Приоритетной задачей терапии любой неотложной патологии является восстановление исходного уровня состояния. Если раньше единственным критерием эффективности интенсивной терапии было сохранение жизни пациента, то теперь, по мере развития этой дисциплины и неуклонного снижения летальности, все актуальнее становится показатель «качество жизни после выписки из госпиталя» [1].

Использование для спасения пациента активных стратегий лечения (искусственная вентиляция легких, глубокая седация и пр.) приводит к формированию после купирования критического состояния новых патологических детерминант, объединенных в понятие синдром «После Интенсивной Терапии» (ПИТ-синдром, или PICS (Post Intensive Care Syndrome)). ПИТ-синдром — совокупность ограничивающих повседневную жизнь пациента соматических, неврологических и социально-психологических последствий пребывания в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Патофизиологическую основу ПИТ-синдрома составляет состояние вынужденной иммобилизации в постели, создающее нефизиологические ограничения двигательной и когнитивной активности пациента. По статистике, частота развития ПИТ-синдрома у пациентов с острой церебральной недостаточностью и длительностью пребывания в ОРИТ >48 ч достигает 55—98% [2]. Наиболее тяжелыми клиническими формами ПИТ-синдрома являются полимионейропатия критических состояний (ПМКС) и снижение гравитационного градиента (ГГ).

ПМКС — это приобретенный вследствие критического состояния синдром нервно-мышечных нарушений по типу полинейропатии и/или миопатии, клинически проявляющийся диффузной мышечной слабостью, симметричными вялыми парезами. Клиническим критерием диагноза является уровень снижения силы в конечностях при оценке по шкале Medical Research Council (MRC) <4 баллов, выявленный дважды с интервалом >24 ч в непарализованных конечностях [3].

ГГ — максимальный угол подъема пациента, не приводящий к развитию признаков ортостатической недостаточности. Нормальное значение соответствует 90^º. ГГ отражает способность поддержания витальных параметров стабильными в любом положении тела по отношению к гравитационному полю Земли [4].

Основной стратегией профилактики и лечения ПИТ-синдрома является ранняя кинезитерапия, в частности вертикализация и пассивные велокинетические тренировки [5]. Одной из проблем процесса реабилитации больных с ПИТ-синдромом является риск развития жизнеугрожающих состояний (острый коронарный синдром, аритмии, дыхательная недостаточность, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии), которые связаны в том числе со сниженной толерантностью к физическим нагрузкам и дисбалансом метаболического статуса [6].

Наличие ПИТ-синдрома осложняет реабилитационный процесс, особенно у пациентов с первичным очаговым поражением нервной системы на фоне острого нарушения мозгового кровообращения и черепно-мозговой травмы. Ортостатическая недостаточность в результате снижения ГГ затрудняет процесс вертикализации. Диффузная мышечная слабость на фоне ПМКС замедляет регресс первичного двигательного дефицита.

Это мотивирует поиск фармакологических агентов, способных модулировать реабилитационный процесс, в частности повысить устойчивость пациента к нагрузкам разных модальностей. Как одно из перспективных в этом направлении лекарственных средств можно рассматривать Цитофлавин (ООО «НТФФ» ПОЛИСАН», Россия) — препарат на основе янтарной кислоты, обладающий тропностью к мышечной и нервной тканям, энергопротектор с системной фармакодинамикой, основанной на сигнальном (гормональном) и субстратном механизмах действия янтарной кислоты и других митохондриальных субстратов и кофакторов [7]. Цитофлавин представляет собой лекарственное средство, разработанное на основе комбинации янтарной кислоты (100 мг) с инозином (20 мг), никотинамидом (10 мг) и рибофлавином (2 мг). Комплексное действие этих метаболитов и коферментов анаэробного и аэробного гликолиза способно влиять на синтез аденозинтрифосфата (АТФ), предотвращая прогрессирование метаболического и окислительного дисбалансов, вызванных ишемией [8, 9].

Учитывая принадлежность препарата к классу метаболотропных энергокорректоров, представляет интерес изучение эффективности и переносимости Цитофлавина в комплексной программе нейрореабилитации больных с ПИТ-синдромом после инсульта. Ключевой проблемой в исследованиях, посвященных оценке переносимости физических нагрузок в ходе реабилитации, является отсутствие адекватных методов прикроватного мониторинга. Ее решением стало применение метода непрямой калориметрии с использованием штатного метаболографа [10]. Основываясь на этом подходе, было проведено исследование «Реабилитация ПИТ-синдрома. Цитофлавин». «PICS-Rehabilitation — Cytoflavin» NCT04194229.

