Куркумин как вспомогательное средство лечения депрессий: механизмы действия и перспективы применения

Авторы:

Катасонов А.Б.

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(2):125-131.

DOI: 10.17116/jnevro2020120021125

Прочитано: 62395 раз

Резюме

Куркумин — природное соединение, обнаруженное в корневищах куркумы и обладающее выраженной противовоспалительной активностью. В моделях депрессии на грызунах куркумин проявляет активность, сходную с действием антидепрессантов (АД). Экспериментальные данные указывают, что эта активность, возможно, связана с влиянием куркумина на обмен моноаминов, оксидантный и нитрозативный стресс, нейрогенез, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и иммунную системы. Совокупность метаанализов указывает на эффективность сочетанного применения куркумина с АД при лечении депресий. Рассмотрен механизм действия куркумина, а также перспективы его дальнейшего применения.

Ключевые слова

куркумин
антидепрессант
депрессия
воспаление

Дата публикации: 01.05.2020

Куркумин, или диферулоилметан, — желтый пищевой краситель и специя, добываемая из корневищ куркумы (Curcuma longa). Поскольку молекула куркумина подвержена кето-енольной таутомерии, в растворе можно обнаружить сразу две формы этого соединения. Структура преобладающей формы (енол) показана на рисунке.

Хотя впервые куркумин был выделен в чистом виде почти два века назад, пик интереса к этому соединению приходится на последние десятилетия. Это связано с успешным опытом применения данного соединения при лечении кишечных, онкологических и воспалительных заболеваний. Количество исследований терапевтических эффектов куркумина и механизмов его действия растет экспоненциально начиная с 2015 г. На текущий момент наибольшая доля потребляемого куркумина связана с его противовоспалительной активностью и используется для облегчения болевого синдрома при артритах и других скелетно-мышечных заболеваниях [1]. Как часть древней индийской культуры куркумин традиционно используется в том числе как противострессорное и улучшающее настроение соединение [2]. Это открывает перспективы возможного применения куркумина в психиатрии, в частности, при лечении депрессий. Поскольку эффективность современных антидепрессантов (АД) далека от оптимальной, требуются новые подходы для для улучшения качества терапии. Один из таких подходов связан с поиском препаратов, способных воздействовать на разные звенья патогенеза. Куркумин представляется подходящим кандидатом, учитывая многообразие его биологических эффектов и весьма низкую токсичность. В настоящем обзоре приведены некоторые теоретические обоснования применимости куркумина для лечения депрессий, а таже клинический опыт его использования.

Противовоспалительные свойства куркумина и депрессия

Интерес к ассоциации между большим депрессивным расстройством (БДР) и воспалением был вызван исследованиями, показавшими повышение уровня провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления при этом заболевании. Это привело к развитию воспалительных моделей депрессии [3].

Цитокины могут провоцировать депрессию различными путями. Один из них связан со способностью цитокинов активировать индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), ключевой фермент кинуренинового пути распада триптофана. Этот фермент экспрессируется в нескольких типах клеток, включая макрофаги, дендритные клетки, астроциты и микроглия, активируется интерфероном (IFN-γ) и в меньшей степени — фактором некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкинами IL-1, IL-6 [4]. Продолжительная активация IDO истощает уровень триптофана, что приводит к снижению запасов серотонина, недостаток которого провоцирует депрессию. Другим последствием активации IDO может стать образование избытка хинолиновой кислоты (ХК), эксайтотоксичного метаболита кинуренинового пути [5]. При депресии был обнаружен повышенный уровень ХК, что сопровождалось дегенеративными изменениям в ЦНС [6]. В одной из работ [7] было показано, что куркумин ингибирует экспрессию и активность IDO в IFN-стимулированных дендритных клетках костного мозга мыши. В исследованиях опухолевых клеток куркумин также подавлял экспрессию IDO [8]. Еще одним свидетельством иммуномодулирующего действия куркумина является его способность снижать аутоиммунные реакции, опосредованные Т-хелперами 17-го типа (Th-17) [9]. Куркумин также уменьшает экспрессию цитокинов (например, IFN-γ, TNF-α) в клетках типа Th-1. Эти данные могут служить обоснованием полезности куркумина при БДР, так как при этом расстройстве клетки Th-1 и Th-17 активированы [10—12].

