Шизофрения относится к социально значимым заболеваниям, характеризуется продуктивной, негативной симптоматикой и когнитивными нарушениями [1, 2]. В близнецовых [3, 4] и молекулярно-генетических [5—7] исследованиях установлены значительные генетические перекрытия между когнитивными способностями и риском развития шизофрении. В настоящее время когнитивному дефициту отводится большая роль в исследованиях шизофрении, так как он является предиктором не только функционального исхода заболевания, но и плохого ответа на лечение и вероятности рецидива. Нарушения познавательной деятельности возникают уже в периоде, предшествующем манифестации заболевания [7]. Высокая наследуемость когнитивных нарушений в семьях лиц с шизофренией (55—98%) [8, 9] мотивировала интенсивные исследования по их генетическому картированию и поиску генетических перекрытий в нарушениях когнитивных функций и развитии психических расстройств с помощью полигенных методов.
Исходя из данных литературы, гены, исследованные при шизофрении в аспекте нейрокогнитивного дефицита, можно разделить на следующие подгруппы: гены нейротрансмиттерных систем (дофаминергическая, глутаматергическая и серотонинергическая); гены, проанализированные в полногеномных ассоциативных исследованиях (GWAS), а также другие генетические факторы, связанные с механизмами развития шизофрении и нейрокогнитивных расстройств.
Гены нейротрансмиттерных систем
Гены дофаминергической системы, изучавшиеся при нейрокогнитивном дефиците у больных шизофренией, включают гены, кодирующие катехол-О-метилтрансферазу (COMT), дофаминовый транспортер (DAT), норадреналиновый транспортер (NET), дофаминовые рецепторы D1 (DRD1), D2 (DRD2), D3 (DRD3), D4 (DRD4), D5 (DRD5), везикулярный моноаминовый транспортер 2 (SLC18A2), анкириновый повтор и киназный домен, содержащий 1 (ANKK1), дофамин бета-гидроксилазу (DBH), протеин фосфатазу 1, регуляторную (ингибиторную) субъединицу 1B (PPP1R1B) [10—24].
В качестве гена-кандидата нарушений нейрокогнитивных функций при шизофрении наиболее интенсивно исследовался COMT, играющий важную роль в распаде дофамина. Функциональный полиморфизм Val158Met в COMT вызывает 4-кратное увеличение его ферментативной активности и катаболизма дофамина в префронтальной коре, связан с изменением когнитивных функций, в частности исполнительской функции и рабочей памяти при шизофрении [25].
Метаанализ 12 работ о влиянии COMT Val158Met на исполнительские функции выявил значительную ассоциацию между генотипом Val/Val и ухудшением когнитивной деятельности у здоровых людей по сравнению с генотипом Met/Met, которая не прослеживается у больных шизофренией [13]. В одном из исследований [21] было отмечено ухудшение когнитивной деятельности у женщин — носителей аллеля Met не только при расстройствах шизофренического спектра, но и у здоровых. A. Loch и соавт. [11] также выявили ассоциацию COMT Met/Met с нарушением исполнительских функций у пациентов с шизофренией, причем этот показатель был самым низким у носителей COMT Met/Met и DRD3 Ser/Ser. Вместе с тем в некоторых исследованиях [20, 26] связь между COMT и нарушениями памяти и исполнительскими функциями у больных шизофренией не была подтверждена, а E. Twamley и соавт. [27] обнаружили при шизофрении ассоциацию аллеля Met гена COMT с лучшим запоминанием, памятью и абстрагированием по сравнению с аллелем Val. В связи с этим данные литературы не позволяют сделать однозначные выводы о специфичности генетических изменений в COMT, обусловливающих когнитивный дефицит при шизофрении.
Другие гены, относящиеся к дофаминергической системе, такие как DAT, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, DBH, SLC18A2, ANKK1 и PPP1R1B, также исследованы в отношении когнитивного дефицита при шизофрении. Гипотеза об ассоциации DAT (включая функциональный полиморфный вариант 3 ‘VNTR) с когнитивными процессами при шизофрении не подтвердилась [19, 28]. Но в более поздних работах была установлена связь между DRD2 rs6275 и нарушением селективного внимания [23]. В связи с этим представляют интерес результаты тестирования здоровых мужчин, свидетельствующие о связи DRD2 C957T с исполнительской функцией и влиянием стрессовых переживаний в раннем детском возрасте, которые являются фактором риска развития психических расстройств в юношеском и взрослом возрасте [29]. Кроме того, показана модуляция DRD2 C957T ранних стадий визуального распознавания слов [30].
