Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) — относительно новый, но многообещающий метод неинвазивной терапии психических и неврологических заболеваний с большим диагностическим и терапевтическим потенциалом. ТМС позволяет неинвазивно стимулировать нейроны коры головного мозга при помощи коротких магнитных импульсов, что приводит к деполяризации мембраны нервной клетки и возникновению потенциала действия. ТМС изменяет возбудимость нейронов как во время процедуры, так и после нее [1, 2]. Преимуществом ТМС перед другими сходными неинвазивными методами воздействия является возможность магнитного поля проникать через любые анатомические структуры, в том числе костные и мышечные образования. Другим преимуществом ТМС выступает возможность оказывать локальное воздействие, без широкой генерации токов на прилегающие области.

Оборудование, необходимое для ТМС, состоит из стимулятора, который генерирует короткие импульсы сильного электрического тока, частота и интенсивность которых может варьировать, и стимулирующей катушки, подключенной к стимулятору. В практике терапии психических заболеваний применяется ритмическая ТМС (рТМС), при которой генерируется серия импульсов, частота которых варьирует от 1 до 100 Гц. Существует два режима рТМС: низкочастотная (<5 Гц) и высокочастотная (>5 Гц). Низкочастотная магнитная стимуляция вызывает снижение возбудимости нейронов коры головного мозга, высокочастотная — ее повышение [3]. Более подробное описание и процедура выполнения широко представлены в работах как зарубежных, так и отечественных авторов [3—7].

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что ТМС применяется при генерализованном тревожном расстройстве, панических атаках, обсессивно-компульсивном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, инсульте, депрессии и шизофрении. Последние исследования показывают, что ТМС наряду с влиянием на возбуждение и торможение коры головного мозга [8] может затрагивать и другие процессы, такие как мозговой кровоток, продукция нейротрофического фактора BDNF, выработка дофамина, изменение активности некоторых ферментов [9—11].

Исследование нейропсихологического дефицита при шизофрении позволяет предсказать функциональные исходы заболевания, включая возможности к обучению и социализации [12, 13]. Несмотря на эффективность психофармакотерапии в отношении как позитивных, так и некоторых негативных симптомов шизофрении, мнения о влиянии данной терапии на нейрокогнитивный дефицит остаются противоречивыми [14]. Это обусловлено многообразием препаратов и трудностью образования гомогенных по типу шизофрении выборок больных, что вызывает трудности создания структурированного понимания положительного или отрицательного влияния антипсихотиков на конкретные когнитивные домены [15—17]. Более того, есть исследования [18, 19], в которых было отмечено увеличение выраженности когнитивного дефицита на более поздних этапах заболевания, даже при применении психофармакотерапии. Большинство исследователей [20—22] склоняются к выводу о недостаточности применения только психофармакологической терапии для корекции нейрокогнитивного дефицита при шизофрении.

Вследствие обозначенных выше проблем набирают популярность исследования по разработке неинвазивных методов терапии, которые могли бы быть использованы в комплексном лечении шизофрении. Одним из таких методов является ТМС, преимущество которой по сравнению с другими методами биологического лечения обусловлено отсутствием клинически значимых побочных эффектов, а также болевых ощущений во время самой процедуры [23].

По данным проведенных ранее исследований [24—28], ТМС обусловливает улучшение ряда когнитивных параметров, в частности рабочей памяти, а также скорости и точности выполнения множества различных задач, включающих перцептивную и моторную переработку информации у здоровых людей, а также при некоторых психических расстройствах.

Трудности выделения прокогнитивного эффекта ТМС в клинике шизофрении связаны в первую очередь с малым количеством исследований, направленных на анализ динамики когнитивных функций.

В подавляющей части работ рассматривается проблема эффективности влияния ТМС на негативные и позитивные симптомы шизофрении [29—32]. Использование ТМС при терапии шизофрении опирается на идею о том, что дисфункциональная активация вентролатеральной префронтальной коры и дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПК) связана с негативными расстройствами и дезорганизацией поведения, в то время как лобно-височные аномалии связаны с позитивной симптоматикой [33]. Нормализация возбудимости лобной коры сейчас является одним из главных эффективных терапевтических подходов, включая фармакологический [34]. Эти доводы позволили использовать фокальную нейромодуляцию как метод нормализации возбудимости префронтальных областей.