С провоспалительными цитокинами и экспрессией IDO тесно связан фермент циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), отвечающая за синтез простагландина Е₂ (PGE₂). Есть данные об активации ЦОГ-2 и увеличении уровня PGE₂ при депрессии. Так, при БДР повышенные концентрации PGE₂ были обнаружены в слюне пациентов [13], цереброспинальной жидкости и сыворотке крови [14]. Увеличение экспрессии генов, кодирующих ЦОГ-2, также были обнаружены в клетках крови пациентов с рецидивирующей депрессией [15]. Интерес к потенциалу ингибиторов ЦОГ-2 усиливать антидепрессантную терапию обусловлен рядом положительных результатов исследований в моделях депрессии на животных и предварительных клинических испытаний на пациентах.

Опубликован ряд клинических исследований сочетанного применения ингибиторов ЦОГ-2 с АД при депрессиях. Так, комбинированное лечение флуоксетином и целекоксибом (ингибитор ЦОГ-2) вызывало более выраженное улучшение в настроении пациентов по сравнению с теми, кого лечили комбинацией флуоксетина и плацебо [16]. В другом исследовании при сочетанном использовании ребоксетина и целекоксиба был получен аналогичный результат [17]. Подобный результат был показан также для комбинации сертралина с целекоксибом в группе из 40 пациентов [18]. Еще в одном исследовании АД эффект флуоксетина усиливался в присутствии ацетилсалициловой кислоты, являющейся смешанным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2. При этом понижалась доля пациентов, резистентных к флуоксетину. Куркумин способен подавлять экспрессию ЦОГ-2 и синтез PGE₂ [19, 20], что придает ему свойства природного ингибитора циклооксигеназы-2. В связи с этим куркумин также представляется полезным дополнением к стандартной АД-терапии.

Влияние куркумина на митохондрии клеток и антиоксидантную защиту

Куркумин, как и большинство природных полифенолов, обладает антиоксидантной активностью. Эта активность весьма значительна и превосходит таковую у витамина Е почти на порядок [21]. Помимо прямой инактивации активных форм кислорода (АФК) куркумин оказался способен повышать активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы — двух ключевых ферментов антиоксидантной защиты организма [22, 23], возможно, посредством активации фактора транскрипции Nrf2 [24]. Большая часть свободных радикалов в клетке генерируется дыхательной цепью митохондрий. При этом образуются преимущественно АФК, однако в условиях гипоксии эта цепь способна также генерировать нитрозил-радикал, или оксид азота (NO), который в свою очередь может давать другие активные формы азота (АФА). Неспособность антиоксидантной защиты клетки справиться с избытком АФК и/или АФА вызывает повреждение жирных кислот, белков, ДНК и приводит к развитию окислительного стресса, который ассоциирован с депрессией [25]. Так, при депрессии были обнаружены делеции митохондриальной ДНК [26], снижение активности ферментов дыхательной цепи и продукции аденозинтрифосфата (АТФ) [27]. Биопсия мышц у пациентов с депрессией и соматическими жалобами показала пониженный синтез АТФ [26]. Повышенная частота возникновения депрессий у пациентов с митохондриальными нарушениями служит подтверждением их ассоциативной связи. Например, у пациентов с митохондриальными расстройствами диагностика пожизненой депрессии составляет 54% [28]. Показано, что куркумин обладает защитным действием в отношении митохондрий мозга крыс. Полагают, что в этом задействованы механизмы активации гемоксигеназы-1 и поддержания обмена глутатиона [29]. Куркумин и его аналоги были также способны ингибировать вызванную АФК перекисное окисление липидов и повреждение белка в митохондриях [30].