В отношении DRD3 сведения также неоднозначны. Во-первых, показана значимая ассоциация между генотипом Ser/Ser полиморфного варианта Ser9Gly гена DRD3 (он обусловливает ингибирование функциональной активности рецептора) и низким количеством распознанных категорий и персевераторными ошибками теста сортировки карточек (WCST) по сравнению с генотипом Ser/Gly [28]. Во-вторых, Консорциумом по генетике шизофрении (The Consortium on the Genetics of Schizophrenia — COGS) получены данные о значимой ассоциации между DRD3 и распознаванием эмоций [26]. Вместе с тем показано, что полиморфизм DRD3 влияет на исполнительские функции как у пациентов с первым психотическим эпизодом, так и у здоровых [31]. Больные шизофренией, носители комбинации генотипов DRD3 Ser/Ser и COMT Met/Met демонстрируют значительное нарушение исполнительских функций по сравнению со здоровыми донорами и пациентами — носителями других генотипов генов DRD3 и COMT [11].
Выявлена ассоциация между наличием двух копий аллеля 7 (148 пар оснований) в (CT/GT/GA)n микросателлитном локусе гена DRD5 и нарушением визуального произвольного внимания по сравнению с одной копией аллеля 7 у больных шизофренией и их родственников [22]. В отличие от здоровых больные шизофренией носители делеции 19 п.о. гена DBH проявляют значительное ухудшение оперативной памяти [32].
При полногеномных исследованиях когнитивной деятельности при шизофрении не было выявлено ассоциаций с генами дофамина [5, 6, 33], что предполагает существование дополнительных возможных генетических механизмов нейрокогнитивного дефицита при шизофрении и диктует необходимость более систематических исследований [9].
Серотонинергическая система взаимодействует со многими нейротрансмиттерными системами; серотонин играет важную роль в регуляции морфогенеза на ранних стадиях развития центральной нервной системы, пролиферации, миграции и дифференцировке нейронов. Предполагается, что этот нейромедиатор участвует в процессах познания и обучения [34]. Блокада 5-HTR2A у психически здоровых ведет к снижению произвольного внимания и контроля двигательных импульсов [35]. У больных шизофренией плотность и уровень синтеза этих рецепторов ниже, чем у психически здоровых [36]. Пациенты с генотипом CC полиморфного варианта T102C гена 5-HTR2A хуже выполняли тесты на оценку кратковременной памяти и вербальной беглости, чем пациенты с генотипами TC и TT [37]. Больные шизофренией с генотипом TC совершают больше ошибок при выполнении теста на внимание по сравнению с гомозиготами TT и CC [38]. В целом у больных шизофренией носителей генотипа CC выявлено снижение эффективности выполнения тестов, связанных с вербальной памятью.
В исследовании G. Blasi и соавт. (2015) показана ассоциация полиморфных вариантов генов рецепторов дофамина DRD2 (rs1076560) и серотонина 5-HTR2A (rs6314), а именно сочетания rs1076560 T/rs6314 T-аллелей, с нарушением рабочей памяти у пациентов с шизофренией [39].
Полногеномные исследования когнитивных функций при шизофрении
Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), которые позволяют изучать миллионы генетических вариантов, являются мощным инструментом для выявления общих факторов риска развития разных заболеваний человека.
Крупнейшим GWAS на сегодняшний день является исследование, осуществляемое Консорциумом по психиатрической геномике (PGC), в которое включены более 38 000 больных шизофренией и более 115 000 контрольных лиц [40]. Несколько консорциумов, такие как Консорциум по когнитивной геномике (COGENT), Консорциум по исследованиям сердца и старения в геномной эпидемиологии (CHARGE) и Биобанк Великобритании (UKB), выполнили GWAS для идентификации генетических локусов, связанных с когнитивной функцией [5, 41—47].Следует отметить, что в GWAS с менее чем 20 000 обследуемых значимых локусов обнаружено не было [5, 48—50]. В перечисленных исследованиях использованы разные инструменты оценки таргетных когнитивных конструкций в различных выборках, например общие некогнитивные функции, коэффициент интеллекта (IQ), отдельные стороны интеллекта и т.д., которые могли быть подвержены фенотипической гетерогенности. В крупных GWAS при использовании образцов от почти 300 000 человек были обнаружены более 100 геном-значимых локусов, связанных с когнитивной функцией, и 108 локусов, связанных с шизофренией [7, 46, 47, 51]. Кроме того, были определены генетические корреляции между когнитивными функциями и шизофренией [42—46]. В связи с этим когнитивные функции были предложены в качестве промежуточного фенотипа или биотипа [33, 52, 53] для объяснения механизмов, вовлеченных в патогенез шизофрении.
