Современные представления о патогенезе ведущих органических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) опираются преимущественно на результаты экспериментальных исследований с участием животных и данные нейровизуализации, полученные в клинической практике, в которых акцент ставится на структурном анализе и локализации зон повреждения мозговой ткани. Однако это пока не позволило добиться однозначных результатов в лечении и профилактике данных заболеваний; в частности, показатели смертности и инвалидизации от цереброваскулярных болезней (ЦВБ) и закрытых черепно-мозговых травм (ЗЧМТ) сохраняются на высоком уровне [1]. В связи с этим поиски новых звеньев патогенеза неврологических заболеваний и их терапии интенсивно продолжаются до настоящего времени. В особенности это касается изучения нейромедиаторных нарушений и расстройств центральной проводимости — как потенциального маркера синдрома функционального разобщения нейрональных сетей при различных поражениях ЦНС.
При этом холинергическая передача является одной из наиболее важных нейротрансмиттерных систем в ЦНС. Необходимость пристального изучения холинергической системы организма человека продиктована ее широким распространением, выраженной уязвимостью и главенствующей ролью в компенсаторно-восстановительных процессах при патологии нервной системы. Описано восемь групп холинергических клеток, от которых начинаются проводящие пути в структуры ЦНС, при этом медиальное ядро перегородки и вертикальное ядро диагонального пучка являются основными скоплениями холинергических клеток, от которых начинаются проводящие пути к гиппокампу, поясной извилине, обонятельной луковице и гипоталамусу, а нейроны в базальном ядре Мейнерта практически полностью связаны со структурами коры головного мозга и миндалевидных ядер [2]. Холинергические волокна направляются во все слои коры головного мозга; самая высокая плотность холинергических волокон наблюдается в первом и втором слое, а также в верхней части третьего слоя коры. Мускариновое действие растормаживает клетки пирамидного слоя коры мозга, усиливая внутрислойную передачу информации между группами клеток; наоборот, никотиновое действие усиливает торможение [3]. Различные зоны коры человеческого мозга дифференцируются по концентрации холинергической иннервации: самая большая плотность аксонов этого типа отмечается в образованиях лимбической системы, к которой относятся миндалевидные ядра и гиппокамп; следующее место по плотности аксонов занимают образования паралимбической области; уни- и гетеромодальные ассоциативные пути коры имеют среднюю плотность холинергических волокон, а основная часть зрительной коры имеет самое незначительное представительство холинергических волокон [4]. Диффузно организованная корковая холинергическая система вместо того, чтобы обеспечивать определенные локальные исполнительные корковые функции, выполняет интегральную роль: обнаружение, отбор, распознавание, обработка сенсорных стимулов, а также их дальнейшее распределение для выполнения высших корковых функций [5].
Не случайно холинергическая гипотеза деменций является общепризнанной [6]. Согласно этой гипотезе ведущим нейрохимическим механизмом развития деменций (болезнь Альцгеймера — БА, смешанные нейродегенеративно-сосудистые формы, деменция с тельцами Леви) является значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах вследствие дегенерации холинергических нейронов. Более того, выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью тяжести деменции и масштабом гибели нейронов [7]. Так, при БА характерные гистологические изменения (бляшки и нейрофибриллярные клубки) сопровождаются различными нарушениями нейрохимических процессов, влияющих на серотонинергическую, норадренергическую и холинергическую системы. Гибель холинергических нейронов приводит к снижению концентрации ацетилхолина в гиппокампе и в коре височной доли на 80—90%, а в коре теменной доли и ряде областей лобных долей — на 40—75% [8]. При этом М1-рецепторы сохраняются либо их концентрация снижается незначительно; тогда как плотность пресинаптических М2-ауторецепторов резко падает, в то время как плотность М3-рецепторов остается в пределах нормы, либо возрастает. Сниженная иммунная реактивность М1-рецепторов свидетельствует о том, что функция этих рецепторов может меняться, несмотря на почти нормальную их концентрацию.
