Сравнение методов оценки тяжести течения рассеянного склероза (на примере выборки пациентов из Московского региона)

Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное демиелинизирующее заболевание ЦНС, которое характеризуется очаговым воспалением, демиелинизацией и нейродегенерацией. РС приводит к существенным социальным последствиям, поскольку его манифестация происходит в основном в молодом возрасте, без своевременно начатого лечения заболевание прогрессирует, приводя к потере трудоспособности и в конечном счете к тяжелой инвалидизации. РС является основной причиной неврологической инвалидности у взрослых, в мире от него страдают около 2,8 млн человек [1].

Клиническое течение РС характеризуется высокой гетерогенностью. У 10—15% больных с самого начала заболевания наблюдается первично-прогрессирующая форма РС (ППРС), характеризующаяся неуклонным нарастанием дефицита неврологических функций. У остальных больных развивается ремиттирующая форма РС (РРС), для которой характерна смена периодов нарастания степени неврологического дефицита и частичного или полного восстановления; со временем у большей части пациентов с РРС развивается вторично-прогрессирующая форма РС (ВПРС), для которой, как и для ППРС, характерно неуклонное прогрессирование. В свою очередь у больных РРС значительно различаются симптомы и возраст дебюта заболевания, тяжесть обострений, продолжительность ремиссий, скорость прогрессирования заболевания [2].

Разделение больных РС по скорости прогрессирования позволяет формировать клинически гомогенные когорты пациентов, что способствует разработке методов адекватного прогнозирования и персонализированного лечения заболевания. Для оценки тяжести течения РС используется несколько показателей. Определение индекса прогрессирования (англ.: Progression Index, PI) стало одной из самых ранних попыток количественно оценить прогрессирование РС у пациента в относительных показателях [3]. PI вычисляется как частное от деления балла, определенного по расширенной шкале EDSS, на длительность заболевания. Однако этот показатель недостаточно точно характеризует прогрессирование РС из-за нелинейности процесса инвалидизации. Сейчас он используется редко, причем рекомендуется, чтобы продолжительность заболевания была не менее 5 лет. В некоторых исследованиях для оценки тяжести течения РС использовали подход, основанный на сравнении пациентов с различными формами РС: больных быстро прогрессирующей формой ППРС сравнивали с больными РРС, у которых течение заболевания существенно мягче [4], или проводили сравнение больных с мягким (EDSS ≤3 после как минимум 20 лет заболевания) и агрессивным (EDSS ≥6 в течение 5 лет заболевания) течением РС [5].

Одним из наиболее часто используемых инструментов для оценки относительной тяжести РС стала разработанная в 2005 г. шкала тяжести РС (Multiple Sclerosis Severity Score, MSSS). В шкале MSSS, эмпирически построенной на клиническом наблюдении за прогрессированием РС у 9892 больных из Европы и Австралии, сравнивается степень инвалидности больного (в баллах EDSS) с распределением уровня инвалидности среди пациентов со сходной продолжительностью РС (±2 года) [6]. Эту шкалу в дальнейшем стали называть исходной универсальной шкалой MSSS (original global MSSS). Важно отметить, что эта шкала была построена с использованием данных о пациентах как с РРС, так и с ППРС, доля которых составляла 11%, а также без учета того, получали ли пациенты иммуномодулирующее лечение, и без каких-либо условий, касающихся сроков измерения показателя EDSS. При дальнейшем применении этой шкалы сложилось представление, что ее желательно использовать для оценки тяжести РС не ранее чем по прошествии 1 года после дебюта. И хотя эта шкала имеет ряд ограничений, значение MSSS существенно более информативно, чем оценки уровней прогрессирования РС, полученные другими перечисленными методами.

В последнее время появилось несколько новых версий MSSS. Поскольку дата дебюта может быть неточной или вообще неизвестной, в 2017 г. была предложена не опирающаяся на эту информацию возрастная шкала тяжести РС (Age Related Multiple Sclerosis Severity score, ARMSS), с помощью которой провели оценку тяжести РС путем ранжирования баллов по шкале EDSS у 26 058 пациентов в зависимости от их возраста на момент оценки [7]. В этой же работе представили другую шкалу, построенную на основании значений MSSS у 24 277 пациентов, которую авторы определили как усовершенствованную универсальную шкалу MSSS (updated global MSSS). Оценки по шкале ARMSS показали ее сравнимую с исходной и усовершенствованной шкалами MSSS способность выявлять различия скорости прогрессирования заболевания между группами. Авторы приходят к заключению, что, поскольку данные о возрасте легкодоступны, а оценки по шкалам ARMSS и MSSS сопоставимы, ARMSS может служить более удобным инструментом, поскольку позволяет минимизировать ошибки и потерю статистической мощности, возникающие вследствие отсутствия данных о времени начала заболевания или их неточности.

