Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Амелина И.П.

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Соловьева Э.Ю.

Кафедра неврологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ, Москва

Окислительный стресс и воспаление как звенья одной цепи у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями

Авторы:

Амелина И.П., Соловьева Э.Ю.

Подробнее об авторах

Просмотров: 4139

Загрузок: 166


Как цитировать:

Амелина И.П., Соловьева Э.Ю. Окислительный стресс и воспаление как звенья одной цепи у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(4):106‑114.
Amelina IP, Solov'eva ÉIu. Oxidative stress and inflammation as links in a chain in patients with chronic cerebrovascular diseases. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(4):106‑114. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2019119041106

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния при посттрав­ма­ти­чес­ком стрес­со­вом расстройстве. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):69-74
Осо­бен­нос­ти на­ру­ше­ний ког­ни­тив­ных фун­кций при би­по­ляр­ном аф­фек­тив­ном расстройстве. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):15-19
Флу­вок­са­мин при ле­че­нии расстройств тре­вож­но-деп­рес­сив­но­го спек­тра. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):101-109
Тре­вож­ные расстройства как ко­мор­бид­ные сос­то­яния при пси­хо­нев­ро­ло­ги­чес­ких за­бо­ле­ва­ни­ях у де­тей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):56-64
Роль би­омар­ке­ров эн­до­те­ли­аль­ной дис­фун­кции в прог­но­зи­ро­ва­нии прог­рес­си­ро­ва­ния уме­рен­ных ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний у па­ци­ен­тов с фак­то­ра­ми сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):88-95
Ле­чеб­но-про­фи­лак­ти­чес­кое действие аль­фа-глу­та­мил-трип­то­фа­на в от­но­ше­нии по­ра­же­ний сли­зис­той обо­лоч­ки же­луд­ка, обус­лов­лен­ных нес­те­ро­ид­ны­ми про­ти­во­вос­па­ли­тель­ны­ми пре­па­ра­та­ми (эк­спе­ри­мен­таль­ное ис­сле­до­ва­ние). До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(2):25-34
Воз­мож­нос­ти при­ме­не­ния ци­топ­ро­тек­то­ров в ком­плексной те­ра­пии хро­ни­чес­кой фор­мы ише­ми­чес­кой бо­лез­ни сер­дца. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(4):410-419
Вли­яние прог­рам­мы кар­ди­орес­пи­ра­тор­ных тре­ни­ро­вок на уро­вень мо­ле­кул меж­кле­точ­ной ад­ге­зии у па­ци­ен­ток с пос­тмас­тэк­то­ми­чес­ким син­дро­мом. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(4):45-51
Кон­ти­ну­ум са­хар­но­го ди­абе­та 2-го ти­па и его ко­мор­бид­ность с дру­ги­ми со­ма­ти­чес­ки­ми за­бо­ле­ва­ни­ями. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(9):123-129
Ко­ро­нар­ная мик­ро­со­су­дис­тая дис­фун­кция при рев­ма­ти­чес­ких за­бо­ле­ва­ни­ях — что мы зна­ем се­год­ня?. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(9):138-143

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), представленные в официальной статистике как болезни системы кровообращения, являются ведущими причинами смертности населения в РФ: на их долю приходится более 55% от общего числа смертей от всех причин [1]. В 2016 г. ЦВЗ были зарегистрированы в 7009,3 случая, при этом впервые диагноз был поставлен в 1116,2 случая [2].

Эпидемиологическую ситуацию в мире характеризуют повсеместная распространенность и прогнозируемое увеличение частоты ЦВЗ, связанные с «постарением» населения. В нашей стране, как и в большинстве экономически развитых стран, сложились условия, характеризующиеся увеличением в составе населения абсолютной численности и доли лиц пожилого и старческого возраста. Число людей в возрасте старше 60 лет в России составляет примерно 20% от общей популяции [3]. Число пенсионеров составляет 30 млн — 1/5 часть всех граждан РФ, из них 3,2 млн человек в возрасте 80 лет и старше.

Болезни людей пожилого возраста стали актуальной проблемой для теоретической и практической медицины. Прогрессирующее уменьшение адаптационных возможностей организма, изменение его реактивности создают условия для развития патологии [4]. Поэтому своевременное выявление у пожилых больных сопутствующих соматических заболеваний, приводящих к прогрессированию ЦВЗ, а также уточнение их патогенетических механизмов позволят оптимизировать профилактику и лечение больных с указанными коморбидными состояниями, что является не только медицинской, но и очень важной социальной проблемой.