При БА уменьшается также концентрация никотиновых рецепторов. Холинергический дефицит играет ведущую роль не только в формировании когнитивных, но и психопатологических симптомов ввиду их взаимосвязи, поэтому в результате использования ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) у пациентов с БА уменьшается как когнитивный дефицит, так и психопатологическая симптоматика, в особенности апатия и зрительные галлюцинации [9]. При этом холинергическая дисфункция в основном связана с потерей холинергической передачи, а не с уменьшением постсинаптической восприимчивости к эффектам высвобождения ацетилхолина [10].
Однако было бы не корректно связывать холинергическую недостаточность только с Б.А. Снижение уровня ацетилхолина и/или гибель нейронов базальных ядер проявляются при многих других заболеваниях головного мозга, таких как деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич и синдром Дауна. Более того, в настоящее время установлено, что по мере старения организма происходит угасание активности холинергической системы ЦНС (снижение «холинергического профиля» или центральный холинергический дефицит — ЦХЕД), приводящее к формированию не только когнитивных нарушений, но и других неврологических синдромов и всей гаммы проявлений старения. Одной из главных причин данного патофизиологического феномена считается прогрессирующее с возрастом повышение активности холинэстеразы (ХЭ) [11].
В настоящее время нет четкого описания клинической картины ЦХЕД. Признаки ЦХЕД проявляются при многих заболеваниях, сопровождающихся нарушением когнитивных функций. Наиболее яркие проявления ЦХЕД заключаются в нарушении внимания, недостаточности запоминания новой информации, бредовых расстройствах («малого ущерба», ревности, двойников), появлении иллюзий и истинных галлюцинаций, сонливости днем и психомоторном возбуждении ночью (синдром «захода солнца»), неадекватном двигательном поведении (хождение из угла в угол, перекладывание вещей с места на место, бродяжничество), ортостатической гипотензии, вегетативной недостаточности, постуральных расстройствах. Несмотря на то что в неврологической практике клинические проявления ЦХЕД не изучены, холинергические препараты и ИХЭ давно успешно применяются в комплексной терапии заболеваний и травм нервной системы [12].
Цель работы — сравнительный анализ клинической эффективности холинергических препаратов и ИХЭ, а также их сочетания в комплексной терапии цереброваскулярной патологии и последствий ЗЧМТ по данным клинико-инструментального и лабораторного (маркеры антихолинергической активности сыворотки крови) динамического наблюдения.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 90 пациентов (53 (59%) мужчины и 37 (41%) женщин), в возрасте от 37 до 78 лет (средний возраст 58,27±10,65 года). Критериями включения были верифицированный диагноз дисциркуляторной энцефалопатии 2-й стадии (ЦВБ; рубрика по МКБ-10 — I67) или последствий ЗЧМТ (Е90.5) — сотрясение или ушиб головного мозга легкой степени тяжести в период от 1 до 2 лет с момента травмы; наличие информированного согласия пациента. Критериями невключения были беременность, период лактации, гипертоническая болезнь 2—3-й стадии, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, другая тяжелая соматическая патология, эпилепсия, наличие гиперкинезов, повышенная чувствительность к компонентам холинергических препаратов и ИХЭ в анамнезе.
Для проведения исследований были сформированы две основные группы пациентов: 1-я группа пациентов с цереброваскулярной патологией и 2-я группа пациентов с последствиями ЗЧМТ по 45 человек в каждой. В зависимости от назначенного лечения основные группы были рандомизированы на три подгруппы по 15 человек. Комплексное лечение больных включало базисную (антигипоксант этилметилгидроксипиридина сукцинат — мексидол) по 125 мг 3 раза в сутки, витамины группы В (мильгамма) по 1 таблетке 2 раза в день) и специфическую терапию: в 1-й подгруппе использовали ИХЭ ипидакрин (лекрственный препарат — ЛП — Нейромидин) по 20 мг 3 раза в сутки, во 2-й подгруппе — холиномиметик центрального действия холина альфосцерат (ЛП Глиатилин) по 0,4 г 3 раза в сутки, в 3-й подгруппе применяли комбинацию Л.П. Нейромидин и Л.П. Глиатилин в тех же дозировках. Длительность лечения составила 2 мес.