Цель исследования — оценка влияния Цитофлавина на результаты реабилитационного лечения и повышение толерантности к физическим нагрузкам у пациентов с инсультом, осложненным ПИТ-синдромом.

Материал и методы

Наблюдательное исследование проведено на базе Клинического института мозга (Екатеринбург) на пациентах, госпитализированных для курса реабилитации непосредственно после завершения 1-го этапа лечения в первичных сосудистых отделениях по поводу ишемического инсульта.

Критерии включения: пациенты, перенесшие ишемический инсульт, находившиеся в ОРИТ не менее 3 сут с признаками ПИТ-синдрома: ПМКС с уровнем слабости по шкале MRC (Medical Research Council) <48 баллов и снижение ГГ ниже 60° [2, 4, 11].

Критерии невключения: тяжелая сопутствующая патология и/или состояние, включающее острую недостаточность одной или нескольких систем органов; гнойно-воспалительные заболевания любой локализации; иные значительные отклонения от нормы, в том числе по результатам клинических и лабораторных исследований; хирургическое лечение поражения ЦНС; применение других метаболических средств, кроме Цитофлавина, применение физических методов реабилитации, кроме вертикализации и велокинетических тренировок в период проведения исследования, отказ пациента от проведения вертикализации, велокинетических тренировок.

Критерии исключения: несоблюдение либо невозможность соблюдения режима терапии и проведения диагностических процедур в соответствии с протоколом; отказ от проведения реабилитационных мероприятий в полном запланированном объеме; назначение других метаболических средств, кроме Цитофлавина, либо физических методов реабилитации, кроме вертикализации и велокинетических тренировок, отказ пациента от проведения вертикализации, велокинетических тренировок.

Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 10 дней с записью данных в индивидуальные регистрационные карты.

Всего для участия в исследовании были отобраны 53 пациента, разделенные на 2 группы. В схему лечения пациентов группы 1 (основная, n=36) к комплексу нейрореабилитационных мероприятий (программа вертикализации, велокинетические тренировки) по решению лечащего врача был добавлен препарат Цитофлавин: в/в капельно в объеме 10 мл раствора для инъекций на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней. Больным группы 2 (сравнения, n=17) на протяжении 10 дней проводился только стандартный комплекс нейрореабилитационных мероприятий без назначения препарата Цитофлавин.

Реабилитационные мероприятия (вертикализация, велокинетические тренировки) проводились специально обученным персоналом. Вертикализация осуществлялась в соответствии с клиническими рекомендациями [9]. Энергетическая стоимость реабилитационных мероприятий оценивалась с использованием непрямой калориметрии (метаболический мониторинг), основанной на одновременном измерении показателей потребления кислорода и экскреции углекислоты в условиях спонтанного или аппаратного дыхания. Для оценки толерантности к нагрузкам использовался индекс кислородной и энергетической цены нагрузки:

— индекс кислородной цены нагрузки (ieVo₂, мл/кг/мин/нагрузка (Вт));

— индекс энергетической цены нагрузки (eREE, кКал/кг/сут/нагрузка (Вт)).

Пограничным значением индекса кислородной цены нагрузки при высокой толерантности считалось значение <0,5 мл/кг/Вт.

Для оценки переносимости методов реабилитации использовалась вертикализационная проба под контролем тонометрии артериального давления, частоты сердечных сокращений и электрокардиограммы с учетом индивидуальных особенностей пациента, отличающаяся тем, что дополнительно у больного определяют сердечный индекс, общее периферическое сопротивление сосудов, потребление кислорода и фактическую энергопотребность. Затем осуществлялась кинезитерапия на верхних и нижних конечностях в пассивном режиме, в последующем и в режиме активной нагрузки выделялось по 5 мин на каждый вариант нагрузок. Если 2 из измеренных показателей и более изменялись на >30% от исходных значений — расценивали как «стоп-точку» и занятие прекращали. Если указанные выше параметры существенно не менялись при проведении 5-минутных нагрузок в режиме: угол вертикализации 0, 20, 40, 60, 80°, то данные мониторинга заносили в регистрационную карту для фиксации переносимости больным активных нагрузок, которые не вызывают развития побочных реакций и осложнений.