C. Osoegawa и соавт. [35] провели метааналитическое исследование эффективности лечения негативных симптомов шизофрении неинвазивными методами стимуляции мозга. Их обзор включал 31 клиническое рандомизированное контролируемое исследование с общей выборкой в 1272 респондента. Из них 23 были проведены с использованием ТМС. В большинстве исследований воздействие проводилось только на левую лобную долю или на левую и правую доли одновременно. В работе приведены убедительные положительные результаты, которые подтверждают успешность использования ТМС в сравнении с ложной стимуляцией в лечении негативных симптомов при шизофрении. С. Osoegawa и соавт. также подчеркивают, что на данный момент отсутствуют исследования, которые бы могли показать длительность действия эффектов ТМС в отношении как позитивных, так и негативных симптомов. C. Freitas [36] представил обзор 28 исследований, в которых рассматривался эффект ТМС на продуктивные симптомы шизофрении. В обзоре был обнаружен положительный эффект влияния ТМС левой височной доли на слуховые галлюцинации и отсутствие эффекта на бредовую симптоматику при той же мишени стимуляции. Такие же результаты получил C. Jonathan [37], основываясь на анализе данных литературы за последние 15 лет и 31 исследования. В своем обзоре он показал, что наиболее вероятной мишенью для терапии в этом случае выступает область Вернике в левой височно-теменной коре. При анализе динамики негативных симптомов C. Jonathan видит также перспективным использование высокочастотной ТМС на ДЛПК, хотя пока в этом отношении он не получил статистически значимых результатов.

Направленность воздействия ТМС на ДЛПК в рамках терапии негативных симптомов объясняется последними исследованиями о функционировании и структуре префронтальной коры при шизофрении. Во многих работах [38—40] было установлено снижение активности ДЛПК у больных шизофренией при выполнении проб, направленных на активацию регуляторных функций. Однако в других работах [41, 42], напротив, отмечено отсутствие такого снижения и даже гипоактивация этой зоны коры. J. Callicott и соавт. [39] предложили интересную гипотезу для объяснения указанного противоречия: было выдвинуто предположение о связи между активностью ДЛПК и нагрузкой на рабочую память. Кроме того, в литературе [41, 42] обращено внимание на то, что активность ДЛПК зависит не только от ее собственных функций, но и от связи с другими мозговыми структурами.

T. Cannon и соавт. [43] в метаанализе исследований активации мозга при шизофрении с использованием задачи «n-назад» (n-back), получили данные в пользу гипоактивации ДЛПК головного мозга у пациентов с шизофренией. Проведение функциональной визуализации мозга показало, что уменьшенный объем и аномальная микроструктура белого вещества выступают одним из структурных изменений при шизофрении [44—46]. Имеются также данные о том, что у больных шизофренией имеются структурные нарушения в объеме и форме гиппокампа [47], а также доказательства аномальной активации гиппокампа на клеточном уровне как при кодировании информации, так и при ее извлечении [38, 48].

Неоднородность выводов, приведенных в исследованиях функционирования ДЛПК при шизофрении, может объясняться как сложной структурой организации регуляторных функций, так и их тесном взаимодействии с другими когнитивными доменами. Эти выводы позволяют предположить, что дорсолатеральные нарушения при шизофрении во время выполнения исполнительных задач представляют собой не очаговые аномалии конкретного нейроанатомического региона, а являются нарушением способности [41, 42] поддерживать регуляторные функции функциональных нервных сетей в целом, обеспечивающих когнитивные функции (рабочая память, долгосрочная память и т. д.) [49, 50].

Как было сказано выше, в связи с недостаточностью фармакологических методов для эффективной коррекции нейрокогнитивного дефицита при шизофрении научное и медицинское сообщество в настоящий момент все более заинтересовано в поиске прагматичных и оптимальных методов комплексного лечения пациентов в целях повышения их качества жизни. Если подтверждение эффективности ТМС в рамках терапии позитивной симптоматики шизофрении имеет достаточно твердое обоснование, то наличие прокогнитивного эффекта в рамках терапии ТМС все еще остается спорным вопросом в силу малочисленности исследований и противоречивости результатов, а также из-за применения отдельными исследователями разных инструментов при изучении когнитивных функций. Поэтому вопрос о влиянии ТМС на когнитивные функции в настоящее время остается одним из главных в сфере терапии неинвазивными методами.

Что касается ТМС, то дизайн соответствующих исследований имеет много общего: одна группа больных получала настоящую терапию ТМС, другая — фиктивную ТМС (в одних случаях аппарат не работал, но создавалось акустическое и тактильное воздействие от катушки, в других — аппарат работал на незначительной мощности и создавал акустическое сопровождение процедуре) [51—59]. Воздействие обычно оказывалось на левую префронтальную долю или левую и правую префронтальные доли одновременно. Указанное сходство дизайнов экспериментов позволяет сопоставлять и обобщать результаты исследований без дополнительного анализа методических вопросов.

