В последние годы в мире наблюдается увеличение распространенности цереброваскулярных заболеваний, в том числе удельного веса хронических прогрессирующих форм нарушений мозгового кровообращения (НМК) и сосудистой деменции [1].

Причиной развития хронических форм НМК при атеросклерозе и артериальной гипертонии (АГ) является снижение перфузии головного мозга (локальной или диффузной), сопровождающейся гипоксией и уменьшением уровня синтеза высокоэнергетических фосфатов. Ткань мозга в этих условиях переходит в режим анаэробного гликолиза, приводящего к накоплению молочной кислоты и снижению pH ткани головного мозга. Нарушаются регуляция локального мозгового кровотока, функционирование клеточных мембран и работа ферментов, участвующих в цикле Кребса, активируются процессы свободнорадикального окисления [2]. Одновременно возникает усиление тромбогенной активности крови при значительном уменьшении антиагрегационного и антикоагулянтного потенциала эндотелия сосудистой стенки [3].

В последние годы в патогенезе хронических форм НМК большое значение уделяется дисфункции эндотелия и связанного с ней синтеза биологически активных веществ — оксида азота (NO), асимметричного диметиларгинина (АДМА), эндотелина-1, тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) [4].

NO, образующийся в эндотелии из L-аргинина при участии фермента эндотелиальной синтазы NO (eNOS), является высокореактивной сигнальной молекулой, играющей ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса. Реакция сосудов определяется уровнем образования NO. Проникая из эндотелиоцитов в гладкие мышечные клетки сосудистой стенки, NO активирует растворимую гуанилатциклазу, что ведет к повышению уровня цГМФ, активации цГМФ-зависимых протеинкиназ, снижению уровня Ca²⁺ в тромбоцитах и гладких мышечных клетках [5—7].

Эндотелиальная дисфункция сопровождается снижением секреции NO, обладающего вазодилатирующими, противовоспалительными и антисклеротическими свойствами. Помимо этого, NO ингибирует процесс окисления липопротеинов низкой плотности и экспрессию молекул адгезии. NO предотвращает пролиферацию миоцитов, агрегацию тромбоцитов и синтез эндотелинов [5, 8, 9]. Эндогенным ингибитором NO является АДМА, уровень которого в плазме крови увеличивается у больных с гиперхолестеринемией и в выраженной степени коррелирует с эндотелиальной дисфункцией [10].

Одними из наиболее мощных вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды — эндотелины. Самый изученный представитель этого класса — эндотелин-1, стимулирующий в высоких концентрациях стойкую вазоконстрикцию и экспрессию клеточных молекул адгезии. Уровень эндотелина-1 в крови повышен при ишемическом инсульте, ишемической болезни сердца, сахарном диабете, легочной и системной гипертензии, атеросклерозе, рестенозе после ангиопластики коронарных артерий и является маркером тяжести состояния больных [11, 12]. Существуют данные о том, что эндотелин-1 тормозит синтез t-PA в культуре гладких мышечных клеток и увеличивает активность PAI-1. Также эндотелины играют существенную роль в процессах окислительного стресса и апоптоза [13].

Результатом окислительного стресса и дисфункции эндотелия становится комплекс циркуляторных, метаболических и нейротрофических нарушений. Нейровизуализационными маркерами хронических форм НМК являются мелкоочаговые и диффузные изменения головного мозга (малые глубинные инфаркты, микрогематомы, лакунарное состояние мозга, гиперинтенсивность белого вещества полушарий большого мозга) [14].

Целесообразность и высокая перспективность применения препаратов, обладающих нейропротективными свойствами, доказана в экспериментальных условиях и не вызывает сомнений. Как известно, под нейропротекцией подразумевается предотвращение окислительных, биохимических и молекулярных процессов, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [15]. Одним из направлений нейропротективной терапии считается применение препаратов с нейротрофическими и антиоксидантными свойствами [16, 17].