Современные критерии диагноза хронических ЦВЗ (ХЦВЗ)

В структуре цереброваскулярной патологии ишемическое поражение мозга занимает доминирующее положение и представлено двумя основными синдромами: инфарктом мозга, связанным с патологией крупных экстра- и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, и церебральной микроангиопатией (поражение пенетрирующих артерий мелкого и среднего калибра).

Хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) — один из наиболее распространенных неврологических диагнозов в нашей стране [5—7]. Число пациентов с явлениями ХИГМ неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100 000 населения [8]. Однако к настоящему времени в России достоверных статистических данных о числе больных с ХИГМ нет. Это в основном пациенты амбулаторного звена, поход в поликлинику для них сложен, зачастую им выставляются комплексные диагнозы, в которых цереброваскулярная патология не учитывается или стоит в разряде осложнений, что затрудняет получение объективных данных.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра ХИГМ относится к разделу «другие цереброваскулярные болезни» [9]. Однако за рубежом на практике и в современной научной литературе термин ХИГМ не используют. В качестве эквивалента можно рассматривать диагноз «сосудистые когнитивные нарушения» (vascular cognitive impairment), поскольку основное клиническое проявление ХИГМ — специфические нарушения высших мозговых функций [10—12]. Установлено, что на I—II стадии ХИГМ когнитивные нарушения регистрируются, по меньшей мере, у 88% пациентов [13, 14]. При этом выраженность когнитивных нарушений соответствует тяжести сосудистого поражения головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15].

Поэтому в настоящее время многие отечественные неврологи в качестве проявлений ХИГМ ведущее значение отводят сосудистым когнитивным нарушениям [6, 7, 16, 17], которые расцениваются как основное проявление ХЦВЗ. При таком подходе различия между сосудистыми когнитивными нарушениями и ХИГМ носят чисто формальный характер.

Так, сосудистые когнитивные нарушения по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям в определенной степени соответствуют ХИГМ; по выраженности ХИГМ I стадии соответствуют легким, ХИГМ II стадии — умеренным, ХИГМ III стадии — выраженным сосудистым когнитивным нарушениям, или сосудистой деменции [6, 7].

Морфологический субстрат сосудистых когнитивных нарушений, как и ХИГМ, — «немые инфаркты» и/или кровоизлияния и изменения белого вещества головного мозга (сосудистая лейкоэнцефалопатия). Указанные патологические признаки можно объективизировать с помощью рентгеновской компьютерной томографии или МРТ головного мозга [6, 18—20].

Критерии диагноза ХИГМ предложены относительно давно, однако в последние годы не проведена их модернизация. Диагностические критерии сосудистых когнитивных нарушений постоянно совершенствуются, последние критерии предложены в 2014 г. [12]. В качестве этиопатогенетических факторов выделяют следующие: атеросклероз; гипертоническая болезнь и их сочетания, сердечные, атеросклеротические и системные эмболии; артериолосклероз; сахарный диабет; стенозы и деформации магистральных артерий головы; экстравазальная компрессия; липогиалиноз; амилоидная ангиопатия; инфекционные и неинфекционные васкулиты; венозные коллагенозы; дуральная или паренхиматозная артериовенозная фистула; наследственные ангиопатии (CADASIL, CARASIL); гигантоклеточный артериит; мешотчатые аневризмы; фибромускулярная дисплазия, болезнь мойя-мойя; системные микроангиопатии без воспалительной клеточной инфильтрации; церебральный венозный тромбоз. Диагностика сосудистых когнитивных нарушений умеренного характера также основывается на следующем:

— жалобы пациента и (или) близких ему людей на нарушения памяти и других когнитивных функций;

— наличие синдрома умеренных когнитивных расстройств по данным нейропсихологических методов исследования;

— снижение когнитивных функций по сравнению с предшествующим более высоким уровнем;

— отсутствие выраженных нарушений повседневной активности и деменции;

— клинические, анамнестические, нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания;

— отсутствие данных о других заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера [10—12].