В 2020 г. опубликована работа [8], в которой были предложены еще две шкалы, специфичные для разных форм РС, ППРС и РРС. Однако исходная универсальная шкала MSSS и в меньшей степени шкала ARMSS по-прежнему остаются наиболее широко используемыми методами оценки тяжести РС для характеристики когорт/выборок больных РС [9, 10]. Известно, что не только распространенность, но и характер течения РС отличается в различных регионах и этнических группах [11].

Цель исследования — сравнительная характеристика тяжести течения РС по шкалам MSSS и ARMSS в российской популяции на примере выборки больных из Московского региона.

Проведено ретроспективное исследование, в которое было включено 549 неродственных индивидов с диагнозом РС согласно международным критериям Макдональда (версия 2010 г.) [12]. Все пациенты принадлежали к русской этнической группе согласно самоопределению, проживали в Московском регионе и проходили лечение в Городской больнице №24.

Критерии включения: диагноз РС; ремиттирующий дебют заболевания; возраст на момент постановки диагноза от 18 до 45 лет.

Критерии невключения: использование иммуномодулирующих препаратов до начала лечения РС; беременность; злоупотребление алкоголем и другими психотропными веществами; тяжелые соматические и психические заболевания. От всех пациентов было получено информированное согласие.

Показатели EDSS вычисляли согласно [13] на основании неврологических осмотров, проведенных дважды для каждого пациента: в стадии ремиссии до начала применения препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), и на фоне длительного лечения ПИТРС (копаксон или интерферон-β). Показатели MSSS и ARMSS рассчитывали на основании баллов по шкале EDSS [6, 7] с использованием интерактивного онлайн-инструмента https://aliman.shinyapps.io/ARMSS/. Для оценки значимости различий исследуемых показателей между сравниваемыми группами использовали критерий Манна—Уитни. Значимыми считали различия при p<0,05. Для показателей MSSS и ARMSS проведен корреляционный анализ, коэффициент корреляции Пирсона рассчитывали при помощи функции cor.test пакета Stats (version 4.3.3) языка программирования R.

Демографические и клинические данные для всех 549 включенных в исследование пациентов с диагностированным ремиттирующим дебютом РС представлены в табл. 1. Среди них было 388 женщин и 161 мужчина, т.е. соотношение женщин и мужчин составило 2,4:1. Средний возраст дебюта заболевания — 27,5±9,3 года в общей группе; у женщин он был на 1,5 года выше, чем у мужчин. Длительность заболевания до первого неврологического осмотра, предшествующего началу лечения ПИТРС, в общей группе составила 8,0±6,7 года и также была больше у женщин. Длительность лечения ПИТРС до повторного неврологического осмотра составила 3,5±2,7 года в общей группе и практически не различалась у женщин и мужчин. Значение EDSS в общей группе до начала применения ПИТРС составило 2,5±1,2, а на фоне лечения ПИТРС — 2,79±1,38; этот показатель мало отличался у мужчин и женщин. Различия между мужчинами и женщинами ни по одной из сравниваемых характеристик не достигали значений p<0,05.

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики включенных в исследование пациентов с РРС

Примечание. ПИТРС — препараты, изменяющие течение РС; EDSS — Expanded Disability Status Scale; SD — стандартное отклонение.

Наиболее распространенными клиническими вариантами дебюта заболевания были оптический неврит (25,2%), полисимптомное начало (20,7%), нарушения чувствительности (20,6%), двигательные (14,9%) и стволовые (10,6%) нарушения; остальные варианты дебюта составляли 8%. Семейным РС характеризовались 28 (5,1% от числа включенных в исследование) пациентов.

Мы провели корреляционный анализ значений тяжести РС, вычисленных по шкалам MSSS и ARMSS у пациентов, еще не получающих ПИТРС (рис. 1). Между баллами, полученными для обследованных пациентов по этим двум шкалам, наблюдается умеренная корреляция: коэффициент корреляции по Пирсону r=0,64 (доверительный интервал 0,59—0,69), значение p<2,2·10^–16. Как видно из рис. 1, при разделении пациентов на группы с более мягким и более тяжелым течением РС с использованием медианных значений MSSS и ARMSS 207 (37,7%) больных оказались в группе с более легким течением РС, а 199 (36,3%) — с более тяжелым РС по обеим шкалам. Остальные больные попадают в группы с разными оценками тяжести РС в зависимости от выбранной шкалы: 76 (13,8%) — в группу с более легким течением при использовании шкалы MSSS, но не ARMSS, а 67 (12,2%) — при использовании шкалы ARMSS, но не MSSS.