Всем пациентам проводили комплексное клиническое, нейрофизиологическое и лабораторное обследование до начала терапии, через 1 мес и через 2 мес от начала терапии. На каждом этапе обследования у всех пациентов исследовали активность ХЭ в сыворотке крови, оценивали когнитивные функции (краткая шкала оценки психических функций — MMSE). Шкала MMSE является методикой для оценки состояния когнитивной функции, максимальное количество баллов по шкале составляет 30; количество баллов менее 27 расценивали как умеренные когнитивные нарушения. Достоверных статистических различий по шкале MMSE до лечения между группами и подгруппами выявлено не было. Оценивали наличие и степень выраженности тревожного и депрессивного расстройства (шкала Гамильтона). Кроме того, всем пациентам была проведена транскраниальная магнитная стимуляция (ТКМС) с определением времени центрального моторного проведения (ВЦМП) и методика определения соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) с определением времени центрального афферентного проведения (ВЦАП).
Исследование ССВП и ТКМС проводили с применением аппаратного нейрофизиологического комплекса Нейро-МВП «Нейрософт». Регистрацию ССВП проводили в соответствии со стандартными требованиями по рекомендациям В.В. Гнездицкого [13]; а ТКМС выполняли согласно общепринятой методике [14].
При регистрации ССВП стимулировали срединный нерв на уровне запястья. Параметры стимуляции: интенсивность выше двигательного порога первого пальца, длительность стимула 0,2 мс, частота 3 Гц, эпоха анализа 50 мс, чувствительность 5 мкВ/деление, число усреднений 500, анод располагался дистальнее катода. Исследование у каждого пациента проводили дважды в последовательных временных сериях с идентификацией основных компонентов ССВП. Для оценки отклонений параметров ССВП от нормы использовали доверительные границы нормы и критерии, соответствующие стандартным отклонениям.
Параметры ТКМС регистрировали по общепринятой методике [14] с использованием стандартного кольцевого койла 90 мм в диаметре. Для оценки времени центрального моторного проведения вызванные моторные ответы регистрировали с рук (m.abductor pollicis brevis).
Анализ данных проводили с помощью прикладных программ Microsoft Excel, Statistica for Windows 10.0 в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований. При проверке статистических гипотез уровень статистической значимости был принят равным 0,05 (5%). Качественные данные представлены в виде частот и процентов от общего числа наблюдений. Количественные данные были проверены на нормальность с помощью теста Шапиро—Уилка. Все количественные данные представлены в виде средних со стандартной ошибкой (M±m) или медианы с 25% и 75% квартилями, в зависимости от нормальности распределения случайных величин. Для анализа качественных данных применяли таблицы
Результаты
Группы пациентов были неоднородные по возрасту (р=0,0008) и уровню активности ХЭ (р=0,004), что клинически не значимо. Средний возраст пациентов 1-й группы составил 62±1,3 года; средний возраст пациентов 2-й группы — 54±1,6 года. По показателям шкал MMSE, Гамильтона, ВЦМП и ВЦАП группы являлись однородными (р>0,005). При этом в группах и подгруппах по всем измеряемым переменным была обнаружена высокозначимая динамика в процессе терапии (р<0,001).
До начала лечения выявлена значимая положительная сильная корреляционная связь между возрастом пациентов и уровнем активности ХЭ в сыворотке крови (Rs=0,77; р=0,0001; см. рисунок).