В последнее десятилетие результаты крупномасштабных GWAS (n>30 000) общих когнитивных функций и шизофрении показали, что существенная доля их наследуемости объясняется полигенным компонентом, состоящим из многих общих генетических вариантов с небольшими эффектами.
GWAS, проведенное S. Ripke и соавт. [51], 36 989 больных шизофренией и 113 075 здоровых выявило на уровне полногеномной значимости 128 независимых ассоциаций, охватывающих 108 локусов, 83 из которых ранее были неизвестны. Эти генетические варианты в основном интронные или межгенные. Как правило, ассоциации найдены среди генов, плотно экспрессируемых в тканях мозга, обеспечивая биологическую достоверность полученных результатов. Важные ассоциации, относящиеся к основным гипотезам этиологии и лечения шизофрении, включают DRD2 (цель всех эффективных антипсихотических препаратов) и множественные гены (например, GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1), участвующие в глутаматергической нейротрансмиссии и синаптической пластичности. Кроме того, ассоциации с CACNA1C, CACNB2 и CACNA1I, которые кодируют субъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов, дополняют предыдущие представления о роли этого семейства белков в шизофрении и других психических расстройствах [51, 54—57]. Гены, кодирующие кальциевые каналы, и белки, участвующие в глутаматергической нейротрансмиссии и синаптической пластичности, были независимо выявлены в исследованиях общей и редкой генетической изменчивости [58—60].
В связи с приведенными данными представляет интерес обнаружение полигенным анализом участия генов кальциевого сигнального пути в нарушении исполнительской функции у пациентов с шизофренией [61].
По результатам одного из последних опубликованных GWAS [62] когнитивных способностей при шизофрении, включившего 3034 пациента с шизофренией из 11 выборок, была констатирована положительная корреляция полигенных показателей риска как для IQ, так и для уровня образования с когнитивными способностями у пациентов, но не выявлена связь между когнитивными способностями и полигенными показателями риска развития шизофрении. Ни один отдельный вариант не приблизился к общегеномному значению GWAS. Авторы сделали заключение, что механизмы когнитивных изменений при шизофрении по крайней мере частично независимы от тех, которые предрасполагают к развитию самого заболевания.
Таким образом, современное состояние генетических исследований, в том числе GWAS, когнитивных расстройств при шизофрении демонстрирует неоднозначный характер опубликованных данных об участии генов нейротрансмиттерных систем (дофаминергическая, глутаматергическая и серотонинергическая) и генов, проанализированных в GWAS, в развитии когнитивного дефицита при шизофрении.
Другие генетические факторы, связанные с механизмами развития шизофрении и когнитивных расстройств
Кроме вышеперечисленных генов научный интерес представляют новые группы генов, связанных с механизмами развития шизофрении и когнитивных расстройств. К ним относятся BDNF, ANK3, TCF4, AKT1, DCLK1, DISC1, Dys, NPAS3, CAM pathway и др.
BDNF
Ген BDNF кодирует нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), который, модулируя нейропластичность и нейромедиаторные системы, играет важную роль в дифференцировке клеток, долговременной потенциации, синаптической пластичности, обучении и памяти [63, 64]. Выявлены значимые ассоциации функционального полиморфизма rs6265 (Val66Met) гена BDNF с нарушением памяти [65]. В связи с этим привлекают внимание данные, полученные при изучении гиппокампа. Отмечено снижение секреции BDNF в культуре нейронов гиппокампа, содержащих аллель Met [65]. Кроме того, у здоровых и больных шизофренией людей — носителей аллеля Met гена BDNF было выявлено уменьшение обьема дорсолатеральной префронтальной коры и гиппокампа [66].
При изучении влияния полиморфизма rs6265 (Val66Met) гена BDNF на логическое мышление при старении у здоровых было установлено, что BDNF Val66Met способствует возрастным изменениям. Гомозиготы по минорному аллелю (Met) показали наилучшие результаты по невербальному логическому мышлению в старшем возрасте, но ассоциации маркера Val66Met с вербальной беглостью, формированием понятий и способностью к заучиванию слов выявлено не было [67].
