31815 | 19 527—30 219 | 0,2951 |
| Tsp1, мин | ≥30 | 22 [16,3; 37,4] | 5,8 | 56,3 | 8,4—53,5 | 0,0230 |
В группе AD- после лечения медианы двух показателей ТД (Vst2, V2,) у больных находятся за пределами нормальных значений (табл. 4). Медиана Tsp находится также за пределами нормы на уровне тренда. Смещение этих показателей также однозначно свидетельствует о наличии повышенной свертываемости крови (гиперкоагуляции) у больных.
Таблица 4. Тромбодинамические показатели коагуляции у больных группы AD- при выписке из стационара
| Показатель | Норма | Медиана [Q1; Q3] | Min | Max | ±95% ДИ | p |
| Tlag2, мин | 0,6—1,5 | 1,15 [1; 1,4] | 0,9 | 0,9 | 0,9—1,9 | 0,3800 |
| Vi2, мкм/мин | 38—56 | 57,7 [51,5; 60,1] | 43,0 | 70,5 | 44,6—67,1 | 0,8100 |
| Vst2, мкм/мин | 20—29 | 31,9 [27,7; 36,3] | 25,0 | 44,6 | 25,2—41,8 | <0,0091 |
| V2, мкм/мин | 20—29 | 34,8 [30,1; 44,6] | 25,0 | 72,0 | 26,0—58,7 | <0,0001 |
| CS2, мкм | 800—1200 | 1213 [1103; 1332] | 829 | 1615 | 949—1501 | 0,5700 |
| D2, усл. ед. | 15 000—32 000 | 24751 [21 937; 27 430] | 15 120 | 35 16 | 19 455—30 886 | 0,6600 |
| Ts2, мин | ≥30 | 21,3 [15,3; 32,5] | 2,4 | 60,0 | 7,3—56,3 | 0,0900# |
Примечание. Здесь и в табл. 7: # — 0,05<p<0,1 значимость на уровне тренда.
Было проведено сравнение независимых выборок ТД параметров между группами больных AD+ и AD- по критерию Манна—Уитни. Практически все параметры тромбодинамики у больных исследуемых групп не имели статистически значимых различий до лечения. Плотность сгустка (D) у больных AD- была статистически значимо выше, чем у группы больных AD+ (табл. 5).
Таблица 5. Сравнение двух независимых выборок ТД-параметров между группами больных AD+ и AD- при поступлении в стационар
| Показатель | Медиана AD+ | 95% ДИ для медианы | Медиана AD- | 95% ДИ для медианы | p |
| Tlag, мин | 1,1 | 1,1—1,2 | 1,1 | 1,1—1,4 | 0,95 |
| Vi1 мкм/мин | 58,7 | 54,7—55,5 | 56,7 | 54,3—59,2 | 0,51 |
| Vst1 мкм/мин | 34,2 | 31,1—36,2 | 31,9 | 30,5—34,7 | 0,40 |
| V1 мкм/мин | 36,6 | 34,4—42,8 | 35,4 | 32,3—42,2 | 0,73 |
| CS1 мкм | 1272 | 1192—1354 | 1247 | 1205—1332 | 0,67 |
| D1, усл. ед. | 24358 | 22 817—25 102 | 25 528 | 24 740—26 687 | 0,02 |
| Tsp1 мин | 22,1 | 19,4—29,6 | 26,2 | 21,8—29,1 | 0,59 |
Сравнение двух групп больных показывает (табл. 6), что после лечения в группе, получающих антидепрессанты (группа AD+), наблюдается статистически значимое снижение начальной скорости роста сгустка (Vi) по сравнению с группой больных, не получающих антидепрессанты (группа AD-). Также в группе AD+ наблюдается статистически значимое повышение времени появления очагов спонтанного тромбообразования (спонтанных сгустков, Tsp). Все это может свидетельствовать о значимом улучшении плазменного и тромбоцитарного гемостаза в группе больных, получающих антидепрессанты, по сравнению с группой больных, не получающих антидепрессанты.