Регуляторные функции и рабочую память оценивали при помощи следующих когнитивных тестов: Кембриджская нейропсихологическая тест-батарея (CANTAB) [60], тест n-back [61], тест вербальной беглости (COWAT) [62], тест словесно-цветовой интерференции Струпа (Stroop Color-Word Interference Test) [63], Trail Making Test (TMT) и висконсинский тест сортировки карточек (WCST). Внимание исследовали при помощи вербального и визуального тестов, теста непрерывности работы (CPT) [64], теста оценки устойчивости внимания из батареи CANTAB [60] и теста возможностей внимания (TAP) [65].

В большинстве рассматриваемых нами исследований применена высокочастотная стимуляция левой ДЛПК [51—56], однако в некоторых работах использовали двустороннюю стимуляцию ДЛПК [57—59].

Одним из перспективных доменов, подверженных влиянию ТМС при стимуляции ДЛПК, является рабочая память. Резюмируя множество исследований рабочей памяти, А. Miyake и P. Shah [66, 67] в своих работах пришли к выводу, что она представляет собой механизм или процесс, который задействован в управлении, регулировании и активной обработке информации, релевантной заданию, в регуляции познавательных процессов, тесно связанной с выполнением долгосрочных задач. Дефицит памяти постоянно обнаруживается при шизофрении. Все рассматриваемые нами метаанализы показали наличие выраженных нарушений в непосредственной и отсроченной вербальной и невербальной памяти, а также выраженного дефицита декларативной и рабочей памяти при шизофрении. Так, из 110 исследований, рассмотренных M. Cirillo и L. Seidman [68], в 101 были обнаруженны признаки нарушения декларативной памяти; а N. Forbes и соавт. [69] в своем метаисследовании рабочей памяти при шизофрении описали статистически значимый дефицит этого конструкта в группах шизофрении. H. Eryilmaz и соавт. [40] в своем исследовании рабочей памяти пришли к выводу о роли не только активности ДЛКП, но и лимбических структур, таламуса и их функционального взаимодействия.

M. Barr и соавт. [57, 70] провели два исследования влияния ТМС при шизофрении на особенности рабочей памяти. Одно из них [70] было направлено на изучение влияния ТМС на гамма-ритмы мозговой активности префронтальной коры при выполнении задачи n-back. Авторы пришли к выводу о значимом снижении активности префронтальной коры после курса ТМС в сравнении с группой контроля. Во втором исследовании авторами был обнаружен статистически значимый эффект улучшения рабочей памяти в рамках задачи n-back. Основываясь на полученных результатах, они сделали заключение, что как полученные нейрофизиологические данные, так и улучшение рабочей памяти могут отражать перспективные направления дальнейших исследований и помочь в уточнении прокогнитивного эффекта ТМС при шизофрении.

B. Guse и соавт. [51], основываясь на гипотезе, предложенной в исследовании M. Barr и соавт. [57], о том, что ТМС влияет на корковую возбудимость ДЛПК при шизофрении, провели рандомизированное слепое исследование, в котором помимо групп больных шизофренией была добавлена также контрольная группа. Его результаты не подтверждают полученные ранее М. Barr и соавт. [57] данные: так, эффекты влияния ТМС как на возбудимость коры, так и на динамику рабочей памяти оказались статистически незначимы. В исследовании Y. Levkovitz и соавт. [71] были установлены значимые изменения рабочей памяти при оперировании в задачах с пространственными отношениями.

Среди результатов исследований, в которых затрагивается влияние ТМС на память, стоит выделить эффект, даваемый на вербальную память [52—59]. Так, например A. Mogg и соавт. [53] показали, что высокочастотная левосторонняя стимуляция оказала положительное влияние на результаты выполнения Калифорнийского вербального теста CVLT по сравнению с ложной стимуляцией у пациентов с шизофренией. А. Hasan и соавт. [52] в своем обзоре, отмечая противоречивость данных о прокогнитивном эффекте ТМС, выделяют вместе с тем тенденцию к улучшению вербальной и визуальной памяти.