Мельдоний (Милдронат, 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат) — конкурентный ингибитор гамма-бутиробетаингидроксилазы, синтезированный в 1972 г. и выпускаемый компанией Гриндекс. Милдронат улучшает метаболизм головного мозга, мозговой кровоток и микроциркуляцию, повышает физическую и умственную работоспособность. Кроме того, получены данные об эффективности препарата при ишемической болезни сердца [18].

Несмотря на более чем 40-летний опыт применения Милдроната в клинике и накопленную за это время доказательную базу, подтверждающую его эффективность, интерес исследователей к изучению этого препарата не снижается. Совершенно новым этапом научных исследований является изучение влияния Милдроната на функциональную активность эндотелия сосудистой стенки.

Цель исследования — оценка эффективности применения Милдроната у пациентов с хроническими формами НМК в аспектах изучения его нейропротективного и антитромботического эффектов.

Материал и методы

Было проведено открытое сравнительное исследование клинической эффективности мельдония (Милдронат) у 50 пациентов с хроническими формами НМК, обусловленными АГ и атеросклерозом.

Критерии включения в исследование: хронические формы НМК, обусловленные АГ и/или атеросклерозом; уровень артериального давления (АД) <180/110 мм рт.ст., возраст от 45 до 75 лет, письменное информированное согласие от пациента на проведение исследования и обработку данных. Критериями исключения были уровень АД >180/110 мм рт.ст., острые или преходящие НМК в течение последнего месяца; другие (несосудистые) заболевания ЦНС, эпилепсия, хронический алкоголизм, лекарственная аллергия, декомпенсированная почечная, печеночная, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность III—IV функционального класса, онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция, прием пациентом препаратов из группы нейропротекторов (ноотропные, нейротрофические и вазоактивные средства), препаратов, угнетающих ЦНС (нейролептики, барбитураты, транквилизаторы), психостимуляторов, а также антиагрегантов и антикоагулянтов в течение курса лечения, беременность, период лактации.

Все пациенты получали стандартное базисное лечение, которое включало антигипертензивную, кардиальную, гипогликемическую терапию, статины. В основную группу вошли 30 пациентов, которым на фоне стандартной базисной терапии был назначен Милдронат. Мельдоний назначался в дозе 10 мл 10% раствора (1000 мг) внутривенно (в/в) капельно 10 дней, затем внутрь 500 мг 2 раза в день в течение 50 дней. Группу сравнения составили 20 пациентов, получавших только стандартную базисную терапию. Общая продолжительность исследования составляла 60 дней.

Оценка основных субъективных клинических проявлений (головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, забывчивость, снижение настроения и тревожность, эмоциональная лабильность) проводилась с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 баллов — симптом отсутствует, 1 балл — легкие проявления, 2 балла — умеренно выраженные, 3 балла — значительно выраженные, 4 балла — резко выраженные.

Исследование неврологического статуса включало оценку двигательных, вестибуломозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных нарушений по 5-балльной рейтинговой шкале со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 баллов — симптом отсутствует, 1 балл — легкие проявления, 2 балла — умеренно выраженные, 3 балла — значительно выраженные, 4 балла — резко выраженные.

Исследование когнитивных функций и психоэмоционального статуса основывалось на исследовании запоминания 10 слов, оценке серийного счета, шкалы У. Цунга [19], Ч. Спилбергера (State-Trait Anxiety Inventory, STAI) в адаптации Ю.Л. Ханина [20], краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [21], Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа) [22], а также когнитивных вызванных потенциалов Р300. Качество жизни оценивалось с помощью опросника SF-36 (The Short Form-36) [23].

Всем пациентам выполнялись МРТ головного мозга и МР-ангиография интракраниальных артерий на аппаратах Magnetom Verio («Siemens»), 3 Тл; Magnetom Symphony («Siemens») и Magnetom Avanto («Siemens»), 1,5 Тл. МРТ головного мозга проводилась в сагиттальной, аксиальной и коронарной плоскостях в стандартных режимах (Т2, Т1, Т2 d-f (FLAIR), T2* и/или SWI). Для оценки состояния интракраниальных артерий проводилась МР-ангиография в режиме 3D-TOF.