Среднегрупповой показатель активности ХЭ в сыворотке крови до начала лечения в 1-й группе пациентов составил 11462,7±424,8 МЕ/л (медианное значение 12647 (8877; 13467)) и находился в пределах референтных значений. Через 1 мес от момента начала терапии наблюдали снижение уровня ХЭ в сыворотке крови: в 1-й подгруппе выявлено снижение уровня ХЭ до 93,9% (90,5; 96,3), во 2-й подгруппе — до 96,9% (93,6; 98,7), в 3-й подгруппе — до 93,9% (90,2; 96,7) от первоначальных значений. Причем через 1 мес от начала лечения подгруппы статистически значимо не различались друг от друга (р=0,08), а через 2 мес в 1-й подгруппе уровень ХЭ снизился до 84,7% (81,4; 88,2) от первоначального уровня; во 2-й подгруппе — до 95,4% (88,8; 96,4), а в 3-й подгруппе — до 84,2% (78,3; 85,7). В целом через 2 мес от начала терапии отмечено достоверное различие между подгруппами в снижении уровня активности ХЭ в сыворотке крови (p<0,005): 2-я подгруппа достоверно значимо отличалась от 1-й и 2-й подгруппы и 3-й (р1, 2=0,004, р2, 3=0,003, р1, 3=1). По проценту снижения данного показателя 1-я и 2-я подгруппы не различались достоверно.
Среднегрупповой показатель активности ХЭ до начала лечения во 2-й группе составил 10362±399 МЕ/л (медианное значение 10 771 (8129; 12 748) и находился в пределах референтных значений. Через 1 мес после начала терапии в 1-й подгруппе произошло снижение активности ХЭ в сыворотке крови до 93% (91,7; 95,9) от первоначального уровня; во 2-й подгруппе — до 98,1% (96,8; 98,9); в 3-й подгруппе — до 93,6% (95,6; 95,9). При этом 2-я подгруппа статистически значимо различалась от 1-й и 2-й подгруппы (р1, 2=0,0017, р2, 3<0,0001, р1, 3=0,8). Через 2 мес лечения отмечено снижение активности ХЭ в сыворотке крови в 1-й подгруппе до 86,9% (82,1; 89,1); во 2-й подгруппе до 86,1% (94,2; 97,2), в 3-й подгруппе до 83,9% (74,2; 85,6). Показатели 2-й подгруппы статистически значимо отличались от таковых 1-й и 2-й подгруппы (р1, 2=0,0013, р2, 3<0,0001, р1, 3=0,007). Между собой 1-я и 3-я подгруппы обеих групп статистически значимо не отличались (см. таблицу).
По данным тестирования по шкале MMSE в 1-й группе до начала лечения среднегрупповое значение составляло 24±0,3 балла (медианное значение 24 (22; 25)), что соответствовало умеренным когнитивным нарушениям. На фоне лечения во всех подгруппах была обнаружена высокозначимая статистическая динамика (р<0,001): через 1 мес после начала терапии медианное значение составило в 1-й подгруппе 25 баллов (24; 27), во 2-й подгруппе 25 баллов (23; 27), в 3-й подгруппе 26 баллов (25; 27). Через 2 мес лечения медианное значение по шкале MMSE составило в 1-й подгруппе 27 баллов (26; 28), во 2-й подгруппе — 26 баллов (25; 28), а в 3-й подгруппе 26 баллов (25; 27). При статистической оценке результатов лечения по шкале MMSE в подгруппах значимого различия не выявлено ни в 1-й месяц, ни во 2-й месяц.
Среднегрупповое значение баллов по шкале MMSE во 2-й группе до начала лечения составляло 24,7±0,3 (медианное значение 25 (23; 26)), что соответствовало умеренным когнитивным нарушениям. Через 1 мес после начала терапии медианное значение составило в 1-й подгруппе 26 баллов (24; 27); во 2-й подгруппе 26 баллов (25; 28), а в 3-й подгруппе 25 баллов (23; 27). Через 2 мес терапии медианное значение составило в 1-й подгруппе 27 баллов (27; 28), во 2-й подгруппе 28 баллов (26; 29), в 3-й подгруппе 28 баллов (26; 28). В целом прослеживалась отчетливая положительная статистически значимая динамика в виде улучшения результатов тестирования, однако достоверных различий между подгруппами пациентов в группах с последствиями ЗЧМТ и ЦВБ не было выявлено ни после 1-го месяца, ни после 2-го месяца лечения (см. таблицу).