Воздействие ТМС на внимание исследовали мало. Отчасти это связано с тем, что, несмотря на наличие нарушений внимания в клинике шизофрении, имеются существенные трудности его исследования, определяющиеся невозможностью изучения данного конструкта в отрыве от других когнитивных доменов [72]. Лишь в исследовании Y. Levkovitz и соавт. [71] был обнаружен положительный эффект влияния ТМС на внимание, который состоял в улучшении показателей выполнения теста быстрой визуальной обработки, измеренных с помощью CANTAB при односторонней левой стимуляции в сравнении с двусторонней.

В ряде исследований внимание было сосредоточено на изучении регуляторных функций при шизофрении. При этом некоторые авторы [73] отметили, что ряд клинических особенностей шизофрении феноменологически сходен с проявлениями поражения лобной области мозга (инертность, эмоциональная выхолощенность и отсутствие или игнорирование социальных норм). Полученные результаты показали, что больные шизофренией имеют низкие показатели в задачах, требующих быстрого и непрерывного реагирования на чередование двух стимулов, которые в свою очередь требуют способности к переключению и гибкости когнитивного стиля [22]. В целом не было обнаружено изменений регуляторных функций под влиянием ТМС [30, 31, 52, 54, 55, 59]. Однако однозначного вывода в этом отношении сделать невозможно в связи с наличием ряда недостатков, связанных с условиями проведения ТМС, длительностью сеансов, объемом выборки и др. На них обратили внимание целый ряд авторов. Так, в исследовании влияния ТМС на когнитивные функции, проведенном M. Mittrach и соавт. [54], сообщается об отсутствии статистически значимого прокогнитивного эффекта в звене регуляторных функций, однако результаты показывают значимость на уровне тенденции (p=0,059). При этом авторы раскрывают и обсуждают основные недостатки проведенного исследования, которые могли повлиять на характер полученных результатов: низкая частота стимуляции (10 Гц), малое количество сеансов процедуры (10), малочисленность выборки (32 обследованных). В указанном аспекте рассматривают свои даные и P. Fitzgerald и соавт. [59], которые сообщили об отсутствии достоверных изменений в когнитивных тестах, а также T. Wobrock и соавт. [55], не получившие значимых результатов как для негативных симптомов, так и для когнитивных функций. Из этого следует необходимость проведения в будущем исследований с увеличением объема выборки и числа сеансов ТМС.

В одном из исследований, проведенных отечественными авторами [74], было установлено улучшение показателей тестов на регуляторные функции и переключаемость внимания у больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Однако в этой работе не было группы сравнения с ложной стимуляцией.

В исследовании J. Dlabac-de Lange и соавт. [58] получен положительный эффект курса ТМС на негативную симптоматику по шкале SANS и отсутствие такового по шкале PANSS. В данном исследовании оценивали также когнитивные функции, были обнаружены статистически значимые изменения семантической беглости в сторону улучшения у пациентов с шизофренией в рамках 4-недельного курса в сравнении группой ложного ТМС.

Дефицит гнозиса при шизофрении имеет умеренную выраженность, не сопоставимую с выраженностью дефицитов памяти или регуляторных функций [75]. Несмотря на малое количество исследований, затрагивающих этот домен, представляют интерес работы, направленные на оценку восприятия лиц людей. W. Wolwer и соавт. [32] обнаружили статистически значимые положительные эффекты влияния терапии ТМС на распознавание лиц. Результаты E. Liemburg и соавт. [76] подтвердили эффективность ТМС в отношении распознавания лиц в условиях разной эмоциональной стимуляции при шизофрении [76].

Влияние ТМС на функцию речи в клинике шизофрении остается малоизученной, так как речь исследовали лишь косвенно в рамках изучения вербальной беглости и памяти. В связи с этим нельзя не отметить наличие некоторых трудностей при исследовании речи, которые заключаются в ее сложном строении и взаимосвязи с другими когнитивным составляющими, такими как регуляторные функции, рабочая память, слухоречевая память и др. Некоторые исследователи [75, 77] считают, что речь при шизофрении остается относительно сохранной. Больные шизофренией обычно не имеют нарушений в тестах на афазию [78]. Тем не менее, по данным отдельных работ [79], при шизофрении может иметь место умеренный дефицит речи с нарушением словарного запаса и конфронтационных представлений. В некоторых исследованиях имеются косвенные доказательства улучшения под влиянием ТМС в домене речи, хотя они не подтверждены статистически. На фоне тенденций к улучшению рабочей памяти, которая непосредственно связанна с речью, а также на основе эффективности по выраженности слуховых галлюцинаций это направление в исследованиях остается актуальным и требующим дальнейшего развития [52, 53].