Основные патогенетические концепции ХЦВЗ

Как сообщалось ранее, ХИГМ обычно возникает на фоне общих сердечно-сосудистых болезней. Отмеченные выше, а также некоторые другие формы патологии могут привести к изменениям общей и локальной гемодинамики с проявлениями периодических, а в дальнейшем и постепенно прогрессирующих хронических сосудисто-мозговых патологий.

Наиболее частой причиной ХЦВЗ является церебральная микроангиопатия. В значительной степени это обусловлено тем, что основная масса белого вещества и подкорковых ядер получает кровоснабжение из артерий малого калибра, которые являются артериями конечного типа и практически не анастомозируют друг с другом [21]. Эти артерии исключительно уязвимы при артериальной гипертензии, сахарном диабете, их сочетании. Стойкое повышение системного артериального давления, высокое пульсовое давление, обусловленное отхождением артерий малого калибра непосредственно от крупных артериальных стволов основания мозга (отсутствие демпфирующего механизма, способного сгладить амплитуду пульсовой волны), и ряд других причин приводят к изменению структуры и физических свойств сосудистой стенки [22]. Ситуация осложняется и тем, что малые церебральные артерии выполняют функции резистивного сосудистого русла, играя исключительно важную роль в реализации ауторегуляции мозгового кровообращения. В итоге снижается или даже извращается чувствительность гладкой мускулатуры сосуда к эндогенным сосудорасширяющим стимулам, что обусловливает нарушение перераспределения крови в полости черепа и нестабильность поступления крови к нуждающимся в ней областям мозга [23].

Церебральная микроангиопатия протекает менее драматично, чем острое нарушение мозгового кровообращения, но также часто приводит к выраженным потерям качества жизни возрастной популяции людей. Структурное повреждение головного мозга, связанное с болезнью сосудов мелкого калибра, — это основной фактор развития когнитивных нарушений, около 40% деменций в мире [24] и 1/5 инсультов, которые случаются в течение 1 года во всем мире [25]. Поражение мелких сосудов — самая распространенная причина «немых» инсультов, заболеваемость которыми в популяционных исследованиях составляет приблизительно 2—3% в год у пожилых людей [26].

Значимость патологии соматических систем в генезе неврологических нарушений ХЦВЗ не вызывает сомнений. При этом ведущая роль придается кардиологическим заболеваниям. ЦВЗ при ишемической болезни сердца по мере старения значительно учащаются. Наличие нарушений сократительной способности сердца приводит к усугублению сосудистой мозговой недостаточности [27]. Снижение мозгового кровотока, гипоксия тканей мозга обусловливают дисфункцию регуляторных механизмов центральной нервной системы, в частности регулирующих сердечно-сосудистую деятельность. Выраженное поражение сердца и коронарных сосудов, вызывая ухудшение мозгового кровотока, в конечном итоге может приводить к вторичным гипоксическим поражениям мозга с развитием диапедезных геморрагий, очагов некроза с формированием кист, лакун, более многочисленных в области базальных ганглиев [28].

Однако одним из важных факторов риска ЦВЗ является эндотелиальная дисфункция (ЭД), приводящая к расстройству механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения, нарушению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [29] и, как следствие, дефициту перфузии мозга. Повышение проницаемости ГЭБ сопровождается экстравазацией компонентов плазмы крови непосредственно в артериальную стенку (что способствует ее утолщению и дезинтеграции), развитием периваскулярного отека прилегающей области мозга (что может быть одним из механизмов поражения белого вещества), а также процессами асептического воспаления [30]. Значительную роль в повреждении сосудов играют факторы воспаления, такие как С-реактивный белок, интерлейкины (ИЛ) 6 и 17. С ними ассоциируется нестабильность и разрушение атеросклеротической бляшки. В результате происходит активация тромбоцитов и формируется тромб. Это приводит к сужению и окклюзии сосудов, причем имеет значение нарушение проходимости как крупных, так и мелких мозговых артерий. Как следствие, возникают резкое снижение кровотока и ишемия [31]. Поэтому воспаление может непосредственно способствовать развитию инсульта. Клетки микроглии и моноциты/макрофаги из периферической крови играют важнейшую роль в воспалении как в начале формирования очагов инсульта, так и при их дальнейшем расширении [32].