По данным тестирования больных по шкале тревоги Гамильтона на момент начала лечения среднее значение составило в 1-й группе 12±0,1 балла [медианное значение 12 (11; 13)], во 2-й группе 12,24±0,1 балла [медианное значение 12 (11; 13)], что соответствует симптомам тревоги в обеих группах. Через 1 мес после начала лечения в 1-й группе выявлено значимое снижение тревожности: среднее значение составило 10,84±0,1 балла [медианное значение 11 (10; 12)]. При этом в подгруппах через 1 мес терапии результаты значимо не различались; а через 2 мес было выявлено значимое снижение тревожности во всех подгруппах. Так, среднее значение по шкале тревоги Гамильтона в 1-й группе составило 9,38±0,16 балла [медианное значение 9 (8; 10)]. Важно отметить, что через 2 мес лечения 1-я и 3-я подгруппы достоверно отличались от 2-й подгруппы (р1, 2=0,03, р2, 3=0,03, р1, 3=1), но 1-я подгруппа статистически не значимо не отличалась от 3-й подгруппы.
Через 1 мес после лечения во 2-й группе выявлено значимое снижение тревожности — среднее значение 11,07±0,14 балла [медианное значение 11 (10; 12)]. Через 2 мес от начала терапии было выявлено значимое снижение тревожности во всех подгруппах больных — среднее значение 9,42±0,16 балла [медианное значение 9 (9; 10)]. При этом в подгруппах среднее значение по шкале тревоги Гамильтона значимо не различались ни после 1-го месяца (р=0,06), ни после 2-го месяца лечения (см. таблицу).
Полученные результаты при проведении ТКМС с оценкой ВЦМП при стимуляции двигательных зон коры головного мозга до начала терапии свидетельствовали о нарушении центральной проводимости в обеих группах без достоверного межгруппового различия. Среднее значение ВЦМП в 1-й группе до начала терапии было 18,7±0,1 мс [медианное значение 18,7 (18,3; 19)], а у больных из 2-й группы — 18,73±0,08 мс [медианное значение 18,7 (18,4; 18,9)]. Через 1 мес после лечения в 1-й группе среднее значение ВЦМП снизилось до 17,8±0,13 мс [медианное значение 17,9 мс (17,3; 18,2)]. При этом в 1-й подгруппе произошло снижение ВЦМП с 18,7 мс (18,2; 19) до 17,4 мс (17,1; 18,1); во 2-й подгруппе — с 18,7 мс (18,3; 19,1) до 18,1 мс (17,9; 18,8); а в 3-й подгруппе — с 18,6 мс (18,3; 19,2) до 17,5 мс (17,3; 18,2). Статистически значимо 2-я подгруппа отличалась от 1-й и 3-й подгруппы [р1, 2=0,0048, р2, 3=0,0053 (тенденция), р1, 3=1], но 1-я и 3-я подгруппы значимо не отличались друг от друга. Через 2 мес лечения в 1-й подгруппе произошло снижение ВЦМП до 16,2 мс (16,1; 16,7), во 2-й подгруппе отмечено повышение медианного значения до 17,9 мс (17,5; 18,4), а в 3-й подгруппе выявлено снижение данного показателя до 16,4 мс (16,2; 16,5). Через 2 мес лечения 2-я подгруппа также статистически значимо отличалась от 1-й и 3-й подгруппы (р1, 2=0,000029, р2, 3=0,00023, р1, 3=1), но 1-я подгруппа статистически значимо не отличалась от 3-й подгруппы.