Рис. 1. Значения тяжести РС у исследованных больных (до назначения им ПИТРС) в виде диаграммы рассеяния.

По оси абсцисс — шкала MSSS, по оси ординат — шкала ARMSS. Вертикальной и горизонтальной линиями обозначены значения медиан по шкалам MSSS и ARMSS соответственно. В каждом из квадрантов обозначено число пациентов.

На рис. 2 представлено распределение значений MSSS (а) и ARMSS (б) в общей группе пациентов до начала и на фоне лечения, которое во всех случаях унимодально. На рис. 2, а хорошо видно смещение на фоне лечения значений MSSS в меньшую сторону, и это изменение было значимым (p<0,0001); соответственно, уменьшилось значение медианы. В то же время распределение значений ARMSS на фоне лечения (рис. 2, б) практически не изменилось (p>0,05).

Рис. 2. Распределение значений MSSS (а) и ARMSS (б) среди пациентов с РС до начала их лечения ПИТРС и на фоне лечения в общей группе.

По оси ординат — доля пациентов с указанным на оси абсцисс значением MSSS или ARMSS. Вертикальными линиями обозначены медианы значений в соответствующих группах.

Проведено сравнение медиан значений EDSS, MSSS и ARMSS до начала лечения ПИТРС и на фоне длительного лечения (табл. 2). В общей группе пациентов значение медианы EDSS возросло с 2,0 (диапазон значений 1,0—6,5) до 2,5 (диапазон 1,0—7,5), увеличившись на 0,5 балла за период 3,5±2,7 года. До начала применения ПИТРС в общей группе медианы значений MSSS и ARMSS составили 3,69 (диапазон 0,38—9,47) и 5,02 (диапазон 0,76—9,62) соответственно, а на фоне ПИТРС — 3,17 (диапазон 0,32—9,09) и 4,85 (диапазон 0,66—9,65) для тех же показателей соответственно. Таким образом, медианы значений MSSS и ARMSS в общей группе уменьшились за период лечения на 0,52 и 0,17 единиц соответственно, что, скорее всего, отражает влияние ПИТРС на течение РС.

Таблица 2. Значения медиан показателей инвалидизации и тяжести течения РС в общей группе, а также у женщин и мужчин до начала терапии ПИТРС и на фоне лечения

Примечание. Жирным шрифтом выделены значимые различия между группами женщин и мужчин по критерию Манна—Уитни (p<0,05). ПИТРС — препараты, изменяющие течение РС.

Сравнение значений медиан EDSS между женщинами и мужчинами (см. табл. 2) показало, что эти значения не различались между полами как до, так и на фоне лечения ПИТРС. Однако значения медиан MSSS и ARMSS в обоих сравниваемых случаях были меньше у женщин, чем у мужчин. Эти различия были значимыми по обеим шкалам до начала лечения (p=0,030 и p=0,0016 соответственно), но на фоне лечения оставались значимыми только для шкалы ARMSS (p=0,0065).

В работе впервые проведено сравнение результатов оценки тяжести течения РС по шкалам MSSS и ARMSS на одной и той же выборке больных с ремиттирующим дебютом заболевания. Такое сравнение для каждого пациента проводили дважды — до начала лечения ПИТРС (копаксон или интерферон-β) и через 3,53±2,73 года лечения ПИТРС. Соотношение женщин и мужчин (2.4:1) среди пациентов в изучаемой нами выборке из Московского региона, этнических русских, соответствует наблюдаемому при РРС для большинства этносов. Аналогично число присутствующих в ней пациентов с семейным РС (5,1%) лежит в диапазоне от 5 до 10% семейных случаев, характерном для РС в мире [1].

В настоящее время для оценки относительной тяжести РС преимущественно используются выбранные нами шкалы: MSSS и, хотя и в меньшей степени, ARMSS [6—7]. Эти показатели тяжести РС — вероятностные алгоритмы, которые связывают баллы инвалидности (EDSS) либо с распределением пациентов с сопоставимой продолжительностью заболевания (MSSS), либо с возрастом пациентов (ARMSS). При этом доля больных с определенным значением этих показателей в разных выборках довольно сильно различается. Так, в первом большом полногеномном ассоциативном исследовании (GWAS) тяжести РС с использованием шкалы MSSS [11], проведенном на трех больших выборках из Великобритании (IMSGC, UK), США (IMSGC, US) и Бостона, Массачусетс (Partners MS Center, BWH), было обнаружено, что распределение MSSS сильно варьирует в зависимости от места сбора образцов крови. Выборка IMSGC UK имела бимодальное распределение MSSS, а две другие — унимодальные, причем их медианы сильно отличались.

