Рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) — хроническое, рецидивирующее психическое заболевание, которое чаще всего манифестирует в молодом и среднем возрасте, существенно снижая качество жизни и уровень социального функционирования, что в ряде случаев может привести к ранней инвалидизации и нетрудоспособности [1]. Частота РДР в общей популяции составляет около 5%, но возрастает до 10% среди лиц, обратившихся за медицинской помощью по различным причинам [2].

В настоящее время депрессия рассматривается как сложный биологический феномен, включающий дисрегуляцию нейрогенных, эндокринных и иммунологических процессов [3] с существенным генетическим влиянием [4]. Депрессия входит в обширный класс многофакторных заболеваний полигенной природы с наследственным предрасположением, в формировании, развитии и клинических проявлениях которых значительную роль играют генетические факторы [5, 6].

Показатели наследуемости депрессии относительно невысоки (37—38%) [7] в отличие от, например, шизофрении (до 81%) или биполярного аффективного расстройства — БАР (до 85%) [8], что может быть проявлением относительно «мягкого» генетического влияния. В тоже время популяционная частота депрессий (10—12%) на порядок превышает частоту шизофрении (около 1%) [7] и является максимальной для психических заболеваний, за исключением аддикций.

Использование данных современных генетических исследований для прогнозирования риска различных заболеваний — важный шаг на пути к персонализированной медицине [9]. Апробированные модели прогнозирования генетических рисков позволяют идентифицировать подгруппы высокого риска развития того или иного заболевания для использования соответствующих стратегий профилактики и лечения в рамках современной превентивной медицины. Однако, несмотря на определенные успехи в области некоторых соматических заболеваний, модели прогнозирования риска развития психических расстройств на основе генетических данных на сегодня не имеют достаточной доказательной базы для клинического применения [10].

Одной из важных причин низкой валидности существующих моделей является то, что генетический риск развития таких сложных многофакторных заболеваний, как РДР, вероятно, обусловлен небольшим по значимости совместным влиянием множества генетических вариантов (полиморфизмов) большого количества генов, из-за чего текущие генетические исследования недостаточно эффективны для обнаружения генетических маркеров на геномном уровне значимости [11]. Считается, что такие исследования не позволяют обнаружить большую часть каузальных вариантов, не достигающих статистической значимости либо из-за небольших размеров эффекта, либо из-за незначительной частоты аллелей [12]. Другая причина связана с отсутствием на сегодняшний день достоверных генетических маркеров риска развития депрессии. Имеет значение также сложность в формировании групп сравнения в генетических исследованиях, обусловленная противоречивой ситуаций с дефиницией и выявлением «клинических фенотипов» депрессивных состояний.

В современных исследованиях с учетом известной клинической и биологической гетерогенности депрессивных состояний критически оценивается категориальный подход к диагностике РДР. Более того, некоторые исследователи [13] считают, что депрессия — это «не диагноз, а отправная точка для дальнейшей дифференциальной диагностики».

Симптоматика депрессивных состояний гетерогенна, и формируется в результате сложного взаимодействия трех доменов в рамках биопсихосоциальной модели: биологического (генетического), личностного и социального, причем каждый из доменов имеет свой уровень генетического контроля [14]. Оценка влияния генетических и эпигенетических факторов, семейной отягощенности, особенностей раннего развития, а также влияния чрезмерного стресса в течение жизни [15] представляет собой сложную проблему.

Семейная отягощенность как факт выявления в семье случаев одного заболевания или сходных ему является характерной чертой болезней наследственного предрасположения, и РДР в том числе, что дает основания не только клинически выявлять факт наследственного влияния, но и изучать специфические «семейные» формы депрессивных состояний [14].

Хотя известно, что семейный анамнез может предоставить важную информацию для прогнозирования риска заболевания, исследования на основе семейного дизайна, когда объектом изучения являются семьи с высоким уровнем поражения депрессией и высокой «плотностью» заболевания в семье, встречаются крайне редко.