Дуплексное исследование артерий головного мозга выполнялось на ультразвуковых аппаратах Philips iU22 и Philips iE33 по стандартным протоколам в В-режиме, цветовом и спектральном допплеровских режимах. Гемодинамически значимых стенозов выявлено не было.

Для оценки влияния Милдроната на состояние эндотелия сосудистой стенки проводились исследования в крови биохимических показателей, отражающих его функцию. АДМА исследовался методом ИФА с использованием набора реагентов фирмы «Immundiagnostik» (Германия).

Определение тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) проводилось по принципу ИФА «сэндвич»-типа с использованием наборов реагентов компании «BioVendor» (Чехия).

Оригинальной задачей явилось исследование связи эндотелина-1 — одного из наиболее мощных вазоактивных пептидов с вышеуказанными параметрами дисфункции эндотелия. Определение эндотелина-1 (пг/мл) в сыворотке крови проводили твердофазным иммуноферментным методом (ELISA) сэндвич-типа с использованием микропланшетного ридера VICTOR² («Perken Elmer», США) и наборов реагентов Cloud Clone Corparation (США, Китай).

Для оценки клинической эффективности Милдроната при включении пациента в исследование, на 11-е и 60-е сутки от начала лечения проводились:

1) оценка основных субъективных клинических проявлений;

2) исследование неврологического статуса;

3) оценка влияния Милдроната на психоэмоциональное состояние пациентов;

4) оценка влияния Милдроната на когнитивные функции и качество жизни;

5) оценка влияния Милдроната на состояние эндотелия сосудистой стенки.

Научно-исследовательская работа проводилась в ФГБНУ «Научный центр неврологии»; клиническая часть — в 1-м и 2-м неврологических отделениях, исследование лабораторных показателей — в лаборатории гемореологии, гемостаза и фармакокинетики (с клинической лабораторной диагностикой), ультразвуковая диагностика — в лаборатории ультразвуковых методов исследования, нейрофизиологические исследования — в лаборатории нейрофизиологии, нейровизуализационное обследование — в отделении лучевой диагностики.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии». Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). Все пациенты дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета прикладных программ Statistica («Stat Soft, Inc.», США). Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними (M) и средне-квадратическими (s) отклонениями, не имевшие нормального распределения — медианами, 25% и 75% квартилями (Me (25%—75%)). Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнение несвязанных групп проводилось с использованием теста Манна—Уитни. Анализ динамики признаков в группах проводился с использованием методов Вилкоксона (W) и дисперсионного анализа Фридмена (ANOVA). Для сравнения частот значений признаков в группах применялись критерий χ² и точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05.

Результаты

Характеристика групп представлена в табл. 1. Обе группы до начала лечения были сопоставимы по основным клиническим признакам.

Таблица 1. Сравнительная характеристика обследованных пациентов до начала лечения

Показатель	Основная группа (n=30)	Группа сравнения (n=20)
Пол, жен/муж	15/15	10/10
Возраст, годы	63±8	58±8
Длительность АГ, годы	15±10	12±10
Длительность НМК, годы	6±3	4±2
Систолическое АД, мм рт.ст., M±SD	157,6±19,2	145,0±20,7
Диастолическое АД, мм рт.ст., M±SD	91,5±9,2	88,6±12,3

Наиболее частыми субъективными симптомами у больных с хроническими формами НМК были головная боль, головокружение несистемного характера, шум в ушах, нарушение памяти, утомляемость, нарушение сна, расстройства эмоционально-волевой сферы.

Положительный клинический эффект лечения Милдронатом при субъективной оценке больного и врача в целом был отмечен у 24 больных, т.е. в 80% наблюдений. Это влияние Милдроната проявлялось у большинства больных, начиная с 7-го дня в/в инфузий. В группе сравнения положительный эффект отмечен у 10 пациентов, т.е. в 50% случаев.