Таблица 6. Сравнение двух независимых выборок ТД-параметров между группами больных AD+ и AD- при выписке из стационара
| Показатель | Медиана AD+ | 95% ДИ для медианы | Медиана AD- | 95% ДИ для медианы | p |
| Tlag2, мин | 1,1 | 0,9—1,1 | 1,2 | 1,1—1,4 | 0,120 |
| Vi2, мкм/мин | 53,2 | 51,3—54,3 | 57,8 | 53,1—59,2 | 0,016 |
| Vst2, мкм/мин | 31,0 | 29,1—32,6 | 31,9 | 29,9—33,8 | 0,540 |
| V2, мкм/мин | 32,4 | 30,8—35,8 | 32,2 | 32,2—40,1 | 0,320 |
| CS2, мкм | 1188 | 1107—1234 | 1213 | 1099—1334 | 0,400 |
| D2, усл. ед. | 23 060 | 21 855—25 772 | 24 751 | 23 821—26 132 | 0,140 |
| Tsp2, мин | 30,5 | 26,0—36,6 | 21,3 | 18,1—26,6 | 0,030 |
В табл. 7 приведены результаты исследования динамики тромбодинамических показателей до и после лечения в группах больных AD+ и AD-. В группе больных, получающих АД для 4 показателей ТД наблюдается позитивная динамика на статистически значимом уровне или на уровне тренда, тогда как в группе больных, не получающих АД, такая динамика наблюдается только для 2 показателей ТД.
Таблица 7. Динамика ТД-параметров до и после лечения в группах больных, не получающих и получающих АД (критерий Уилкоксона)
| Показатель | Группа AD- | Группа AD+ |
| p | p | |
| Tlag1 против Tlag2, мин | 0,4100 | 0,2900 |
| Vi1 против Vi2, мкм/мин | 0,1500 | <0,0001 |
| Vst1 против Vst2, мкм/мин | 0,1500 | 0,0500# |
| V1 против V2, мкм/мин | 0,2700 | 0,1700 |
| CS1 против CS2, мкм | 0,0600# | 0,0090 |
| D1 против D2, усл. ед. | 0,0300 | 0,3300 |
| Tsp1 против Tsp2, мин | 0,5000 | 0,0800# |
Обсуждение
У пациентов, страдающих эндогенными психическими расстройствами, наблюдается активация тромбоцитов, которая вызывает системное иммунное воспаление. Это воспаление также связано с повышенными уровнями воспалительных цитокинов, и активированные этими цитокинами тромбоциты могут быть источником многих активных веществ, которые в свою очередь могут инициировать, поддерживать или модулировать воспалительные состояния. [14—17]. Активированные тромбоциты высвобождают микровезикулы тромбоцитов (Platelet-derived Microvesicles, PMV), которые отделяются от поверхности тромбоцитов и катализируют коагуляционный каскад, а затем обогащаются воспалительными цитокинами, которые могут усугублять воспаление [18—22].
Поэтому выявление нами у больных эндогенными психическими расстройствами после комбинированной терапии антидепрессантами и антипсихотиками значимое снижение прокоагулянтной активности плазмы (снижение показателей Vi, CS и D) и спонтанных сгустков (повышение значений показателя Tsp) свидетельствует о снижении у них остроты системного иммунного воспаления.
Наши результаты соответствуют данным литературы, в которых с использованием метаанализов было показано, что комбинированная терапия антипсихотиками и антидепрессантами больных шизофренией с ярко выраженными негативными расстройствами приводит к аугментации антипсихотической терапии, что особенно выражено для негативных симптомов [23, 24].
Таким образом, выявленные нами значимые позитивные изменения плазменного и тромбоцитарного гемостаза при комбинированном лечении антипсихотиками и антидепрессантами больных с эндогенными психическими расстройствами, по сравнению с терапией таких больных без добавления антидепрессантов, возможно, являются еще одним патогенетическим звеном выявленной аугментации антипсихотической терапии.
Заключение
У больных с эндогенными психическими расстройствами после комбинированной терапии антидепрессантами и антипсихотиками наблюдается статистически значимое снижение прокоагулянтной активности плазмы и прокоагулянтных спонтанных сгустков, что свидетельствует о снижении у них остроты системного, иммунного воспаления. Установлено, что после терапии антипсихотиками без добавления антидепрессантов не наблюдается статистически значимого снижения прокоагулянтной активности плазмы и спонтанного образования микротромбов, что свидетельствует о сохранении у них острого системного, иммунного воспаления. Выявленное нами статистически значимое позитивное изменение плазменного и тромбоцитарного гемостаза при комбинированном лечении антипсихотиками и антидепрессантами больных с эндогенными психическими расстройствами, возможно, является биологическим, патогенетическим звеном, способствующим аугментации антипсихотической терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.