Через 1 мес лечения во 2-й группе среднее значение ВЦМП составило 17,9±0,1 мс [медианное значение 17,8 (17,4; 18,3)]. При этом через 1 мес лечения произошло снижение ВЦМП в 1-й подгруппе с 18,6 мс (18,2; 19,2) до 17,7 мс (17,2; 18,1); во 2-й подгруппе 2 с 18,8 мс (17,9; 18,7) до 18,2 мс (17,9; 18,7); а в 3-й подгруппе с 18,7 мс (18,2; 19,1) до 17,6 мс (17,4; 18,3). Статистически значимое отличие выявлено между больными 2-й и 1-й, а также 3-й подгруппы (р=0,011); в то время как данный показатель статистически значимо не отличался в 1-й и 3-й подгруппе. Через 2 мес от начала лечения во 2-й группе среднее значение ВЦМП составило 16,8±0,1 мс [медианное значение 16,6 (16,1; 17,5)]: в 1-й подгруппе произошло снижение до 16,3 мс (16,1; 16,6), во 2-й подгруппе — до 17,6 мс (17,2; 18,1), а в 3-й подгруппе — до 16,3 мс (16,1; 16,6). Данное различие было значимым: р1, 2=0,00015, р2, 3=0,00019, р1, 3=1. Среднее значение ВЦМП у больных 2-й подгруппы значимо отличалось от аналогичного показателя пациентов 1-й и 3-й подгрупп, а 1-я подгруппа не отличалась от 3-й по данному показателю (см. таблицу).
С помощью методики определения ССВП также в обеих группах выявлено нарушение центральной проводимости по ВЦАП. Данный показатель исходно не имел достоверного различия между больными с ЦВБ и последствиями ЗЧМТ; среднее значение ВЦАП у пациентов с ЦВБ до начала терапии было 15,9±0,1 мс [медианное значение 15,7 (15,4; 16,6)], а в группе с последствиями ЗЧМТ — 15,8±0,1 мс [медианное значение 15,7 (15,4; 16,2)]. Через 1 мес после начала лечения у больных с ЦВБ среднее значение ВЦАП составило 15,1±0,1 мс [медианное значение 15,1 (14,5; 15,4)]: в 1-й подгруппе произошло снижение ВЦАП с 15,8 (15,3; 16,8) до 14,8 мс (14,4; 15,3); во 2-й подгруппе — с 15,8 (15,6; 16,7) до 15,4 мс (15,1; 15,9); а в 3-й подгруппе — с 15,7 (15,3; 16,4) до 13,7 мс (13,3; 14,5). В целом через 1 мес лечения показатели ВЦАП в подгруппах статистически значимо не отличались.
Через 2 мес лечения в 1-й подгруппе произошло снижение ВЦАП до 13,8 мс (13,2; 14,4); во 2-й подгруппе выявлено повышение медианного значения ВЦАП до 15,1 мс (14,8; 15,8); а в 3-й подгруппе произошло снижение до 13,7 мс (13,3; 14,5). Нами выявлено высокодостоверное различие ВЦАП — р<0,00001 (р2, 3=0,0002, р1, 2=0,0005, р1, 3=1) между подгруппами через 2 мес лечения; 2-я подгруппа значительно отличалась от 1-й и 3-й, а 1-я и 3-я подгруппы статистически значимо не различались между собой.
Через 1 мес от начала лечения во 2-й группе среднее значение ВЦАП составило 15±0,1 мс [медианное значение 15 (14,6; 15,3)]: в 1-й подгруппе произошло снижение ВЦАП с 15,7 мс (15,4; 16,6) до 14,6 мс (14,2; 15,3); во 2-й подгруппе — с 15,7 мс (15,5; 16,1) до 15,1 мс (14,9; 15,6); а в 3-й — с 15,8 мс (15,2; 16,5) до 14,7 мс (14,5; 15,4). Через 1 мес после лечения значимого различия в подгруппах не выявлено. Через 2 мес в 1-й подгруппе произошло снижение ВЦАП до 13,8 мс (13,3; 14,5); во 2-й подгруппе — до 14,6 мс (14,2; 14,9); в 3-й подгруппе — до 13,7 мс (13,3; 14,2). В целом через 2 мес лечения 2-я подгруппа статистически значимо отличалась от 1-й и 3-й подгруппы (р1, 2=0,011, р2, 3=0,004, р1, 3=1); а 1-я и 3-я подгруппы достоверно значимо не отличались друг от друга (см. таблицу).
