Влияние модифицированной терапии на течение эпилепсии у больных с низким ликворо-краниальным индексом

По данным литературы, эпилепсия может быть прямым следствием гидроцефалии или ассоциироваться с гидроцефальным синдромом [1—4]. Сообщается, что у 30—90% больных эпилепсией встречается гидроцефалия [2]. Исследований, посвященных роли гидроцефального синдрома в патогенезе эпилепсии, практически нет. Интересные данные были получены в исследовании Г.Е. Чмутина и соавт. [1], изучавших количественные показатели динамики цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с эпилепсией и гидроцефалией. Ученые выявили изменения ЦСЖ-динамических и биохимических характеристик краниоспинальной системы у большинства (2/3) больных эпилепсией с гидроцефальным синдромом. По мнению авторов, нарушение ЦСЖ-динамики, обусловленное гидроцефальным синдромом, у больных, страдающих эпилепсией, является важнейшим патогенетическим звеном прогредиентного течения заболевания. Одним из путей повышения эффективности лечения эпилепсии у данной категории пациентов является своевременная коррекция ЦСЖ-динамических нарушений.

Эпилептические приступы обусловливают высокий риск прогрессирования течения заболевания и снижения интеллектуального уровня и качества жизни больного. Выраженность когнитивного дефицита у больных эпилепсией в большинстве своем зависит от частоты и характера приступов, что приводит к структурно-функциональному повреждению головного мозга, снижению «церебрального резерва».

Согласно теории Монро—Келли, ЦСЖ-пространства краниальной полости являются резервом компенсации повышения внутричерепного давления. В связи с генетической гетерогенностью индивидуальных параметров физического развития логично предположить, что у пациентов с малым объемом ЦСЖ-пространств имеется меньше возможностей компенсации повышения внутричерепного давления, нарушения ЦСЖ- и кровообращения в момент эпилептического приступа, больше возможностей для прогрессирования морфологических изменений.

Многие авторы выделяют синдром краниоцеребральной диспропорции — это состояние, связанное с нарушением объемных внутричерепных взаимоотношений [2, 3, 5]. В условиях, когда резервные ЦСЖ-пространства малы, любое, даже незначительное увеличение одного из объемных внутричерепных составляющих может привести к значительным функциональным нарушениям, иногда стремительному повышению внутричерепного давления, отеку и дислокации мозга с развитием в случаях эпилептического статуса выраженных витальных расстройств с летальным исходом.

Между тем в отечественной и зарубежной литературе нет материала, отражающего особенности течения эпилепсии у пациентов с признаками краниоцеребральной диспропорции с низким ЦСЖ-краниальным индексом (ЦСЖКИ). Более того, не оценивалось и влияние особенностей терапии на больных данных когорт. В своей работе мы поставили задачу связать особенности течения эпилептических приступов с индивидуальными биологическими особенностями организма, в частности с объемом резервных ЦСЖ-пространств.

Цель исследования — оценить влияние модифицированной терапии на течение эпилепсии у больных с низким ЦСЖКИ.

Проанализированы истории болезни 124 пациентов с криптогенной эпилепсией, диагностированной на основании типичной клинической картины, анамнеза, данных электроэнцефалографии (ЭЭГ) и/или видео-ЭЭГ-мониторинга в формате 10 ч. Возрастной диапазон больных на момент включения в исследование составил 18—45 лет. Половой состав обследованных пациентов был представлен 67 мужчинами и 57 женщинами, средний возраст участников исследования составил 35,9±6,8 года. Все пациенты прошли лечение в Эпилептологическом центре бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Областная клиническая больница» в период с 2011 по 2017 г.

Согласно предварительно разработанному и согласованному дизайну исследования на основании определения ЦСЖКИ [5] и характеристик стандартной и модифицированной терапии было выделено три группы. В 1-ю группу вошли 36 пациентов (20 мужчин и 16 женщин, средний возраст 34,0±7,2 года) с уровнем ЦСЖКИ в пределах физиологической нормы (от 1,2 до 3,6, среднее значение 2,1±0,2), которым проводили стандартную терапию. Во 2-ю группу включили 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин, средний возраст 37,7±8,2 года), у которых согласно комплексному анатомо-функциональному обследованию ЦСЖКИ был меньше физиологической нормы (от 0,8 до 1,2, среднее значение 1,0±0,1) и также проводили стандартную терапию, идентичную терапии 1-й группы. У больных 3-й группы (46 пациентов, 26 мужчин и 20 женщин, средний возраст 36,1±5,1 года) ЦСЖКИ был меньше физиологической нормы (от 0,8 до 1,2, среднее значение 0,9±0,1), они получали модифицированную терапию. Больные 3-й группы по антропометрическим параметрам, возрасту, дебюту заболевания статистически значимо не отличалась от больных 2-й группы. Окружность головы данной группы пациентов колебалась от 46,5 до 56,5 см, составляя в среднем 51,9±2,8 см, что на 0,96% меньше (р=0,91), чем во 2-й группе, и на 5,8%, чем в 1-й (р=0,65).