При субъективной оценке пациентов улучшение в основной группе заключалось в виде уменьшения выраженности и частоты приступов головной боли, ощущения тяжести в голове, головокружения, утомляемости и общей слабости. При общении врача с пациентами у последних в большинстве случаев выявлялось уменьшение эмоциональной лабильности. Наиболее заметный эффект от лечения Милдронатом относительно группы сравнения наблюдался в отношении таких проявлений хронических НМК, как астенический и цефалгический синдромы. Анализ динамики объективных симптомов показал, что в основной группе отмечалось улучшение статики, походки и координации.

Таким образом, у пациентов с хроническими формами НМК выявлены положительное влияние Милдроната на общее состояние, а также вестибуломозжечковый синдром, нарушения в эмоционально-волевой сфере, цефалгический и астенический синдромы.

Оценку тревоги, депрессии и качества жизни проводили по шкалам тревоги У. Цунга, реактивной и личностной тревожности Ч. Спилбергера, опроснику SF-36. При сравнении 3 связанных групп параметров использовали двухфакторный дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок.

С помощью шкалы Спилбергера определяли уровень реактивной и личностной тревожности. При интерпретации результатов до начала лечения в основной группе был получен умеренный уровень реактивной и высокий — личностной тревожности: 34 (7,0; 92,0) и 49,0 (35,0; 58,0) балла соответственно (табл. 2). К 60-м суткам лечения Милдронатом отмечена положительная динамика в виде снижения уровней реактивной тревожности до низких значений 30 (10,0; 76,0) баллов и личностной тревожности до умеренных значений 44,5 (0; 61,0) балла.

Таблица 2. Динамика психоэмоционального состояния и качества жизни на фоне терапии, баллы

Сроки обследования, сут	Основная группа (n=30)	Группа сравнения (n=20)
Тревожность
1-е	37,0 (4,0:59,0)	50,0 (29,0;83,0)
11-е	35,0 (5,0;51,0)	52,5 (30,0;85,0)
60-е	25,0 (1,0;50,0)	52,0 (27,0;91,0)
	*p=0,000	p=0,180
Депрессия
1-е	35,0 (5,0;52,0)	59,0 (50,0;68,0)
11-е	36,5 (11,0;48,0)	54,0 (46,0;59,0)
60-е	29,0 (16,0;50,0)	45,0 (40,0;50,0)
	p=0,569	p=0,368
Реактивная тревожность
1-е	34,0 (7,0;92,0)	80,0 (34,0;107,0)
11-е	32,0 (13,0;81,0)	81,0 (39,0;108,0)
60-е	30,0 (10,0;76,0)	81,0 (40,0;106,0)
	*p=0,022	p=0,484
Личностная тревожность
1-е	49,0 (35,0;58,0)	52,0 (47,0;57,0)
11-е	48,0 (35,0;57,0)	49,0 (44,0;54,0)
60-е	44,5(0;61,0)	46,0 (40,0;51,0)
	p=0,328	p=0,368
Физическое здоровье, сутки
1-е	45,0 (19,9;112,0)	38,0 (24,8;102,0)
11-е	46,0 (24,0;109,0)	37,7 (25,6;99,0)
60-е	49,0 (23,9;111,0)	40,7 (23,0;99,0)
	*p=0,000	p=0,848
Психическое здоровье, сутки
1-е	48,4 (31,8;112,0)	41,3 (29,6;62,6)
11-е	49,5 (33,0;109,0)	43,8 (29,6;99,0)
60-е	52,8 (31,3;111,0)	45,7 (22,0;99,0)
	*p=0,032	p=0,299

Примечание. * — p<0,05 достоверные отличия при сравнении связанных групп в 1—11—60-е сутки лечения.

Для оценки качества жизни пациентов применялась анкета-опросник SF-36, до и через 60 дней лечения Милдронатом. Динамика показателей качества жизни по опроснику SF-36 оценивалась в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов по определению клинической значимости изменений состояния здоровья при болезнях сердечно-сосудистой системы. Выявлено, что через 60 дней лечения Милдронатом показатели качества жизни пациентов повышаются в психической и физической сферах (см. табл. 2).

Результаты нейропсихологического обследования представлены в табл. 3. Для исследования различий времени и количества запоминаний в 1, 11 и 60-е сутки использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок.