Семейный дизайн является одним из самых распространенных в области генетических исследований. Он устойчив к генетической гетерогенности, а изучение взаимосвязи членов семьи может быть очень информативным для прогнозирования риска заболевания человека на основе полигенных и общих внешнесредовых компонентов генетического риска [14, 16]. Однако, несмотря на эти сильные стороны, семейный дизайн редко используется в текущих клинических и фундаментальных исследованиях психических расстройств по причине трудоемкости сбора данных и трудностей в мотивации пациентов и их родственников к участию в таких исследованиях.

Цель настоящего обзора — анализ современных данных в области нейробиологических и генетических исследований РДР на основе семейного дизайна.

В классическом понимании фенотип — внешнее проявление генотипа, и, говоря о «фенотипах» сложных многофакторных заболеваний психической сферы, корректно обсуждать «клинические фенотипы» — совокупность клинических признаков, связь которых с наследственным фактором может быть доказана. Именно семейные исследования позволяют выявить и охарактеризовать специфические клинические характеристики пациентов в разных поколениях, которые могли бы быть использованы для построения реального клинического фенотипа.

Феноменологические проявления РДР весьма разнообразны. С точки зрения классической психопатологии, гипотимия как стойкое состояние подавленного настроения и тоски крайне неспецифична и встречается при целом ряде заболеваний. В связи с этим для психиатра более важна динамика гипотимного состояния, а также такие сопутствующие симптомы, как суточные колебания настроения, ангедония, тревога, диссомнические явления (различные виды инсомнии или гиперсомния), психомоторная заторможенность, снижение/повышение аппетита, нарушения в сексуальной сфере, а также когнитивное снижение. Кроме того, депрессивный синдром может сопровождаться явлениями деперсонализации/дереализации, навязчивыми идеями, а также обманами восприятия и бредовыми переживаниями, конгруэнтными фону настроения [17, 18]. В итоге общая психопатологическая картина депрессивных состояний представляет собой крайне гетерогенную группу симптомов, что серьезно затрудняет формирование депрессии как унитарной нозологической единицы и отражается на самой систематике расстройств настроения. Так, при оценке современных классификаций депрессивных состояний важным представляется два аспекта — «прагматический» (определение терапевтической тактики) и «научный» (надежность, специфичность критериев, возможность разработки новых теорий).

Недостатки современной систематики РДР очевидны в обоих случаях. С «прагматической» точки зрения, нынешние классификации не дают специфических указаний по терапевтической тактике [19]. Неспецифичность диагностических критериев также зачастую приводит к различному субъективному пониманию одного и того же состояния как врачами, так и учеными [20]. С «научной» точки зрения, нынешние диагностические критерии по сути являются «тупиковой ветвью развития», так как носят преимущественно феноменологический и субъективный характер и не дают возможности проведения на их основе новых более дифференцированных научных исследований [21]. Так, традиционно меланхолические [22], атипичные [23], тревожные [24] и психотические [25] симптомы использовались для обозначения подтипов депрессии с целью снижения гетерогенности среди пациентов и более рационального подхода при выборе лечебной тактики [26]. Однако данные о течении и эффективности терапии у отдельных подтипов, описанных выше, являются крайне непоследовательными.

Следует отметить, что подтипы РДР, разработанные на основе сочетания определенных симптомов, были описаны независимо и не обязательно являются взаимоисключающими [26]. Например, пациенты, страдающие атипичной депрессией, могут также отвечать критериям тревожной или даже меланхолической депрессии. Более того, у некоторых пациентов отмечается «флюктуация» атипичных и меланхолических эпизодов депрессии [27]. Неспособность учитывать такие ситуации несет риск ошибки в оценке клинического состояния и может служить причиной неправильной тактики лечения, которая была выбрана для конкретного подтипа депрессии [28]. Так, в двух самых крупных исследованиях, изучавших данный вопрос, — iSPOT-D и STAR*D — подтвердилась высокая частота перекрытия основных подтипов депрессии, достигающая 36% в общей выборке депрессивных пациентов. Кроме того, результаты данных исследований подтвердили то, что подтипы депрессии не могут выступать предикторами эффективности терапии антидепрессантами [28, 29].