ANK3
Ген ANK3 кодирует белок анкирин 3 (анкирин G; ankG). AnkG координирует сборку начального сегмента аксона, активно вовлеченного в генерацию потенциалов действия [68, 69]. Получены данные об ассоциации полиморфных вариантов rs10761482 и rs10994336 гена ANK3 с шизофренией [70—72]. Кроме того, у больных шизофренией наблюдали более низкие уровни экспрессии ANK3 во множественных областях коры головного мозга, связанные с полиморфным вариантом rs1938526 [71, 73, 74].
При изучении влияния гена ANK3 на когнитивные функции [75] у пациентов с первым психотическим эпизодом была выявлена ассоциация аллеля G rs1938526 с общими когнитивными нарушениями, особенно с показателями вербальной и рабочей памяти и внимания. Более того, у носителей аллеля риска G rs1938526 гена ANK3 обнаружено истончение коры головного мозга без уменьшения объема белого вещества.
TCF4
Ген TCF4 кодирует транскрипционный фактор TCF4, который находится в мозге, мышцах, легких и сердце, экспрессируется в различных тканях еще до рождения. Белок TCF4 играет роль в дифференцировке и апоптозе клеток.
В ряде GWAS [76—79] была установлена ассоциация полиморфных вариантов TCF4 [rs12966547 (G), rs9960767 (C), rs4309482 (A), rs2958182 (T) и rs17512836 (C)] с шизофренией. Кроме того, изучение связи аллеля C rs9960767 гена TCF4 с когнитивными показателями пациентов с первым психотическим эпизодом показало наличие ассоциации между носительством данного аллеля и более низкой продуктивностью некоторых когнитивных функций (например, способности к абстрации и решению соответствующих проблем). При этом в других работах [80] не обнаружено существенных эффектов рассматриваемого генотипа на общие показатели конитивных функций.
В то же время были найдены [81] ассоциации других SNP TCF4 с негативными симптомами шизофрении, способностью к вербальному научению, исполнительскими функциями и возрастом пациентов, имевших расстройства психотического спектра. Уровень экспрессии мРНК TCF4 у таких пациентов был значительно повышен и положительно коррелировал с выраженностью как позитивных, так и негативных симптомов.
Гены протеинкиназ
Связь протеинкиназ с когнитивными расстройствами при шизофрении практически не изучена. Имеются работы о дизрегуляции PIP5K2A, GSK-3β протеинкиназных сигнальных путей при шизофрении, но они выполнены без учета когнитивных нарушений [82—87].
AKT1
Ген AKT1 кодирует протеинкиназу B. В литературе имеется одно финское исследование в этой области [88], касающееся роли различных аллелей AKT1 в нарушнении когнитивных способностей и нейроанатомических особенностях при шизофрении и биполярном расстройстве. Авторы располагали выборкой из 298 близнецов: 61 пара больных шизофренией (8 конкордантных), 31 пара больных биполярным расстройством (5 конкордантных) и 65 контрольных пар. Была выявлена ассоциация полиморфного варианта rs1130214 (A) со сниженными показателями способности к вербальному научению и вербальной рабочей памяти. Кроме того, тот же аллель также был связан со снижением плотности серого вещества в медиальной и дорсолатеральной префронтальной коре. Более того, была установленная связь одного и того же аллельного варианта AKT1 с когнитивными и нейроанатомическими отклонениями. По мнению авторов, это может свидетельствовать о влиянии AKT1 на вербальные функции через нейронные сети.
В связи с приведенными данными представляют интерес результаты изучения роли DRD2/AKT1/GSK-3β сигнального пути, участвующего во внутриклеточных эффектах дофамина, механизмах развития когнитивного дефицита и изменении активности мозга при шизофрении, а также в ответ на терапию антипсихотиками [89]. Оказалось, что полиморфизмы в генах DRD2 (rs1076560) и AKT1 (rs1130233) связаны с экспрессией соответствующих белков. У здоровых людей обнаружено, что взаимодействие аллеля T DRD2 rs1076560 и аллеля A AKT1 rs1130233 связано со снижением уровней белка AKT1 и снижением фосфорилирования GSK-3β, а также со снижением некоторых показателей когнитивных функций, а при шизофрении — с улучшением показателей шкалы позитивных и негативных симптомов после лечения оланзапином. Считают, что эти функциональные полиморфизмы могут быть связаны со множественными фенотипами, имеющими отношение к шизофрении.