Основными функциями эндотелия являются барьерная, секреторная, гемостатическая, вазотоническая, участие в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки, антиатерогенная и антитромботическая. Нарушение любой из указанных функций способно привести к появлению заболеваний, среди которых самые распространенные — атеросклероз и тромбоз. Это позволяет считать ЭД одним из важнейших независимых факторов риска атеросклероза и тромбоза, следовательно, всех сердечно-сосудистых и ЦВЗ. Эндотелиальные клетки регулируют артериальный тонус и кровоток путем выделения вазоактивных веществ, таких как окись азота (NO), простациклин, эндотелий-гиперполяризующий фактор (EDHF), которые вызывают расширение сосудов, и вазоконстрикторных факторов, таких как эндотелин (ET-1) и ангиотензин II (АТ-II).

Фундаментальный признак ЭД — нарушение биодоступности NO и соответственно ослабление сосудорасширяющей реакции на эндотелиальные раздражители. В микрососудах регуляция кровотока, в основном, осуществляется не эндотелий-зависимыми вазодилататорами, но эндотелий-зависимая вазодилатация доминирует в случае повышенной потребности в кислороде [33].

Окислительный стресс, при котором происходит накопление в крови большого количества активных форм кислорода (свободнорадикальных соединений), значительно стимулирует прогрессирование ЭД [34]. В случае выраженного окислительного стресса даже при нормальном синтезе NO происходит его быстрая инактивация. С другой стороны, сам поврежденный эндотелий продуцирует активные формы кислорода и способствует активации лейкоцитов и тромбоцитов. Образующиеся активированные тромбоцитарно-нейтрофильные комплексы высвобождают NO, который взаимодействует с супероксид анион-радикалом, модулируя, таким образом, воспалительный процесс в сосудистой стенке.

Свободнорадикальное окисление (СРО) представляет собой процесс непосредственного переноса атомов кислорода на субстрат с образованием перекисей, кетонов, альдегидов, индуцирующих реакции перекисного окисления с участием активных форм кислорода — супероксида, перекиси водорода, гидроксильного радикала [35]. В физиологических условиях СРО необходимо для нормального функционирования организма. Однако в случае патологического усиления окислительного стресса повреждаются клетки и разобщаются процессы окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания, ингибируются ферментативные системы, деполяризуется дезоксирибонуклеиновая кислота, повреждаются мембраны клеток и нарушается их проницаемость, наблюдается потеря эластических свойств вплоть до разрыва и гибели клетки. Окислительный стресс играет важную роль и является общим в патогенезе атеросклероза, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, ишемических и геморрагических инсультов и других сердечно-сосудистых заболеваний [35—37].

Образование свободных радикалов — ключевой механизм нейронального повреждения в результате ишемии-реперфузии ткани головного мозга [38, 39]. При этом активация свободнорадикальных процессов происходит не только при остром ЦВЗ и реперфузии, когда этот процесс развивается лавинообразно, но также у больных с сердечно-сосудистой коморбидностью, что может приводить к ухудшению течения и прогноза ЦВЗ [40]. При этом гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, гипергликемия и инсулинорезистентность, сочетание указанных факторов способны активировать процесс системного воспаления, нарушение синтеза оксида азота, образование избыточного количества свободных радикалов (оксидантный стресс), что ведет к еще более быстрому прогрессированию микроангиопатии при ХЦВЗ [41].

Как видим, у больных с коморбидной патологией имеется сосуществование двух и/или более синдромов (транссиндромальная) или заболеваний (транснозологическая), патогенетически взаимодействующих между собой или совпадающих по времени (хронологическая). Одно из них создает условия для развития другого, первое является этапом развития второго. Оба состояния служат результатом патологического процесса, различия обусловлены влиянием внешних факторов, но при этом выявляются единые механизмы патогенеза [42]. Понимание молекулярных компонентов, лежащих в основе функциональных нарушений и повреждений мелких сосудов, вместе с возможностью новых диагностических технологий определять действие повреждения эндотелия на состояние всего организма в целом дают ключ к современным стратегиям патогенетически обоснованной терапии [43]. Это воздействие должно быть этапным, комплексным и направленным на коррекцию патохимических нарушений в целом и нейротрансмиттерного дисбаланса в частности.