Таблица 3. Динамика когнитивных функций на фоне лечения

Показатель	Основная группа (n=30)	Группа сравнения (n=20)
Запоминание 10 слов
Общее время выполнения задания, с
1-е сутки	480,0 (180;1155)	355,5 (160;645)
11-е сутки	430,0 (120;1120)	359,0 (177;622)
60-е сутки	360,0 (120;1105)	371,0 (149;648)
	*p=0,000	p=0,076
1 мин, количество слов
1-е сутки	6,0 (3;10)	5,0 (1;8)
11-е сутки	6,0 (3;10)	5,5 (0;10)
60-е сутки	6,0 (4;10)	5,5 (0;8)
	*p=0,000	p=0,952
2 мин, количество слов
1-е сутки	7,0 (3;10)	6,0 (2;9)
11-е сутки	7,0 (4;10)	6,0 (2;9)
60-е сутки	7,0 (4;10)	5,0 (3;8)
	*p=0,044	p=0,097
3 мин, количество слов
1-е сутки	7,0 (4;10)	6,0 (3;10)
11-е сутки	8,0 (4;10)	6,0 (0;9)
60-е сутки	8,0 (4;10)	5,0 (0;9)
	*p=0,003	p=0,091
4 мин, количество слов
1-е сутки	8,0 (3;10)	7,0 (2;10)
11-е сутки	8,0 (3;10)	7,0 (2;10)
60-е сутки	9,0 (3;10)	6,0 (3;10)
	p=0,051	p=0,397
5 мин, количество слов
1-е сутки	8,0 (3;10)	7,0 (3;10)
11-е сутки	9,0 (3;10)	6,0 (1;9)
60-е сутки	9,0 (3;10)	7,0 (2;10)
	*p=0,002	p=0,278
Отсроченное воспроизведение — 1 (количество слов)
1-е сутки	7,0 (3;10)	6,5 (2;10)
11-е сутки	7,5 (4;10)	6,0 (2;9)
60-е сутки	8,5 (3;10)	6,5 (3;9)
	*p=0,002	p=0,281
Отсроченное воспроизведение — 2 (количество слов)
1-е сутки	7,0 (3;10)	6,0 (2;9)
11-е сутки	8,0 (3;10)	6,0 (2;10)
60-е сутки	8,0 (4;10)	6,0 (2;10)
	*p=0,000	p=0,584
Оценка серийного счета
Серийный счет, с
1-е сутки	40,0 (15;65)	29,0 (20;52)
11-е сутки	18,0 (0;51)	29,0 (0;55)
60-е сутки	30,0 (12;90)	30,0 (19;63)
	*p=0,000	p=0,561
Общий балл по шкале MMSE
1-е сутки	28,0 (20;30)	29,0 (26;30)
11-е сутки	29,0 (22;30)	29,0 (26;30)
60-е сутки	29,0 (23;30)	29,0 (26;30)
	*p=0,022	p=0,078
Общий балл по шкале MoCA
1-е сутки	26,0 (19;30)	27,0 (22;30)
11-е сутки	28,0 (23;30)	27,0 (22;30)
60-е сутки	28,0 (20;30)	27,0 (23;30)
	*p=0,000	p=0,273

Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: параметры, достоверно отличающиеся при сравнении связанных групп в 1—11—60-е сутки лечения (* — p<0,05).

Динамика показателей общего времени работы и запоминания 10 слов демонстрирует статистически значимое улучшение темпа психической деятельности у пациентов после курса лечения Милдронатом. Этот вывод подтверждается также при анализе общего времени выполнения интеллектуальных операций (серийный счет).

При оценке слухоречевой памяти — средних показателей кривой запоминания 10 слов после 5 повторов и 2 отсроченных показателей (после выполнения других заданий), а также воспроизведения цифр в прямом и обратном порядке — после курса лечения Милдронатом достоверно улучшилось воспроизведение слов и цифр.