DCLK1
Ген DCLK1 кодирует даблкортин и кальмодулинподобную киназу 1, участвующую в синаптической пластичности и развитии нервной системы. Генетические варианты DCLK1 связаны с когнитивными характеристиками, в частности с вербальной памятью и общим состоянием познавательных функций [90]. GWAS-исследование роли вариантов DCLK1 при трех психических расстройствах с выраженными когнитивными дисфункциями на довольно большой выборке (1125 пациентов с шизофренией, 2496 пациентов с биполярным аффективным расстройством, 966 пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности и 5308 здоровых) показало связь rs7989807 в интроне 3 с шизофренией, усиливающуюся при объединении пациентов с шизофренией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности в одну группу [91].
DISC1
Ген DISC1 кодирует белок DISC1, который непосредственно связывают с шизофренией, хотя мутации, нарушающие функционирование белка, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами (шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство, депрессивные расстройства, нейрокогнитивный дефицит) [92—94]. При шизофрении выявлены ассоциации полиморфных вариантов rs11122324 и rs2793091 гена DISC1 с дефицитом внимания [93]. Следует, однако, принимать во внимание, что белок DISC1 взаимодействует с большим количеством других белков, которые участвуют в развитии мозга и передаче межклеточных сигналов. Модуляция экспрессии DISC1 изменяет экспрессию определенного количества генов (DISC1 регулон), которые также участвуют в функционировании и патологических изменениях мозга. В результате таргетного секвенирования 59 генов DISC1 интерактома и 154 генов регулона у 654 пациентов с шизофренией и 889 здоровых были установлены изменения регуляции генов-кандидатов шизофрении геном DISC1 и его основным интерактомом, что может выступать в качестве альтернативного пути риска развития заболевания [94].
Dys
Ген Dys кодирует белок дисбиндин-1, регулирующий локализацию дофаминовых рецепторов DRD2. Фармакогенетические исследования показали ассоциацию полиморфных вариантов Dys с когнитивным ответом на антипсихотическую терапию у больных шизофренией, опосредованную дисбалансом между короткими и длинными изоформами рецепторов DRD2, что приводит к усилению пресинаптической функции DRD2 в префронтальной области коры. Эти особенности могут лежать в основе одного из фармакодинамических механизмов индивидуальной когнитивной реакции пациентов на лечение [95].
NPAS3
Ген NPAS3 кодирует нейрональный PAS-доменный белок 3 — транскрипционный фактор, преимущественно экспрессирующийся в мозге. Показана ассоциация полиморфизма NPAS3 с шизофренией и трудностями в обучении [96—98].
Гены CAM (молекулы клеточной адгезии) сигнального пути
Генетические исследования в этой области критикуются за упрощенную характеристику генетической основы риска развития заболевания, не учитывающую эффекты других генетических вариантов в рамках тех же самых биологических путей. Из возможных биологических путей, участвующих в развитии шизофрении, путь молекул клеточной адгезии (CAM) неоднократно связывали как с психозом, так и с нейрокогнитивной дисфункцией. Психиатрическим консорциумом по полногеномным ассоциативным исследованиям шизофрении (PGC-SCZ) был выполнен анализ ассоциаций аллелей риска генов CAM-пути с нейрокогнитивной функцией у 424 пациентов с шизофренией [99]. Повышенные показатели полигенного риска CAM-пути были в значительной степени связаны с низкими результатами в тестах на память и внимание. Наиболее сильная ассоциация найдена для полиморфного варианта rs9272105 в HLA-DQA1 с показателями внимания. Эти данные подчеркивают важность исследований оценки полигенного риска на основе изучения генетики сигнальных путей.
Заключение
Изучение механизмов формирования когнитивного дефицита при шизофрении показало существование значительного генетического перекрытия между риском развития когнитивных нарушений и риском развития заболевания в целом. В то же время риск когнитивных расстройств, по крайней мере частично, независим от генетических факторов риска развития шизофрении, поскольку он связан и с когнитивными характеристиками общей популяции. Это делает очевидной необходимость дальнейших активных целенаправленных исследований в рассматриваемой области.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 18-315-20019 «Новые подходы к генетике клинического полиморфизма и нейрокогнитивного дефицита при шизофрении».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.