Для анализа были выбраны следующие данные:

— пол, возраст, соматический статус;

— количество дней до достижения целевого ГГ 80—90° — если пациент за 10 дней не достигал его, то ставилась отметка «не достиг»;

— значения шкал Рэнкина, Бартел, шкалы слабости (MRC) на 1—5—10-й день;

— переносимость лечения оценивалась по частоте развития нежелательных реакций в каждой группе;

— данные энергозатрат на вертикализацию и велокинетическую тренировку в последний день наблюдения. Из них интерес представляли интегральные показатели: кислородная и энергетическая цена велокинетической нагрузки, энергетическая цена вертикализации.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на базе персонального компьютера в табличном процессоре Excel 2013 и пакете прикладных программ SPSS Statistics 22,0. Доверительные интервалы для частот рассчитывались с применением метода Вальда с коррекцией по Агрести—Коулу. Анализ качественных данных производился в режиме четырехпольных таблиц сопряженности с помощью критерия χ² Пирсона, при необходимости к нему применялась поправка Йейтса на непрерывность (критический уровень значимости p=0,05). При анализе количественных данных на первом этапе выполнялась оценка нормальности распределения изучаемых параметров с помощью критерия Шапиро—Уилка. Работа с выбросами ввиду малого размера групп не проводилась, возможное искажение данных выбросами компенсировано применением непараметрического инструментария (поправок к параметрическому). Независимые выборки сравнивались по критерию Краскелла—Уоллиса (критический уровень значимости p=0,05). Динамика по ранговым шкалам (Бартел и Рэнкина) оценивалась критерием Фридмана, динамика шкалы MRC — при помощи ANOVA в режиме общей линейной модели с повторными измерениями, с предварительной проверкой сферичности критерием Моучли и поправками по Грингаузу—Гайссеру и Хуинн—Фельдту. Апостериорные сравнения проводились с помощью Т-критерия Вилкоксона с поправкой Бонферрони для сравнения трех этапов (скорректированный p=0,017) и по Шидаку соответственно. Для оценки влияния исходного статуса пациентов на успешность применения Цитофлавина случаи, не имеющие к концу наблюдения индекса вертикализации 80—90°, считали как безуспешные. Также производился расчет относительного риска (relative risk — RR), показывающего, во сколько раз возрастет риск возникновения негативного исхода, т.е. недостижения ГГ 80—90°, при отсутствии Цитофлавина в терапии. Показатель представляется в виде Х (нижняя граница 95% ДИ; верхняя граница 95% ДИ), где Х — величина RR, ДИ — доверительный интервал. Расчет показателя Number Needed to Treat (NNT). Чем меньше величина NNT, тем выше эффективность добавления Цитофлавина к стандартной терапии. Рассчитано с помощью онлайн-калькулятора: https://medstatistic.ru/calculators/calcrisk.html. В качестве фактора риска рассмотрено состояние «цитофлавин не назначался», в качестве исхода рассмотрено значение «не достиг». Анализ выживаемости проведен по Каплан—Майер с оценкой влияния назначения Цитофлавина с помощью регрессии Кокса и сравнением кривых с помощью критерия Мантел—Кокса. Под «выживаемостью» понимается процент пациентов, достигших ГГ 80—90°. Оценивался «риск» сесть у пациентов при приеме Цитофлавина и без него.

Результаты

Выявлено, что половозрастной состав в группах не отличался: медиана возраста в группе 1 составила 61 (40; 71) год, в группе 2 — 50 (40; 62) лет, группы были сопоставимы по количеству мужчин — 52,78% (36,19%; 68,82%) в группе 1 и 58,83% (33,62%; 80,67%) в группе 2. За весь период наблюдения не выявлено ни одного нежелательного явления, связанного с приемом Цитофлавина. Результаты сравнения групп по результативности нейрореабилитации представлены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты нейрореабилитации