Обсуждение
Учитывая общепризнанный факт наличия типовых патологических процессов при различных заболеваниях и травмах нервной системы (прогрессирующая гибель нейронов, астроглиоз и отложение патологических белков с измененными физико-химическими характеристиками), современная парадигма их консервативной терапии предполагает комплексное воздействие, направленное, во-первых, на различные патофизиологические каскады (или, например, контроль факторов риска ЦВБ) и, во-вторых, на нейропротекцию. В связи с этим в последние годы концепция нейропротекции интенсивно развивается, а на роль нейропротекторов претендует огромное количество лекарственных средств из различных фармакологических групп, обеспечивающих клеточную и/или коллективную защиту нейронов и нейроглии. Среди них особое место занимают ИХЭ, успешно зарекомендовавшие себя как существенный компонент комплексной терапии деменций, острых и хронических форм ЦВБ, последствий ЗЧМТ и т. д. [15]. В основе терапевтической эффективности ИХЭ в неврологической практике лежит их способность уменьшать активность ХЭ, что приводит к повышению содержания ацетилхолина в синапсах, в целом активизирует холинергическую систему организма и таким образом позволяет контролировать «волну депрессии», распространяющуюся в пределах «зоны пенумбры» [16].
В связи с этим закономерно возникает вопрос о том, как изменяется активность ХЭ при различных заболеваниях и травмах нервной системы, однако мы не нашли ответ на него в доступной литературе; это определяет актуальность проведенного нами исследования.
Выявленная до начала лечения значимая положительная сильная корреляционная связь между возрастом пациентов с ЦВБ, последствиями ЗЧМТ и уровнем активности ХЭ в сыворотке крови подтверждает концепцию формирования ЦХЕД как основу биологического старения. Через 2 мес лечения отмечено существенное снижение активности ХЭ в сыворотке крови в подгруппах больных, которым в комплексном лечении использовали Л.П. Нейромидин или Л.П. Нейромидин плюс Л.П. Глиатилин, в отличие от подгруппы больных, у которых применяли глиатилин; что указывает на важность контроля активности ХЭ при реализации холинергической стратегии в комплексной терапии больных неврологического профиля.
Снижение активности ХЭ в исследованных подгруппах больных после лечения сопровождалось отчетливой положительной динамикой в сфере когнитивных нарушений в виде улучшения результатов тестирования по шкале MMSE, а также значимым снижением тревожности по шкале тревоги Гамильтона. Кроме того, у больных с ЦВБ и последствиями ЗЧМТ после 2-месячной терапии улучшились показатели центральной проводимости в виде снижения ВЦМП и ВЦАП, особенно выраженное в подгруппах больных, в лечении которых использовали Л.П. Нейромидин или его сочетание с Л.П. Глиатилин.
Аналогичные эффекты при применении ИХЭ и холинергических средств выявлены многими авторами при лечении больных с нервно-психическими расстройствами различной этиологии: уменьшались проявления тревоги, расторможенного поведения, возбуждения, депрессии, редуцировались бредовые идеи, смягчалась отклоняющаяся от нормы двигательная деятельность [17]. Поэтому стратегия медикаментозной модуляции «холинергического профиля» представляется весьма актуальной в структуре современной доктрины рациональной терапии неврологических заболеваний, имеющей таргетную сущность. Тем не менее холинергическая стратегия нуждается в уточнении, так как холинергические препараты и ИХЭ имеют групповую направленность в эффектах. Поэтому проведение анализа активности ХЭ при различных заболеваниях и травмах нервной системы позволяет своевременно выявлять ЦХЕД и воздействовать на «холинергический профиль» адекватным образом: например, снижать активность ХЭ для увеличения количества эндогенного ацетилхолина, увеличивать его количество за счет внешнего источника или воздействовать комбинированно.