Результат оценки значений по шкалам MMSE и MoCA в основной группе и группе сравнения до начала лечения соответствовал норме. В группе Милдроната на фоне лечения выявлено статистически значимое улучшение когнитивных функций.

Вызванные потенциалы считаются индикаторами биоэлектрических процессов мозга, связанных с восприятием и обработкой информации. Когнитивные вызванные потенциалы Р300 широко используются для выявления и оценки степени выраженности когнитивных нарушений при сосудистых заболеваниях головного мозга, а также для объективизации эффективности нейропротективной терапии. Для исследования латентных периодов и амплитуд в связанных группах (1—11—60-е сутки) использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана.

В группе Милдроната на фоне лечения выявлено достоверное укорочение латентного периода Р300, что соответствует улучшению когнитивных функций и может свидетельствовать об увеличении объема оперативной памяти, улучшении опознания и дифференцировки стимулов (табл. 4).

Таблица 4. Динамика параметров когнитивных вызванных потенциалов P300

Параметр	Основная группа (n=30)	Группа сравнения (n=20)
Амплитуда Р300, мкв
1-е сутки	8,38 (2,76;24,60)	9,27 (3,05;26,20)
11-е сутки	6,45 (1,09;20,20)	9,70 (4,07;25,20)
60-е сутки	7,05 (0,62;23,60)	10,90 (3,95;23,60)
	p=0,0382	p=0,431
Латентный период Р300, мс
1-е сутки	382,5 (285,0;683,0)	405,0 (335,0;510,0)
11-е сутки	366,5 (272,0;503,0)	415,0 (330,0;498,0)
60-е сутки	345,0 (263,0;484,0)	420,0 (338,0;504,0)
	*p=0,000	p=0,087

Учитывая высокую значимость изменений гемореологических параметров в генезе и реализации НМК, в том числе дисфункции эндотелия, особый интерес представляет оценка функциональной активности эндотелия сосудистой стенки у пациентов на фоне лечения Милдронатом. Для сравнения показателей функциональной активности эндотелия в связанных группах (1—11—60-е сутки) был использован двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана (табл. 5).

Таблица 5. Динамика показателей дисфункции эндотелия сосудистой стенки

Показатель	Основная группа (n=30)	Группа сравнения (n=20)
АДМА, мкмоль/л
1-е сутки	0,46 (0,18;0,88)	0,36 (0,19;0,86)
11-е сутки	0,51 (0,16;0,99)	0,45 (0,12;0,96)
60-е сутки	0,47 (0,17;0,95)	0,44 (0,22;0,77)
	Н/д	Н/д
t-PA, нг/мл
1-е сутки	1,91 (0,87;6,60)	2,1 (0,6;5,1)
11-е сутки	1,82 (0,75;7,50)	1,84 (0,62;4,50)
60-е сутки	2,00 (0,91;7,20)	1,95 (0,60;4,90)
	Н/д	Н/д
PAI-1, Ед/мл
1-е сутки	5,71 (2,50;11,30)	3,90 (2,56;9,21)
11-е сутки	5,00 (1,55;8,30)	4,80 (3,20;9,30)
60-е сутки	3,42 (1,24;6,65)	4,80 (2,99;10,22)
	*p=0,000	p=0,000
Эндотелин-1, фмоль/мл
1-е сутки	3,05 (0,80;4,30)	2,60 (0,80;4,20)
11-е сутки	2,80 (0,80;4,60)	2,80 (1,00;5,30)
60-е сутки	1,60 (0,55;3,80)	2,90 (1,00;5,50)
	*p=0,000	Н/д

Обсуждение

Увеличение продолжительности жизни больных с АГ и атеросклерозом приводит к постоянному увеличению в общей структуре цереброваскулярной патологии удельного веса хронических форм НМК.

Механизм действия Милдроната обусловлен его антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Мельдоний ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, уменьшает вязкостные свойства клеточных мембран.