В отличие от АФК NO является одним из немногих газотрансмиттеров и несет сигнальную функцию. В норме это соединение синтезируется из L-аргинина воздействием на него фермента NO-синтетазы (NOS). Есть данные о вовлеченности NO в патогенез БДР. В пользу этого говорит повышенный уровень NO и ее метаболитов в плазме крови депрессивных пациентов и при суицидах [31, 32]. Торможение или блокирование синтеза NO может вызвать АД-подобные эффекты [33]. NO — высокореакционное соединение и способно нитровать тирозин, триптофан и аргинин с образованием иммунореактивных NO-аддуктов. При БДР обнаружен повышенный уровень антител IgM против этих соединений [34]. Эти результаты указывают на то, что увеличение уровня NO и/или активация реакций нитрования с последующим увеличением нитратсодержащих белков, возможно, вовлечено в патогенез депрессии [25]. Способность куркумина влиять на уровень NO подтверждена в нескольких исследованиях. Так, куркумин был способен ослаблять повышение уровня нитратов в плазме крови мышей, вызванное иммобилизационным стрессом на протяжении 6 ч [35]. В другой работе на культуре человеческих нейронов была обнаружена способность куркумина дозозависимым образом предотвращать повышение активности nNOS, индуцированное ХК [36]. Способность куркумина предотвращать чрезмерное повышение уровня нитритов была показана еще в одном исследовании [37]: у крыс, лишенных сна на протяжении 72 ч, увеличивается уровень нитритов, и внутрибрюшинное введение куркумина на протяжении 5 дней нормализовывало этот показатель и приводило к развитию анксиолитического эффекта.

Таким образом, куркумин представляется полезным дополнением к стандартной АД-терапии при БДР, поскольку при этом расстройстве наблюдается снижение антиоксидантной защиты, отягощенной активацией окислительных и нитрозативных путей [25].

Влияние куркумина на нейромедиаторы, стресс-реакцию и нейрогенез

Известно, что индуцированное стрессом депрессивное поведение животных (поведение, сходное с проявлениями депрессии у больных) лежит в основе большинства тестов для скрининга А.Д. Такое поведение часто связывают с гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, истощением запасов моноаминов и угнетением нейрогенеза. Куркумин влияет на все эти звенья. Так, у крыс, подвергнутых легкому хроническому стрессу, наблюдали повышение уровня кортикостерона и снижение запасов серотонина. Куркумин нормализовывал эти нарушения [38]. Прямое введение кортикостерона на протяжении 3 нед приводит к развитию у крыс симптомов депрессии, о чем свидетельствуют снижение потребления сахарозы и увеличение времени неподвижности в тесте вынужденного плавания (forced swimming, FS). Куркумин предотвращал эти эффекты [39]. Флуоксетин в аналогичной ситуации проявлял такой же эффект [38]. Воздействие кортикостерона на нейроны крысы понижало уровни мРНК трех подтипов серотониновых рецепторов, 5-HT_1A, 5-HT_2A и 5-HT₄. Обработка этих нейронов куркумином за 1 ч до введения кортикостерона предотвращало этот эффект для 5-HT_1A— и 5-HT₄-рецепторов, но не 5-HT_2A. Предварительные исследования нейропротективного эффекта куркумина предоставили доказательства его способности увеличивать уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF) и ослаблять вызванную стрессом нейродегенерацию. Хроническое введение кортикостерона значительно снижает уровни BDNF в гиппокампе и лобной коре крыс. Куркумин предотвращает этот эффект кортикостерона [39]. У крыс, подвергнутых хроническому стрессу на протяжении 20-дневного периода, наблюдали снижение нейрогенеза в гиппокампе. В этих условиях куркумин усиливал нейрогенез, а также увеличивал уровни мРНК, кодирующих BDNF и 5-HT_1A-рецепторы во всех субрегионах гиппокампа. Аналогичные защитные эффекты на нейроны проявляли флуоксетин и имипрамин [40].