Но часто ИХЭ применяются в клинической практике самостоятельно вследствие их широкого спектра действия: они способны снижать повышенную активность глутаматергической нейротрансмиссии и, соответственно, замедлять образование амилоида в мозге, уменьшать интенсивность воспалительных процессов, усиливать перфузию мозга, замедлять нарастание атрофии корковых структур, что важно при дегенеративной и сосудистой патологии. В частности, показана высокая эффективность Л.П. Нейромидин в комплексной терапии острой стадии ишемического инсульта [18]. Более того, увеличение концентрации ацетилхолина в мозге способствует росту нейронов и увеличению числа синапсов, т. е. оказывает выраженный нейропластический эффект [5]. Активирующее влияние некоторых ИХЭ двойного действия (периферическое и центральное), в частности Л.П. Нейромидин, на холинергическую систему ЦНС связано не только со стимуляцией нейронов головного мозга, но и с усилением сенсорной афферентации, что приводит к субъективному улучшению концентрации внимания, нормализации цикла сон-бодрствование, улучшению качества сна, а также оперативной памяти.
Основные фармакологические эффекты ИХЭ обусловлены потенцированием синаптической передачи, индукцией адаптивной нейропластичности, частичным прямым холиномиметическим действием, обратимым изменением проницаемости для ряда ионов пресинаптической и постсинаптической мембран (Na+, К+, Ca2+) [19]. В неврологической практике широко применяются ИХЭ с обратимым блокированием ацетилхолинэстеразы и конкурентным механизмом связывания. Данные особенности позволяют контролировать желаемые клинические эффекты ИХЭ и своевременно корректировать побочные эффекты. Важным аспектом клинической эффективности ИХЭ является различная степень проникновения через гематоэнцефалический барьер, что позволяет использовать ИХЭ при когнитивных расстройствах, ряде психопатологических синдромов, в период восстановления после перенесенного инсульта и других поражений ЦНС. А наличие препаратов двойного действия (ЛП Нейромидин), в равной мере влияющих на центральные и периферические холинергические синапсы, расширяет спектр корригируемой патологии и позволяет оптимизировать терапевтические подходы в неврологической практике.
Таким образом, холинергическая система играет ключевую роль в структурно-функциональной организации нейрональных ансамблей, поэтому в условиях патологии (ЦВБ, ЗЧМТ) повреждается в первую очередь, что вызывает повышение активности ХЭ и, как следствие, развитие феномена функционального разобщения. В связи с этим использование холинергических препаратов, ИХЭ, а также их сочетание является одним из важных стратегических направлений в оптимизации комбинированной терапии больных с церебральной патологией. Кроме этого, применение холинергической стратегии в комплексной терапии позволяет интенсифицировать терапевтические эффекты других лекарственных форм, в особенности модуляцию когнитивных и эмоциональных нарушений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Литвиненко И.В. — e-mail: litvinenkoiv@rambler.ru
Живолупов С.А. — https://orcid.org/0000-0003-0363-102X; e-mail: peroslava@yandex.ru
Самарцев И.Н. — https://orcid.org/0000-0002-7659-9756; e-mail: alpinaigor@mail.ru
Кравчук А.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-7503-0533; e-mail: kravchuk.alexsandr@bk.ru
Воробьева М.Н. — https://orcid.org/0000-0002-0992-3405; e-mail: vorobyeva_m@mail.ru
Яковлев Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-8435-7562; e-mail: vmeda-ev@mail.ru
Бутакова Ю.С. — https://orcid.org/0000-0002-0121-5180; e-mail: but-julia@yandex.ru
Автор, ответственный за переписку: Литвиненко Игорь Вячеславович — e-mail: litvinenkoiv@rambler.ru