Обобщая приведенные выше данные о применении ТМС при шизофрении, можно констатировать ее эффективность в отношении позитивных симптомов (их частичная редукция). Отмечено определенное влияние и на негативную симптоматику (наличие статистической значимости между активной и ложной ТМС). Но эти факты не позволяют сделать заключение о клинической эффективности ТМС при шизофрении. Единственным на данный момент безусловным положением в этой области является перспективность этого направления терапии и необходимость его дальнейшего исследования.

Результаты более прицельных исследований, в которых рассматривалась проблема прокогнитивного эффекта ТМС, остаются противоречивыми. Авторы большинства работ склоняются к выводу об отсутствии значимых изменений в домене регуляторных функций, полагая тем не менее, что необходимы дополнительные, более детальные и масштабные исследования для уточнения полученных результатов. Перспективность дальнейшего изучения влияния ТМС на регуляторные функции основывается в первую очередь на результатах некоторых исследований, в которых был все же выявлен «отклик» регуляторных функций на ТМС. Кроме того, в пользу этого предположения свидетельствуют представления о нейробиологических механизмах ТМС. Исследования показывают, что высокочастотная стимуляция левой ДЛПК посредством ТМС может косвенно влиять на лимбические области (передняя поясная кора, гиппокамп), некоторые части полосатого тела, хвостатого ядра или путамен [80]. Кроме того, A. Strafella [81] также сообщает, что ТМС ДЛПК может индуцировать высвобождение дофамина в хвостатом ядре и полосатом теле у здоровых испытуемых. Учитывая последние гипотезы о гипоактивации ДЛПК и нарушении функциональных сетей мозга при шизофрении, механизм, посредством которого ТМС может улучшать регуляторные функции, может быть обусловлен усилением функциональной нейроанатомической связи между ДЛПК и такими структурами, как передняя поясная кора, полосатое тело и хвостатое ядро. Такой широкий спектр влияния ТМС может быть перспективным вектором нейрокогнитивных исследований. Нам представляется перспективным использование более точных и узконаправленных инструментов исследования регуляторных функций и формирование более гомогенной по клиническим характеристикам выборки пациентов.

Необходимо отметить, что единственной областью, в которой обнаружен значительный прокогнитивный эффект, была рабочая память. Некоторые исследователи предполагают, что нарушения рабочей памяти могут являться центральным когнитивным нарушением при шизофрении [69]. Но сама по себе концепция рабочей памяти на данный момент представлена множеством различных несогласованных теорий, и нейробиологическая основа рабочей памяти до конца не изучена. Можно предположить, что рабочая память является одним из наиболее «отзывчивых» компонентов когнитивного дефицита на терапию при шизофрении. Эта гипотеза подтверждается улучшением рабочей памяти как под влиянием ТМС и транскраниальной электростимуляции (ТЭС), так и с помощью обучения пациентов, например посредством упоминавшейся выше задачи n-back.

Дальнейшее изучение механизмов влияния ТМС на рабочую память представляется нам перспективным, тем более существует ряд вопросов, требующих более углубленного изучения. К ним относятся вопросы о наличии индивидуальных различий в рабочей памяти (как в норме, так и при различных психических заболеваниях, в том числе шизофрении), роли различных отделов мозга в реализации функций рабочей памяти, а также о ее динамике под влиянием внешних воздействий [82]. Использование ТМС может способствовать выяснению некоторых из них. Актуальным и перспективным направлением может стать также изучение длительности эффекта улучшения рабочей памяти при действии ТМС, поиск наиболее эффективной мишени воздействия, установление качественных различий между воздействиями ТМС, ТЭС, фармакотерапии и нейропсихологической коррекции.

Таким образом, влияние ТМС на когнитивные функции при шизофрении остается проблемой, далекой от окончательного разрешения. На данный момент основные эффекты ТМС заключаются в значительном влиянии на рабочую память, но в то же время данные о прокогнитивных эффектах этого метода на внимание и регуляторные функции, речь и восприятие остаются недостаточно изученными. Тем не менее ТМС остается крайне перспективным инструментом в исследованиях когнитивных функций. Необходимо более глубокое изучение влияния ТМС на мозговые механизмы когнитивного функционирования и создание разных способов проведения процедуры.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18−013−01214.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Попов Михаил Михайлович — https://orcid.org/0000-0002-5047-5835

Плужников Илья Валерьевич — https://orcid.org/0000-0002-6323-0976

Каледа Василий Глебович — https://orcid.org/0000-0002-1209-1443

*e-mail: mpopov_psy@mail.ru