Депрессивное поведение у животных связывают также с нехваткой моноаминов. Так, прямое истощение запасов моноаминов в ЦНС с помощью резерпина усиливает депрессивность крыс и развитие у них повышенной чувствительности к боли. В таких случаях куркумин способен не только смягчать поведенческие нарушения, но и повышать содержание дофамина, норадреналина и серотонина в мозге животных [41]. В тестах вынужденного плавания и принудительного подвешивания (tail suspension) куркумин проявлял АД-подобную активность как при однократном [35, 41—43], так и при повторном (хроническом) введении [38, 39, 44]. При этом эффект куркумина был сходным с действиями флуоксетина и имипрамина [45]. Снижение концентрации серотонина, его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты, норадреналина и дофамина наблюдали и у мышей, подвергнутых FS-тесту, а при введении куркумина на протяжении 3 нед до проведения этого теста соответствующие показатели почти полностью нормализовались [44]. Аналогичные результаты были найдены после однократного введения куркумина за 1 ч до FS-теста. Куркумин дозозависимо повышал серотонин, а при более высоких дозах увеличивал уровень дофамина, но не норадреналина. Куркумин также был способен ингибировать моноаминооксидазу MAO-A, а в более высоких дозах MAO-B [42]. Полагают, что АД-подобные эффекты куркумина в FS-тесте связаны с серотонинергической системой, возможно, из-за взаимодействия с 5-HT_1A_/1B— и 5-HT_2C-рецепторами [43].

Удаление у крыс обонятельных луковиц (бульбэктомия) вызывает изменение в поведении, характерное для пациентов с депрессией. Считается, что бульбэктомия приводит к дисфункции в цепи кора—гипокамп—миндалина, что также наблюдается при БДР [46]. Повторное, но не однократное введение АД корректирует большинство из изменений, вызванных бульбэктомией [46]. Показано, что при бульбэктомии у крыс наблюдали снижение уровня серотонина и норадреналина в гиппокампе и лобной доле. Хроническое введение куркумина в этой модели депрессии приводило к исчезновению этих эффектов, а также предотвращало поведенческие отклонения [47].

Клинические исследования

К настоящему времени накопилось достаточное количество оригинальных клинических исследований, которое позволяет проводить полноценные метаанализы.

Для одного из таких анализов [48] были отобраны 6 клинических работ, направленных на оценку терапевтической эффективности куркумина при БДР. Для статистических расчетов стандартизированной разницы средних значений (SMD) между основными и контрольными группами была использована модель случайных эффектов. Было обнаружено, что куркумин достоверно подавляет симптомы депрессии (р=0,002). При этом наивысший эффект был отмечен при его назначении пациентам среднего возраста (р=0,002) в максимальных дозах (р=0,002) и продолжительное время (р=0,001). Во всех случаях куркумин назначали в сочетании с усилителями его биодоступности. Авторы пришли к выводу об эффективности куркумина при БДР.

В другом метаанализе [49] были проанализированы данные 6 клинических исследований, в которых куркумин применяли при депрессиях с плацебо-контролем. Они охватывали 377 пациентов, состояние которых оценивали по шкале Гамильтона для депрессии (HRSD). Было установлено, что куркумин обладает способностью снижать выраженность симптомов депрессии (р=0,002). При этом в 3 исследованиях была обнаружена и его анксиолитическая активность. Во всех работах подчеркивалось отсутствие побочных эффектов куркумина. Авторы обзора пришли к заключению, что куркумин не только полезен, но и безопасен при лечении депрессий.