Лекарственные и нелекарственные методы лечения ХЦВЗ

Задачи лечения пациентов с ХЦВЗ включают в себя предупреждение развития острого инвалидизирующего инсульта и замедление прогрессирования сосудистого поражения головного мозга и/или сосудистой деменции. Основными направлениями лечения таких больных являются:

— антигипертензивная терапия;

— антитромбоцитарная или антикоагулянтная терапия;

— гиполипидемическая терапия (статины);

— методы сосудистой хирургии (каротидная эндартерэктомия, стентирование сонных артерий);

— лечение нарушений сердечного ритма;

— диета с низким содержанием соли, животных жиров;

— коррекция массы тела;

— отказ от курения и злоупотребления алкоголем.

Трудно переоценить роль таких лечебно-профилактических мероприятий, как обеспечение должного уровня физических нагрузок и создание для пациента обогащенной эмоциональными и интеллектуальными стимулами среды. Систематические физические нагрузки оказывают разнообразное действие на организм, приводя к нормализации уровня артериального давления, концентрации глюкозы в крови, способствуя поддержанию когнитивных функций и замедлению темпов нарастания их нарушений [44]. Обсуждается вопрос о том, что более выраженный эффект на состояние интеллектуальных функций могут оказывать игровые нагрузки (спортивные игры — теннис, бадминтон и др.), тогда как нагрузки циклические (ходьба, плавание) оказывают менее значимый эффект.

Патологические процессы в мелких сосудах при ХИГМ приводят к нарушению ГЭБ с миграцией протеинов плазмы крови через поврежденную сосудистую стенку, провоцируя нарушение циркуляции межклеточной жидкости в периваскулярных пространствах (заболачивание), и активации макрофагов с развитием местного воспаления [45]. Поэтому лечение и профилактика заболеваний у такой группы пациентов также должны быть направлены на ГЭБ, эндотелий и микрососудистую функцию. Учитывая имеющиеся обстоятельства, терапия ангиопатий должна осуществляться за счет коррекции энергодефицита длительными курсами антиоксидантов и антигипоксантов, саногенетическое действие которых направлено на стимуляцию работы энергосберегающих шунтов цикла Кребса. Использование таких методов коррекции расстройств энергодефицита позволяет замедлить формирование последующих стадий метаболически-ангиогенных механизмов развития болезни. Саногенетические механизмы действия энергокорректоров основаны на прямом стимулировании ресинтеза глюкозы, значительной активации синтеза АТФ и устранении ацидоза (актовегин); стимулировании энергосберегающего шунта Робертса, активирующего обменные процессы в центральной и периферической нервной системе и предотвращающего прогрессирование оксидантного стресса (препараты янтарной кислоты); активации собственных антиоксидантных систем (аскорбиновая кислота); активации энергосберегающего шунта цикла Кори, предотвращающего повреждение фосфолипидов мембран (цитиколин) [46].

Коррекция ЭД возможна с помощью применения эндотелио- и ангиопротекторов, механизмы действия которых основаны на поддержании активности и структурной целостности эндотелия (алпростадил, сулодексид); реологических свойств и текучести крови за счет снижения адгезии и агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота — АСК, дипиридамол, клопидогрель); реологических свойств и текучести крови за счет воздействия на эритроциты (дипиридамол, пентоксифиллин, винпоцетин); текучести крови и предотвращении тромбообразования за счет нормализации механизмов свертывания крови (варфарин, гепарин натрия, эноксапарин натрия, надропарин кальция) [46].

Применение дипиридамола в лечении ХЦВЗ

Сегодня взгляд практического врача обращен на плейотропные препараты. Интересны данные в отношении дипиридамола, сочетающего в себе множественные эффекты. В клинической практике его применяют с начала 1960-х годов. Первоначально дипиридамол использовался в качестве вазодилататора, действие которого обусловливается повышением концентрации аденозина в плазме крови, что приводит к дилатации сосудов и снижению артериального давления. При дальнейшем изучении влияния препарата были получены данные о его антитромботическом действии [47]. Все это подтверждает его роль в профилактике цереброваскулярных событий у больных, перенесших ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки. Поэтому большинство клинических исследований посвящено именно этому вопросу.

В терапии церебральной ишемии широко используются антиагреганты, такие как АСК. Однако при монотерапии АСК, как показали результаты некоторых клинических исследований [48, 49], клинический эффект при указанных заболеваниях достигается лишь в 14—20% случаев.