Проведенное исследование подтвердило полученные нами более ранние результаты [24—31]. Лечение Милдронатом в течение 60 дней способствовало существенному улучшению общего состояния, а также уменьшению выраженности вестибуломозжечкового синдрома, нарушений в эмоционально-волевой сфере, цефалгического и астенического синдромов у пациентов с хроническими формами НМК. В процессе лечения Милдронатом нормализовалось эмоциональное состояние у обследованных, уменьшился уровень реактивной и личностной тревожности. Динамика показателей качества жизни в ходе лечения Милдронатом показала повышение уровня психического и физического здоровья.

К концу курса лечения Милдронатом было установлено статистически значимое улучшение состояния когнитивных функций: увеличение темпа психической деятельности, повышение показателей кратковременной и оперативной памяти, а также устойчивости психических процессов и следов памяти к интерферирующим воздействиям. Укорочение латентного периода Р300 также свидетельствует об увеличении объема оперативной памяти, улучшении опознания и дифференцировки стимулов.

Исходя из задач исследования, проведен анализ динамики показателей функциональной активности эндотелия сосудистой стенки у обследованных пациентов. Эндотелий играет фундаментальную роль в регуляции свертывания крови, сосудистого тонуса, иммуновоспалительных реакций. По мере исследования функций эндотелия сформировалось понятие эндотелиальной дисфункции, под которой понимают неадекватное (повышенное или пониженное) образование в эндотелии биологически активных веществ: вазодилататоров, ангиопротекторов и антипролиферативных факторов (NO, простациклин, t-PA) и вазоконстрикторов, протромбогенных и пролиферативных факторов (эндотелин, тромбоксан, PAI-1) [1].

Одним из наиболее изученных маркеров дисфункции эндотелия при НМК является NO. Уменьшение образования или снижение активности NO играет важную роль в возникновении клинических проявлений у больных атеросклерозом и артериальной гипертонией. В связи со снижением образования в эндотелиоцитах NO дилатация сосудов, которая в норме возникает в ответ на воздействие различных стимулов, сменяется вазоконстрикцией [32].

Низкий уровень NO может быть обусловлен повышенным содержанием эндогенного ингибитора эндотелиальной синтазы NO (eNOS) — АДМА [10]. В работах Научного центра неврологии продемонстрировано значимое снижение активности NO, наблюдаемое у пациентов с прогрессирующим течением атеросклероза артерий мозга, которое потенциально может свидетельствовать об истощении антиатерогенного потенциала сосудистой стенки. У этой категории больных также обнаружена отрицательная корреляция уровней NO с плазменной концентрацией АДМА [33].

Связь повышения уровня эндотелина-1 с дисфункцией эндотелия была доказана экспериментальными и клиническими работами [11, 12, 34].

Увеличение уровня PAI-1 и дисбаланс между содержанием PAI-1 и t-PA являются маркерами дисфункции эндотелия и индикаторами нарушения фибринолиза при НМК [35].

Проведенный в данном исследовании сравнительный анализ связанных групп (1—11—60-е сутки) выявил влияние Милдроната на снижение уровней эндотелина-1 и PAI-1. Полученные данные могут свидетельствовать об атромбогенном эффекте Милдроната. В группе контроля, напротив, отмечено статистически значимое повышение уровня PAI к концу периода исследования.

Следует подчеркнуть, что дальнейшее исследование показателей функциональной активности эндотелия сосудистой стенки на более крупной выборке с практической точки зрения является обоснованным и целесообразным.

Заключение

1. Милдронат оказывает положительное терапевтическое воздействие на основные клинические проявления у пациентов с хроническими формами НМК.

2. Милдронат оказывает положительное влияние на когнитивные функции, что выражается в увеличении темпа психической деятельности, улучшении кратковременной и оперативной памяти, повышении устойчивости психических процессов и следов памяти к интерферирующим воздействиям; улучшении когнитивных вызванных потенциалов Р300.

3. Лечение Милдронатом приводит к снижению уровня реактивной и личностной тревожности.

4. Показатели качества жизни пациентов при лечении Милдронатом увеличиваются за счет физического и психического компонентов.

5. Установлено влияние Милдроната на снижение уровней эндотелина-1 и PAI-1, что может свидетельствовать об атромбогенном эффекте препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.