Результаты приведенных метаанализов подтверждаются в оригинальных работах двух последних лет. Так, в одной из них [50] изучали эффекты сочетанного введения куркумина и шафрана по протоколу рандомизированного, двойного слепого исследования с плацебо контролем. Были отобраны 123 человека с диагнозом БДР. Пациенты получали куркумин в низкой (250 мг 2 раза в день), высокой (500 мг 2 раза в день) дозе и в комбинации с шафраном (15 мг 2 раза в день) в течение 12 нед. Результаты лечения оценивали по шкалам IDS-SR₃₀ и STAI. Было обнаружено, что прием куркумина во всех дозировках вызывал достоверное снижение выраженности депрессивных симптомов по сравнению с плацебо (p=0,031), а также улучшение состояния по STAI (p<0,001). Было выявлено, что реакция на куркумин была наивысшей среди пациентов с атипичной депрессией (65% против 35% для других форм, р=0,012). Не было обнаружено достоверных отличий в эффективности разных доз куркумина и его комбинации с шафраном. Авторы сделали вывод об эффективности применения куркумина для снижения депрессивных и тревожных симптомов при БДР. В другой работе [51] с аналогичным протоколом исследования соответствующей лечебной программой были охвачены 65 больных БДР. Куркумин в дозе 500—1500 мг/сут назначали в качестве дополнительного средства к базовой терапии антидепрессантами (преимущественно флуоксетин или сертралин) на протяжении 12 нед. Результаты лечения оценивали по шкалам Монтгомери—Асберга и Гамильтона через 2, 4, 8, 12 и 16 нед. Было обнаружено, что добавка куркумина приводит к значительному улучшению показателей использованных шкал по сравнению с плацебо. Этот эффект появлялся на 12—16-й неделе лечения и был более выражен у мужчин, чем у женщин. Авторы указывают на эффективность и безопасность применения куркумина в сочетании с антидепрессантами при БДР.

Куркуминовый «парадокс»

Несмотря на большое число работ, посвященных куркумину, механизмы его действия до сих пор остаются невыясненными. Система сопряженных двойных связей делает куркумин весьма реакционноспособным и неустойчивым соединением, особенно в щелочной среде. Если учесть, что куркумин обладает чрезвычайно низкой биодоступностью [52] и временем жизни в тонкой кишке — менее 5 мин [53], то возникает закономерный вопрос: как такое соединение вообще может оказывать системные эффекты при приеме перорально. Все же наблюдаемые положительные эффекты куркумина в доклинических исследованиях и клинических испытаниях не могут быть игнорированы и скорее указывают на необходимость поиска «нетрадиционных» механизмов действия куркумина. Если расматривать кишечниик как главную мишень действия куркумина, то его плохая биодоступность отходит на второй план, а в центре внимания оказывается барьерная функция кишечника, которая вовлечена в патогенез многих заболеваний, при которых показана эффективность куркумина. Кишечный эпителий обладает самой большой поверхностью слизистой оболочки человеческого тела и обеспечивает интерфейс между внешней средой и организмом [54]. Энтероциты создают полупроницаемый барьер, который пропускает низкомолекулярные питательные вещества и задерживает крупные патогенные молекулы. При повреждении энтероцитов может развиться состояние, известное как кишечная гиперпроницаемость. В результате увеличивается диффузия антигенных молекул пищи и транслокация бактерий из кишечника во внеклеточные участки, которые могут затем вызвать иммунный ответ [55]. Типичный пример — липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий. При повышенной проницаемости кишечника ЛПС транслоцируется в системный кровоток и запускает воспалительный процесс, который связан с усилением нейровоспаления и секрецией провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и THF-α [56, 57]. ЛПС также может активировать продукцию IDO, что ведет к снижению синтеза серотонина и увеличению уровня токсичной ХК [58]. Показано, что ЛПС обладает способностью индуцировать депрессивное поведение у животных [56]. АД, такие как флуоксетин и имипрамин, ослабляют поведенческие реакции на иммунные нарушения, вызванные введением ЛПС [59]. С другой стороны, было показано, что ЛПС уменьшал АД-эффект флуоксетина в модели легкого стресса у мышей [60]. Исследования частоты кишечной гиперпроницаемости у пациентов с БДР подтвердили повышенную транслокацию ЛПС, сопровождающуюся повышением сывороточных уровней IgM и IgA [61, 62]. Защитные эффекты куркумина на введение ЛПС изучали в нескольких работах. В двух отдельных исследованиях куркумин понижал уровень NO в LPS-стимулированных клетках микроглии дозозависимым образом [63, 64]. ЛПС-индуцированная нейротоксичность дофамина также предотвращалась введением куркумина дозозависимым образом. ЛПС-индуцированная продукция многих провоспалительных факторов и экспрессия их генов, таких как TNF-α, NO, PGE₂ и IL-1β, резко снижалась после введения куркумина. Куркумин также ингибировал ЛПС-индуцированную активацию двух факторов транскрипции — ядерного фактора каппа B и белка-активатора-1 [57]. Благотворные эффекты куркумина также могут быть обусловлены его способностью подавлять транслокацию бактерий во внекишечные регионы, такие как брыжеечные лимфатические узлы, печень, селезенка и/или кровоток [65]. Учитывая вышеприведенные факты, а также то, что ЛПС способен вызывать у животных депрессивное поведение, а у пациентов с депрессией наблюдается повышенная транслокация ЛПС, «кишечный» механизм АД-действия куркумина кажется вполне вероятным.