В настоящее время существует ряд подходов для выделения подтипов депрессивных состояний. Они базируются на различных показателях [26]: течение заболевания (депрессивный эпизод или рекуррентное течение депрессивного расстройства); психопатологическая структура (меланхолические, атипичные, тревожные, психотические симптомы); полярность аффекта (униполярные и биполярные); причина развития (расстройство адаптации, посттравматическая депрессия, перименопаузальная депрессия, послеродовая депрессия, органическая депрессия, депрессия, вызванная употреблением психоактивных веществ); возраст пациента к периоду манифестации болезни (депрессии с ранним и поздним началом); сезон развития заболевания (сезонное аффективное расстройство); реакция на лечение (терапевтически резистентная депрессия) [30]. В итоге на основе тех или иных признаков выделено около 15 различных подтипов депрессивных состояний.

Психопатологической гетерогенности депрессии соответствуют данные о лежащих в ее основе патофизиологических процессах [30]. Одним из основных общих звеньев в патогенезе депрессии считается гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-ось), которая проявляется повышенным уровнем кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и гиперкортизолемией [31]. Однако гиперактивация ГГН-оси встречается только у 70% пациентов с РДР и не характерна для таких подтипов депрессии, как климактерическая, атипичная или сезонная, при которых регистрируется, наоборот, уменьшение активности ГГН-оси [32]. Причем наибольшая дисфункция ГГН-оси наблюдается при психотической депрессии, что сопряжено с повышенным уровнем дофамина и пониженной активностью фермента дофамин-бета-гидроксилазы (ДБГ), конвертирующего дофамин в норадреналин.

Интерес представляет и нейровоспалительная гипотеза РДР. Так, на основе измерения различных цитокинов и острофазных белков были выделены определенные особенности подтипов данного расстройства [33, 34]. Например, для меланхолической депрессии более характерно повышение содержания в плазме крови С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) [35]; для атипичной депрессии характерны более высокие уровни ИЛ-6 [36] и фактора, ингибирующего миграцию макрофагов [37]; для лиц c повышенным риском суицида характерно увеличение уровней фактора некроза опухоли — α (ФНО-α) и ИЛ-6, а также более низкий уровень ИЛ-2, в сравнении с контрольной группой [38]; для пациентов позднего возраста с депрессией более характерно значительное увеличение уровня sTNFR2 [39] и др.

В литературе имеется ограниченное количество данных об участии нейропептида Y [24] в патогенезе тревожной депрессии, лептина [40], ангиопоэтина-2 [41], мезотелина, глутатион S-трансферазы-α и комплемента C3 [42] — в патогенезе атипичной депрессии, ангиотензинпревращающего фермента — в патогенезе меланхолической депрессии [42] (данный фермент интересен тем, что он является частью ренин-ангиотензиновой системы и регулирует синтез альдостерона ГГН-осью, что может указывать на возможную связь депрессии с развитием кардиологических заболеваний). В то же время установлено [43], что гормон роста человека может быть задействован в патогенезе как меланхолической, так и атипичной депрессии.

К сожалению, существует не так много фундаментальных исследований пациентов с униполярной депрессией, которые рассматривали бы те или иные биохимические показатели в зависимости от ее клинического фенотипа. К тому же большинство приведенных исследований имеет поперечный дизайн, который не учитывает нестабильность клинических подтипов РДР, выявленных в проспективных клинических исследованиях.