Согласно дизайну исследования в 1-й и 2-й группе проводили идентичную терапию основного заболевания. Согласно принятым стандартам, основными факторами, влияющими на выбор препарата, были следующие: форма эпилепсии, тип и частота приступов, распределение приступов в циркадном ритме (во время сна или бодрствования, смешанный вариант), возраст, пол, коморбидные заболевания, социальный статус. Эффективность терапии оценивали по наличию и длительности полного контроля над эпилептическими приступами, а также урежением на 50% и более частоты эпилептических приступов. Стартовое лечение больных эпилепсией всегда проводили в формате монотерапии.

Стартовое лечение больных эпилепсией начинали с карбамазепина в дозе до 30 мг/кг в сутки или окскарбазепина в дозировке от 1200 до 2400 мг/сут, или эсликарбазипина (эксалиеф) в дозировке до 1600 мг/сут. Препаратами выбора в формате монотерапии были вальпроаты в дозировке 750 мг/сут. Комбинированная терапия в подавляющем большинстве случаев включала вальпроат и какой-либо из следующих препаратов: файкома (4—12 мг/сут), лакосамид (100—400 мг/сут), леветирацетам (20—60 мг/кг в сутки), топирамат (2—5 мг/кг в сутки), ламотриджин (3—7 мг/кг в сутки).

Больные 3-й группы получали модифицированную терапию. Первоочередным принципом было увеличение частоты визитов к лечащему врачу — вместо стандартных 1—2 визитов в 6—12 мес было рекомендовано 1—2 визита в 1,5—3 мес. При этом на каждой консультации специалиста необходимо было измерять внутричерепное давление и в зависимости от имеющихся показателей корректировать терапию. О повышении внутричерепного давления судили по наличию клинических проявлений (общемозговой синдром) и результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), при проведении которой оценивали увеличение или сужение желудочков мозга, увеличение субарахноидального пространства между оболочками мозга и пространства вокруг зрительного нерва.

Этим больным проводили активную дегидратационную терапию сразу после возникновения единичного эпилептического приступа или серии приступов, или эпилептического статуса: диакарб перорально из расчета 1000 мг/сут (4 таблетки в сутки) утром натощак в течение 3—4 дней. В дальнейшем продолжали прием по 1 таблетке (250 мг/сут) в течение 14 дней совместно с препаратами калия: аспаркамом или панангином (2 таблетки в сутки с интервалом 12 ч). Терапию по нормализации внутричерепного давления проводили планово 1 раз в квартал, а также незамедлительно при повторе приступов и/или повышении внутричерепного давления в сравнении с индивидуальной нормой, рассчитанной по авторской методике согласно анатомическим данным [5].

При возникновении первого единичного эпилептического приступа незамедлительно подключали противоэпилептическую терапию, которую подбирали в зависимости от типов эпилептических приступов. Это связано с тем, что согласно новому определению эпилепсии, которое пересмотрено в сентябре 2017 г., целесообразно назначать прием противоэпилептического препарата даже при возникновении единичного эпилептического приступа, учитывая высокий риск повторного приступа в ближайшие 10 лет (60%). У больных 3-й группы, безусловно, присутствовал высокий риск возникновения повторного эпилептического приступа при наличии первичного, высокий риск развития серийности и статусного течения из-за низкого ЦСЖКИ.

При постановке диагноза учитывали анамнез, клинические проявления, данные лабораторных и инструментальных методов исследования. Диагноз устанавливали на основании определения заболевания, сформулированного последней ревизией Международной противоэпилептической лиги и Международной классификацией эпилепсии. Эпилептические приступы были классифицированы на основании Международной классификации эпилептических приступов и по форме заболевания. Всем пациентам проводили тщательный клинический осмотр, рутинную ЭЭГ и видео-ЭЭГ-мониторирование ночного сна (10 ч), МРТ, компьютерную томографию и рентгенографию черепа.

Критерии включения в исследование:

1. Госпитализация в течение ближайших 24 ч с момента начала первого эпилептического приступа.

2. Подтвержденный диагноз криптогенной эпилепсии.

3. Возможность наблюдения за пациентом в течение минимум 2 лет с момента включения в исследование.

4. Информированное письменное добровольное согласие пациента на участие в исследовании.

5. Возраст от 18 до 45 лет.

6. Наличие и объективное, своевременное ведение дневника, согласно которому можно было адекватно отследить количество случившихся у пациентов приступов, их характеристику.

Критерии невключения:

1. Наличие органического поражения центральной нервной системы.

2. Наличие любого сопутствующего заболевания с известным неблагоприятным исходом в ближайшее время.

3. Возраст моложе 18 или старше 45 лет.

4. Наличие сопутствующих онкологических заболеваний.

5. Выраженные нарушения ритма и проводимости: нарушение внутрижелудочковой проводимости, мерцательная аритмия, трепетание предсердий; блокада ножек пучка Гиса; наличие искусственного водителя ритма.

6. Отказ пациента от добровольного участия в исследовании.

7. Общее количество эпилептических приступов более 100 в мес.