Результаты европейских исследований European Stroke Prevention Study I и II (ESPS-I и ESPS-II), целью которых было выявление эффективности антитромбоцитарных препаратов по предупреждению ишемического инсульта, показали, что дипиридамол как антиагрегант, применяемый в качестве монотерапии или в сочетании с АСК, оказывает мощное профилактическое действие на течение сосудистых заболеваний. Результаты исследования выявили, что дипиридамол снижает риск развития ишемического инсульта так же эффективно, как и АСК, а их сочетание эффективнее лечения одной АСК более чем в 2 раза, т. е. отмечаются потенцирование эффекта и синергизм их действия. Комбинированная терапия дипиридамолом и АСК не приводила к увеличению случаев кровотечений: кровотечения возникали при лечении АСК в 8,2% наблюдений, дипиридамолом в 4,7%, при использовании комбинации этих препаратов в 8,7%, в группе плацебо в 4,5%. Все это позволило рассматривать дипиридамол как эффективную альтернативу антиагрегантной терапии для пациентов, которые не переносят АСК или резистентны к ее действию [50].

В крупномасштабном рандомизированном исследовании ESPS-II [51], включившем 6602 пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт, было продемонстрировано снижение риска инсульта на фоне монотерапии АСК на 18%, монотерапии дипиридамолом на 16%, а при использовании их комбинации на 37%. Тем не менее снижение риска смерти не наблюдали ни при одном из применяемых режимов антиагрегантной терапии.

Схожие результаты получены в международном рандомизированном открытом исследовании ESPRIT. Целью одного из направлений данного исследования был сравнительный анализ эффективности и безопасности комбинации АСК (30—325 мг/сут) с дипиридамолом (400 мг/сут) и монотерапии АСК (30—325 мг/сут) у пациентов, перенесших некардиоэмболический ишемический инсульт (с неврологическим дефицитом, оцененным не более 3 баллов по модифицированной шкале Рэнкина) или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 мес до включения в исследование. Первичной конечной точки (сосудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда, симптомные геморрагические осложнения) достигли 16% пациентов, находившихся на монотерапии АСК, и 13% пациентов, получавших сочетанное антиагрегантное лечение (относительный риск 0,8; 95% доверительный интервал 0,66—0,98), что позволило авторам сделать вывод о большей эффективности комбинации АСК и дипиридамола по сравнению с монотерапией АСК для вторичной профилактики сосудистых осложнений ишемического инсульта атеротромботического генеза.

Кроме того, по данным метаанализа этих исследований [52], относительный риск инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти был достоверно ниже в группах комбинированной терапии. Данный вывод заслуживает особого внимания в свете опасений (полностью развенчанных результатами исследования ESPRIT) относительно развития так называемого коронарного симптома обкрадывания у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца с развитой сетью коллатералей на фоне приема дипиридамола, обладающего коронародилатирующим действием.

В целом ряде исследований отмечено, что в дополнение к классическим антитромботическому и сосудорасширяющему свойствам дипиридамол влияет на эндотелиальные и гладкомышечные клетки, а также тромбоцитарно-моноцитарные взаимодействия, что определяет не только описанный антитромботический, но и противовоспалительный, антиоксидантный, нейропротективный и фибринолитический эффекты. Помимо этого, дипиридамол оказывает выраженное венотонизирующее действие, что может также иметь положительный эффект при лечении ХИГМ.

Известно, что дипиридамол усиливает NO-опосредованный вазодилатационный эффект [53] и подавляет образование активных форм кислорода эндотелиальными клетками, что улучшает окислительно-восстановительный баланс эндотелия. Таким образом, дипиридамол регулирует одновременно NO-опосредованную вазодилатацию и выделение супероксида из эндотелия [54]. В результате этих комбинированных (антиагрегантный и вазодилататорный) эффектов дипиридамол приводит к улучшению перфузии ткани. Изменение динамики тромбоцитарной активности и васкулярной реактивности способствует улучшению церебральной перфузии, благодаря чему препарат обладает нейропротективным эффектом, что клинически выражается в виде улучшения когнитивных функций [55].