В нашей выборке распределение показателей MSSS и ARMSS как до начала применения ПИТРС, так и на фоне лечения было унимодальным (см. рис. 2). При этом значения медиан для MSSS (3,69 до начала лечения и 3,17 на фоне лечения) были ниже, чем для ARMSS (5,02 и 4,85 соответственно). Некоторое превышение значений ARMSS над MSSS соответствует тем принципам, которые были положены в основу вычисления этих показателей [6, 7].

Предложившие шкалу ARMSS исследователи, опираясь на анализ обширной выборки больных РС из Швеции, Канады и Великобритании, пришли к заключению о сопоставимой способности шкал ARMSS и MSSS выявлять различия в степени инвалидизации между группами [7]. Однако, согласно другим данным, закономерности, выявленные с помощью одной шкалы, не всегда подтверждаются при использовании другой [14, 15]. В нашей выборке при распределении пациентов по медианным значениям MSSS и ARMSS на группы с более мягким и более тяжелым течением РС мы наблюдали, что около 26% больных могут быть классифицированы по-разному в зависимости от того, какая шкала использована для анализа. Корреляционный анализ значений тяжести РС также показал относительно невысокий (умеренный) уровень корреляции между баллами, определенными по шкалам MSSS и ARMSS (r<0,7). Эти данные свидетельствуют о том, что при сопоставлении результатов, полученных с использованием разных шкал, следует проявлять осторожность.

Выбор между применением MSSS и ARMSS для оценки тяжести РС в популяционных исследованиях может быть непростой задачей. Шкала MSSS является «золотым стандартом» и существенно чаще используется в работах, опубликованных к текущему моменту [16]. Шкала же ARMSS, менее требовательна к детальности сведений в истории болезни пациента, более предпочтительна в тех случаях, когда отсутствуют достоверные данные об индивидуальной длительности заболевания, что особенно актуально для крупных многоцентровых исследований. Альтернативный выбор шкал может зависеть также от возможности оценить с их помощью влияние ПИТРС на прогрессирование РС. Все пациенты, включенные в нашу выборку, прошли клиническое обследование до начала терапии, поэтому мы имели возможность сравнить показатели тяжести РС у одних и тех же больных до лечения и на его фоне. Оказалось, что MSSS, в отличие от ARMSS, отчетливо выявляет терапевтический эффект ПИТРС (см. рис. 2). Использование MSSS не только позволяет точнее оценить тяжесть заболевания, но и облегчает интерпретацию полученных данных и их сопоставление с ранее опубликованными результатами.

Отличия в результативности двух шкал были обнаружены нами также при сравнении групп, сформированных по признаку пола. Сравнение тяжести РС, оцененной по шкалам MSSS и ARMSS в группах мужчин и женщин (см. табл. 2), выявило значимые различия между полами по обеим шкалам до начала лечения, тогда как на фоне лечения такие различия между мужчинами и женщинами сохранялись только при использовании ARMSS. Эти результаты свидетельствуют о существовании пол-специфических различий в скорости прогрессирования РС, которые могут сглаживаться на фоне терапии ПИТРС, что лучше выявляется с помощью более чувствительной шкалы MSSS. Ранее в работе [8] с использованием универсальной шкалы MSSS было показано отсутствие значимых различий в тяжести РС между мужчинами и женщинами [6, 7]; эти данные были получены для пациентов, находящихся на лечении ПИТРС, и совпадают с нашими результатами, полученными при аналогичном сравнении. Наблюдаемое нами существование пол-специфических особенностей при прогрессировании РС находится также в хорошем соответствии с результатами недавнего GWAS [15], в котором были обнаружены генетические варианты, ассоциированные на полногеномном уровне значимости с тяжестью РС только у представителей одного из полов и выявляемые с помощью только одной из двух шкал, MSSS или ARMSSS.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что показатели тяжести РС, оцененные по шкалам MSSS и ARMSS, не вполне сопоставимы. Кроме того, свой вклад в получаемые оценки может вносить терапевтический эффект лечения ПИТРС. В целом оценка тяжести РС по шкале MSSS может дать более точное представление об особенностях прогрессирования заболевания, в то время как шкала ARMSS является более доступной. Это, как и существование пол-специфических различий в скорости прогрессирования РС, следует учитывать при проведении клинических и научных исследований.

Исследование выполнено в рамках Государственного задания РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России №124020900018-1.

The study was performed as part of the State Assignment of the Pirogov University No. 124020900018-1.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.