8. Психические заболевания, синдромы и состояния, сопровождающиеся выраженной депрессией.

9. Наличие окклюзионной гидроцефалии.

10. Наркотическая, алкогольная и/или иные виды зависимости.

Пациента исключали из исследования в следующих случаях:

1. Нежелание пациента продолжать участие в исследовании.

2. Несоблюдение пациентом графика лечения и обследования.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica-6, а также с целью дублирования и расчета параллельных значений при помощи актуального пакета прикладных программ Excel (лицензия № 1e69b3ee-da97-u21f-bed5-abcce247d64e) для Windows (лицензия № 00346-ОЕМ-8949714−96117). Исходно, перед каждым статистическим анализом, определяли нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду каждого параметра анализируемой группы. Нормальность распределения определяли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм. Только в случае совпадения обоих расчетов вариационный ряд принимали с правильным или неправильным распределением.

При статистическом сравнении количественных параметров двух анализируемых совокупностей не связанных между собой выборок, подчиняющихся закону нормального распределения (согласно критерию Колмогорова—Смирнова и правилу двух и трех сигм), исходно использовали t-критерий Стьюдента как самый мощный из критериев достоверности различий. При сравнении двух зависимых (парных) выборок параметров применяли парный t-критерий Стьюдента. Если сравниваемые совокупности не связанных между собой выборок не подчинялись закону нормального распределения, то для их сравнения использовали критерий Манна—Уитни, при статистическом сравнении двух связанных между собой выборок — критерий Вилкоксона. При сравнении качественных признаков, которые не представлялось возможным выразить в числовом значении, применяли χ² (при анализе качественных показателей). При частотах меньше 10 использовали χ² с поправкой Йейтса на непрерывность. При ожидаемых частотах меньше 5 дополнительно использовали двусторонний точный критерий Фишера.

При исследовании неврологического статуса во время первичного осмотра органическая микроочаговая симптоматика выявлена почти у половины пациентов 1-й группы (44,4%) и чуть более чем у половины пациентов 2-й и 3-й группы (57,1 и 56,5% соответственно, р=0,87).

При сборе анамнеза установили, что у большинства пациентов 3-й группы, так же как и 1-й, и 2-й, отмечено несколько приступов в месяц (частые). Статистически значимых отличий при первичном анализе тяжести приступов между группами не выявлено (табл. 1).

Фокальные приступы регистрировали у 30,6% пациентов 1-й группы, 28,6% — 2-й и 30,4% — 3-й группы, билатеральные приступы — у 36,1, 31 и 30,4%, смешанные — у 33,3, 40,5 и 39,1% соответственно (р=0,52). Таким образом, у большинства пациентов 1-й группы преобладали билатеральные приступы, а у пациентов 2-й и 3-й группы они носили смешанный характер.

При ЭЭГ-исследовании у 43 (93,5%) пациентов 3-й группы верифицированы диффузные изменения биоэлектрической активности, представленные дезорганизацией альфа-ритма. Эпилептиформные изменения на ЭЭГ зарегистрированы у 19 (44,2%) обследуемых, под действием функциональных нагрузок — у 22 (51,2%). У 5 (11,6%) пациентов установлена диффузная эпилептиформная активность в форме спайк-волновых комплексов и разрядов острая-медленная волна. У 8 (18,6%) пациентов отмечена региональная эпилептиформная активность в виде комплексов спайк-волна, острая-медленная волна, одиночных спайков, острых волн и их группирование.

Установлено, что у 10 пациентов 3-й группы отсутствовали признаки повышения внутричерепного давления, у 65,3% отмечены 1—2 признака, у 13,1% — 3—4 признака, что свидетельствовало о значительном повышении давления. В динамике установлено, что прием диакарба позволял снизить и стабилизировать уровень внутричерепного давления.

Через 2 года наблюдения доля пациентов в основной группе с отсутствием признаков повышенного внутричерепного давления увеличилась в 2,2 раза (р=0,031), доля пациентов с одним признаком увеличилась на 7,4% (р=0,61), с двумя признаками снизилась на 41,4% (р=0,044), ни у одного пациента не выявили три или четыре признака повышенного внутричерепного давления (табл. 2).

Нормализация уровня внутричерепного давления у пациентов с низким ЦСЖКИ позволила снизить частоту эпилептических приступов (см. рисунок).

Таким образом, за 2 года ведения пациентов с признаками краниоцеребральной диспропорции по предложенной нами методике с учетом изменения внутричерепного давления удалось снизить долю пациентов с очень частыми приступами на 50% (р=0,35), с частыми приступами на 35,9% (р=0,59) за счет увеличения доли пациентов с редкими приступами в 2,2 раза (р=0,014), с очень редкими приступами в 1,5 раз (р=0,74).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторах:

Ларькин Валерий Иванович — e-mail: larkin_valery@mail.ru; https://orcid.org/ 0000-0002-6856-5062

Стельмах Наталья Сергеевна — e-mail: 19830105@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1448-4347

Автор, ответственный за переписку: Ларькин Валерий Иванович — e-mail: larkin_valery@mail.ru