Хроническое прогрессирующее воспаление и окислительный стресс являются характерными чертами инсульта и ишемических осложнений. Как потенциальный окислительный агент, передающий электроны от гидрофильных и гидрофобных молекул, дипиридамол «убирает» продукты СРО, повышая васкулярную протекцию. Во многих экспериментальных исследованиях было показано, что нейтрализация свободных радикалов предупреждает как развитие патологической вазореактивности, так и нарушение проницаемости ГЭБ [56, 57], что важно для профилактики церебральной микроангиопатии.

Исходя из вышесказанного, дипиридамол обладает антиоксидантными свойствами и может угнетать образование активных форм кислорода в тромбоцитах и клетках эндотелия [58]. Считается, что антиоксидантные эффекты дипиридамола в клетках сосудов отчасти опосредованы угнетением воспалительного сигнального пути NF-Κb; при этом окислительно-восстановительный статус дипиридамола регулирует его антиоксидантное действие [58]. Благодаря своим плейотропным и антиоксидантным свойствам дипиридамол способен стабилизировать тромбоциты и мембраны сосудов, а также предупреждать окисление липопротеинов низкой плотности; эти свойства обусловливают некоторые терапевтические преимущества препарата при заболеваниях сосудов [59]. Помимо классического антитромботического эффекта, дипиридамол оказывает воздействие на сосудистую стенку за счет прямых и непрямых воздействий на эндотелий, таких как ингибирование пролиферации, антиоксидантное и противовоспалительное действие, которые могут частично объяснять клинические преимущества применения препарата для вторичной профилактики ишемического инсульта [54]. Кроме того, показано, что лечение дипиридамолом статистически значимо снижает уровни супероксидного радикала и карбонилов белков в ишемизированных тканях при экспериментальном сахарном диабете, что подтверждает наличие у препарата антиоксидантных механизмов действия [60].

Наконец, противовоспалительный эффект дипиридамола направлен на ключевое звено патогенеза атеросклероза. Многие другие препараты также оказывают противовоспалительное действие, проявляющееся в снижении активности клеточных компонентов воспаления (активация нейтрофилов и моноцитов, а также конъюгатов лейкоцитов-тромбоцитов) и/или растворимых биомаркеров (таких как С-реактивный белок, цитокины и ИЛ) [45]. В этом аспекте использование дипиридамола является наиболее многообещающим [45, 61]. Он тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов (ИЛ-2), фактора некроза опухолей (ФНО-α), преимущественно замедляя транслокацию р65-субъединицы ядерного фактора Kb в ядро [62].

В исследовании М. Massaro и соавт. [63] человеческие мононуклеары периферической крови и клеточные линии лейкемической моноцитарной лимфомы человека (U937) после обработки дипиридамолом стимулировали путем добавления ФНО-α или форболмиристатацетата (ФМА). В результате обработки человеческих мононуклеаров периферической крови и U937 дипиридамолом отмечено снижение индуцированной ФНО-α и ФМА-активности матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9), выделения белка, а также экспрессии Мрнк MMP-9 [63]. MMP-9 играет ключевую роль в развитии инсульта, поскольку ускоряет распад матрикса и увеличивает размер инфаркта мозга [63]. Интересно, что эти ингибиторные эффекты дипиридамола не зависели от вызванного им увеличения уровней Цамф и Цгмф [63]; это позволяет с большой степенью уверенности говорить о противовоспалительных эффектах дипиридамола. Кроме того, дипиридамол статистически значимо угнетал связанную с ФНО-α активацию NF-Κb и ядерную транслокацию субъединицы p65 NF-Κb [63]. Таким образом, дипиридамол способен уменьшать экспрессию и высвобождение MMP-9 за счет механизма, включающего ингибирование р38 активируемой митогеном протеинкиназы (МАПК) и NF-Κb [63]. Наряду с вышеизложенным было показано, что дипиридамол может вызывать обратное развитие нарушений кратковременной пространственной памяти у крыс с экспериментальными сосудистыми когнитивными нарушениями. Этот защитный эффект был отнесен за счет противовоспалительных свойств дипиридамола [64]. Кроме того, на модели кровотечения у крыс терапия дипиридамолом улучшала функцию сердца и предупреждала его повреждение. В этом исследовании показано, что дипиридамол уменьшает количество клеток воспаления и отечных митохондрий, а также снижает уровень ФНО-α в плазме крови [65].