Заключение

С химической точки зрения куркумин — фоточувствительное, высокореакционное и весьма нестабильное соединение. Вероятно, именно с этими свойствами связано многообразие биологических эффектов куркумина, при том что молекулярные механизмы и первичные мишени этого соединения остаются до сих пор неясными. Эти обстоятельства ставят барьер на пути признания куркумина в качестве потенциального фармакологического средства, что, однако, не препятствует его использованию как биологически активного средства аугментации стандартной АД-терапии.

Клинические исследования куркумина подтверждают эффективность его применения при БДР, что частично может быть обусловлено противовоспалительными свойствами этого соединения. Однако спектр биологической активности куркумина намного шире и почти полностью перекрывает спектр действия АД. BDNF, ключевое передаточное звено в механизме действия большинства АД, также оказывается в сфере влияния этого соединения. В основе АД-активности куркумина, по-видимому, лежит его способность подавлять стресс, препятствовать истощению моноаминов, оказывать антиоксидантное действие, осуществлять нейропротекцию и стимулировать нейрогенез. В этот список можно включить и противовоспалительные свойства куркумина, учитывая, что некоторые АД, например кетамин, обладают аналогичным действием [3]. Клиническая эффективность куркумина при приеме per os указывает на вовлеченность в терапевтический процесс системы микробиота—кишечник—мозг, которая имеет тесную ассоциативную связь с депрессией. Перспективы дальнейшего клинического применения куркумина определяются в том числе и решением проблемы его низкой биодоступности. Чистый куркумин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте, что во многом обусловлено его агрегатным состоянием.

В странах Юго-Восточной Азии куркума почти всегда употребляется в присутствии черного перца, алкалоиды которого стимулируют выброс желчи, вызывая эффективное эмульгирование куркумина и повышая его усвояемость почти на порядок. Этот принцип модификации агрегатного состояния положен в основу современных способов повышения биодоступности. Для этих целей используют наночастицы, методы микронизации, заключение куркумина в липосомальную капсулу, приготовление высокостабильных мицелярных растворов куркумина в сочетании с фосфолипидами [66]. Некоторые из этих форм куркумина (например, Meriva, BCM-95) с успехом были использованы в клинических испытаниях [48—51]. Таким образом, куркумин с улучшеннной формой биодоступности вполне может быть использован в качестве вспомогательного средства при лечении депрессий. Химическая специфика куркумина может оказаться полезным фактором, позволяющим обнаружить неизвестные до сих пор терапевтические мишени депрессии, однако требуются дополнительные исследования в этой области.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Катасонов А.Б. — https://orcid.org/0000-0002-1450-5769; e-mail: katasonov_andreyy@rambler.ru

Автор, ответственный за переписку: Катасонов Андрей Борисович — e-mail: katasonov_andreyy@rambler.ru