Шкала, баллы	Группа 1 (n=36)	Группа 2 (n=17)	Достоверность
Рэнкин на 1-е сутки	5 (5; 5)	5*	χ2=1,47 p=0,225
Рэнкин на 5-е сутки	5 (4; 5)	5*	χ2=6,43 p=0,011
Рэнкин на 10-е сутки	4 (4; 5)	5 (4; 5)	χ2=1,5 p=0,221
Бартел на 1-е сутки	4 (4; 5)	4 (4; 4)	χ2=8,97 p<0,01
Бартел на 5-е сутки	4 (4; 6)	4 (4; 4,5)	χ2=4,89 p=0,027
Бартел на 10-е сутки	5 (4; 9)	4 (4; 6,5)	χ2=4,46 p=0,035
MRC на 1-е сутки	30 (19,25; 39)	18 (12,5; 30)	χ2=3,45 p=0,063
MRC на 5-е сутки	32 (23; 40,75)	18 (12,5; 30)	χ2=4,47 p=0,034
MRC на 10-е сутки	34 (23; 45)	30 (14; 36)	χ2=2,21 p=0,138

Примечание. * — значение в группе представляет собой константу, описательная статистика не вычисляется. Значимые различия выделены жирным.

Первичные значения шкалы Рэнкина также не отличались. В группе Цитофлавина значимо выше был исходный показатель шкалы Бартел, который остался таковым по сравнению с группой сравнения во втором и третьем измерениях. Во втором измерении шкала Рэнкина в основной группе оказалась значимо ниже, чем в группе сравнения, однако к третьему измерению различий уже не было. Значимые различия по шкале MRC имели место при втором измерении.

По скорости вертикализации группы не различались (табл. 2). По доле негативных исходов, т.е. недостижения вертикализации, различий между группами также не было. Число пациентов, способных самостоятельно сесть, на 1—5-е и 6—10-е сутки в группах не различалось.

Таблица 2. Результаты нейрореабилитации по вертикализации

Показатель	Группа 1 (n=36)	Группа 2 (n=17)	Достоверность
Исходный ГГ, о	20 (20; 20)	20*	χ2=1,47 p=0,225
Максимальный ГГ, о	80 (60; 80)	80 (80; 80)	χ2=0,69 p=0,407
На какой день достигнут максимальный ГГ, сут	7 (3,25; 9)	6 (5,5; 9)	χ2=0,06 p=0,809
Самостоятельно сидят на 1—5-е сутки, %	27,78 (15,04; 44,97 )	23,53 (7,1; 50,05)	χ2=0,11 p=0,743
Самостоятельно сидят на 6—10-е сутки, %	44,45 (28,75; 61,26)	58,83 (33,62; 80,67)	χ2=0,955 p=0,328
Самостоятельно не сидят, %	27,78 (15,04; 44,97)	17,65 (3,57; 44,06)	χ2=0,64 p=0,424

Примечание. * — значение в группе представляет собой константу, описательная статистика не вычисляется.

Комплексная оценка динамики показателей шкал Рэнкина, Бартел, MRC представлена в табл. 3.

Таблица 3. Результаты комплексной оценки динамики неврологического дефицита

Оценка динамики	Рэнкин	Бартел	MRC	Рэнкин	Бартел	MRC
	Группа 1 (n=36)			Группа 2 (n=17)
Улучшилось, n	14	19	14	6	8	7
Без динамики, n	16	12	16	10	7	7
Ухудшилось, n	0	0	1	0	1	2
Валидных, n	30	31	31	16	16	16
Коб	0,47	0,61	0,42	0,38	0,44	0,31
Кинт, ед.	49,96			37,50

Примечание. К_инт — интегральный коэффициент динамики нескольких показателей в малых группах.

Согласно полученным данным (см. табл. 3), в группе 1 динамика была более выражена по сравнению с группой 2: интегральный показатель оказался на 33,23% больше.

Рассматривая динамику каждого индекса в отдельности, отметим, что в группе сравнения значимо отличались значения по шкале Ренкина на третьем измерении от первых двух, в то время как в группе Цитофлавина значимая положительная динамика была на всех этапах изменения шкал Рэнкина и Бартел, а также на третьем измерении MRC по сравнению со вторым.

Таким образом, можно предположить положительное влияние Цитофлавина на качество реабилитации. Результаты оценки энергозатрат на велокинетическую тренировку и вертикализацию представлены в табл. 4.