В последние годы в связи с повышением в общей популяции пациентов, перенесших вирусные инфекции [66], перспективным представляется использование дипиридамола в качестве индуктора интерферона (ИФН) в связи с выраженным модулирующим действием на функциональную активность системы ИФН (повышение сниженной продукции ИФН-α и ИФН-g лейкоцитами крови in vitro; стимуляция неспецифической противовирусной резистентности) [67].

Важной особенностью дипиридамола является его способность стимулировать ангиогенез с повышением образования эндотелиального фактора роста и капиллярной сети за счет действия аденозина на аденозиновые рецепторы в капиллярах, что улучшает деформируемость эритроцитов [45]. Этот эффект стимуляции ангиогенеза важен для пациентов с ишемической болезнью сердца, у которых в результате повышается толерантность к физической нагрузке, и для больных с левожелудочковой дисфункцией, у которых увеличивается фракция выброса. В исследовании, включавшем 400 пациентов со стенокардией напряжения, в течение 24 нед изучали эффект модифицированной формы дипиридамола (внутрь 200 мг 2 раза в сутки) в сравнении с плацебо как дополнения к стандартной терапии (1-я фаза исследования) и в течение 4 нед в виде монотерапии (2-я фаза), которую проводили после отмены антагонистов кальция и/или β-адреноблокаторов, и/или длительно действующих нитратов [68]. Сделан вывод, что у пациентов со стабильной стенокардией на фоне стандартной антиангинальной терапии дополнительное назначение дипиридамола является эффективным и хорошо переносимым средством.

В различных работах было продемонстрировано благоприятное действие препарата Курантил (Berlin-Chemie), действующим веществом которого является дипиридамол, на основные клинические проявления ХЦВЗ, а также подтверждено антиагрегантное действие различных дозировок курантила (75 и 225 мг/сут) у лиц с ХЦВЗ [69].

Также было продемонстрировано улучшение антиагрегантной активности сосудистой стенки на фоне терапии курантилом в дозе 225 мг/сут у обследованных пациентов. Препарат в данной дозировке был более эффективен по антиагрегантной активности по сравнению с дозировкой 75 мг/сут у пациентов с большей длительностью сосудистого процесса и повторными нарушениями мозгового кровообращения [70].

Таким образом, обзор плейотропных эффектов дипиридамола свидетельствует о перспективности его применения для лечения церебральной микроангиопатии и профилактики сосудистых нарушений у пациентов с коморбидной патологией при ХЦВЗ. Предполагается, что способность дипиридамола утилизировать пероксидные радикалы, уменьшать естественное воспаление и обеспечивать длительное увеличение уровней аденозина в интерстиции даже более важна для профилактики повреждений сосудов и тканей, чем классический антитромботический эффект препарата [71]. Первичная профилактика таких состояний может проводиться по 25 или 75 мг 3 раза в сутки. Показанием для назначения высокой дозы служит длительное течение заболевания и наличие повторных эпизодов острой дисгемии [55].

Заключение

Патогенез поражения церебральных структур при хронических сосудистых поражениях головного мозга, несмотря на фоновое многообразие причин, их вызывающих, и сопутствующей коморбидной патологии всегда однотипен и заключается в последовательном нарастании комплекса патобиохимических расстройств, обусловленных снижением уровня кислорода артериальной крови (гипоксемией), с одной стороны, и токсическим воздействием интермедиаторов недоокисленного кислорода (оксидантным стрессом), с другой стороны [72]. Медикаментозная терапия у таких пациентов должна быть этапной для предотвращения полипрагмазии и в то же время комплексной. Применение комбинации лекарственных препаратов, воздействующих на основные патогенетические механизмы патологических процессов (энергодефицит, нарушение целостности мембран клеток, нейромедиаторный дисбаланс), позволяет решить эти проблемы и соблюсти нейробиохимическое равновесие: с одной стороны, воздействовать на все звенья ишемического каскада, с другой — регулировать энергетические и трофические возможности организма в целом. Колоссальные затраты на лечение пациентов с острыми инсультами и их последствиями, а также с хроническими формами расстройств церебрального кровообращения могут быть сокращены только правильной профилактикой этого тяжелейшего заболевания, рациональной и патогенетически обусловленной терапией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Амелина И.П. — e-mail: inna.filatova03@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7434-1623

Соловьева Э.Ю. — e-mail: ellasolovieva@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-1256-2695

*e-mail: inna.filatova03@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.