Таблица 4. Данные оценки энергозатрат

Показатель (Me (25Q; 75Q)	Группа 1 (n=36)	Группа 2 (n=17)	Достоверность
Кислородная цена велокинетической тренировки, мл/кг/мин/нагрузка(Вт)	0,59 (0,42; 1,21)	0,42 (0,34; 0,53)	χ2=2,51 p=0,113
Энергетическая цена велокинетической тренировки, кКал/кг/нагрузка (Вт)	4,61 (3,06; 9,27)	4,05 (3,33; 5,00)	χ2=0,55 p=0,460
Энергетическая цена вертикализации, кКал/кг/градус угла подъема (°) мл/мин*кг	2,01 (1,24; 3,25)	1,83 (1,21; 3,00)	χ2=0,03 p=0,856

У пациентов не происходило достоверного изменения показателей кислородной и энергетической цены велокинетической тренировки и вертикализации в группе, которая получала Цитофлавин. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, можно увидеть сочетанную тенденцию нескольких показателей к увеличению энергозатрат на вертикализацию и велокинетическую тренировку в группе Цитофлавина, что косвенно указывает на повышение потребления кислорода и калорий в процессе реабилитации на фоне введения препарата.

По результатам дискриминантного анализа с включением таких переменных, как пол, возраст, соматический статус, первичные данные шкал Рэнкина, Бартел и MRC, предикторов, оказывающих отрицательное или положительное влияние на успешность применения Цитофлавина, не выявлено. Все переменные исключены из анализа, валидная математическая модель не построена. При отсутствии приема Цитофлавина риск не достигнуть вертикализации значимо не увеличивается (RR 0,635 (0,200; 2,015)). Для того, чтобы предотвратить такой исход у 1 пациента, необходимо давать Цитофлавин 10 больным (NNT=9,87). Анализ выживаемости показал, что вероятность самостоятельно сидеть у пациентов, получавших Цитофлавин, не отличается от таковой у пациентов, не получавших препарат (см. рисунок). Оценка влияния Цитофлавина на достигаемость требуемого ГГ, проведенная с помощью расчета регрессии Кокса (p=0,766) и сравнения кривых с помощью критерия Мантел—Кокса (χ²=0,11; p=0,741), показала отсутствие влияния препарата на данный показатель.

Оценка «риска» достичь целевого ГГ.

Резюмируя данные статистики, можно выделить несколько ключевых результатов:

— имеется некоторое положительное влияние раствора Цитофлавина в дозировке 10 мл/сут внутривенно капельно курсом 10 дней на качество реабилитационных мероприятий при поражениях ЦНС, которое заключается в более выраженной положительной динамике индексов, характеризующих неврологический дефицит, при сопоставлении с группой сравнения;

— пол, возраст, соматическое состояние не влияют на эффективность применения Цитофлавина у пациентов с поражением ЦНС;

— переносимость Цитофлавина при комплексной реабилитации поражений ЦНС оценивается как хорошая.

Обсуждение

В ходе проведенного исследования было выявлено, что включение Цитофлавина в качестве компонента реабилитационного процесса пациентам с ишемическим инсультом, осложненным ПИТ-синдромом, не улучшает интегральные показатели состояния. Если не считать некоторых отличий в динамике уровня независимости по шкале Рэнкин, прочие показатели не отреагировали на фармакомодуляцию. Не получены достоверные отличия в показателях энергозатрат, производимых пациентами при восстановлении ГГ при вертикализации и велокинетических тренировках. Тем не менее отчетливо проявилась тенденция к увеличению потребления кислорода на фоне инфузионного применения препарата. Иными словами, гипотеза о энерготропном влиянии комбинации янтарной кислоты (100 мг) с инозином (20 мг), никотинамидом (10 мг) и рибофлавином (2 мг) на восстановление мышечной активности, необходимой для обеспечения ГГ и баланса прямостояния, не отвергнута. По нашему мнению, основным фактором, способным усилить модулирующий эффект Цитофлавина, может быть более раннее назначение терапии. Действительно, осложнения иммобилизации развиваются после 48 ч пребывания в ОРИТ. Ранняя реабилитация начинается в это же время. Следовательно, одновременно должна быть начата и модулирующая фармакотерапия. Это будет учтено в дизайне последующих исследований. Бесспорным достижением проведенного исследования следует признать эффективность применения метаболографии для мониторинга энергетического баланса реабилитационного процесса.

Вывод

Компоненты энерготропного действия, содержащиеся в препарате Цитофлавин, могут оказывать положительное модулирующее действие на повышение переносимости реабилитационных мероприятий по лечению ПИТ-синдрома. Требуются дальнейшие исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.