С точки зрения генетики, депрессивные состояния также являются гетерогенной группой, в которой, с одной стороны, различные физиологические процессы, контролируемые различными генами, могут проявляться в виде близких, но не тождественных фенотипов, а с другой — один и тот же сложный полигенный генотип может проявляться различными фенотипами или вариантами фенотипов, имеющих разнообразные клинические проявления [44]. В связи с этим, несмотря на значительное количество молекулярно-генетических исследований депрессии, пока не получено каких-либо убедительных результатов в отношении устойчивых молекулярно-генетических маркеров риска развития депрессии [45].

Противоречивость результатов генетических исследований может быть связана с относительно небольшими выборками пациентов, этнической стратификацией или сопутствующей патологией. Другой важной причиной невоспроизводимости результатов генетических исследований при РДР, как уже говорилось ранее, может быть гетерогенность «клинического фенотипа», когда в одну группу сравнения в разных исследованиях могут попадать пациенты с разными клиническими, нейробиологическими и генетическими характеристиками.

Имеется предположение, что клинические подтипы депрессии могут иметь определенный специфический генетический профиль [23]. Например, молекулярно-генетические исследования психотической депрессии, занимающей важное место в дебатах о категориальном и дименсиональном подходах, последний из которых предлагает модель континуума аффективных и психотических расстройств (от униполярной депрессии до БАР и шизоаффективного расстройства и далее до шизофрении), указывают на потенциальные локусы риска развития психотической депрессии, разделяемые с шизоаффективным расстройством (1q42, 22q11, 19p13), непсихотической депрессией, БАР и шизофренией (6p, 8p22, 10p13−12, 10p14, 13q13−14, 13q32, 18p, 22q11−13), а также на несколько наиболее важных генов, которые способствуют увеличению риска развития психотических симптомов при депрессии (например, BDNF, DBH, DTNBP1, DRD2, DRD4, GSK-3beta, MAO-A) [25].

В семейных исследованиях было установлено, что родственники первой степени родства у пациентов с психотической депрессией в 1,5 раза чаще страдают РДР, чем пациенты с непсихотическими формами, и в 3,5 раза чаще при сравнении со здоровыми. Более того, родственники пациентов с психотической депрессией чаще страдают именно психотическими формами депрессии [46]. Так, среди родственников пациентов с неконгруэнтными психотическими нарушениями чаще регистрируются случаи шизофрении, что подтвердило предположение о генетической близости этой группы к шизофрении [47]. Таким образом, результаты изучения наследственной отягощенности членов семей, страдающих психотической депрессией, свидетельствуют и о возможных генетических различиях при сравнении с непсихотическими формами данного расстройства.

Однако возникает закономерный вопрос: действительно ли разные подтипы депрессии постоянны и неизменны? Насколько устойчивы подтипы депрессии и у одного пациента, и в поколениях семьи? То есть, если мы изучаем семьи, находим ли мы, что связанные кровным родством люди имеют сходные фенотипические черты, например такие атипичные симптомы, как повышенный аппетит и гиперсомния? Несмотря на то что в некоторых исследованиях [48, 49] при изучении клинических признаков депрессии не выявлено постоянство и неизменность ее подтипов, в другой работе [50] при анализе 14 симптомов депрессии в 1029 женских близнецовых парах установлено, что члены пар, которые страдали депрессией, имели одинаковый депрессивный синдром чаще, чем это могла объяснить просто случайность, при этом данное клиническое сходство было более характерно для монозиготных, чем для дизиготных близнецов. Можно предположить, что имеется ряд клинических признаков депрессии, генетический контроль которых существенно более высокий, что и обеспечивает их выраженность в нескольких поколениях семьи и клиническое сходство именно у монозиготных близнецов, обладающих идентичным геномом. Тем не менее результаты исследований в этой области остаются противоречивыми и требуют дальнейшего изучения.

Возникает еще один вопрос: существует ли специфическая семейная (наследственная) форма депрессии, по аналогии с наследственными формами ряда соматических заболеваний наследственного предрасположения?

Ушедшее в прошлое психиатрии и ставшее «историческим» различие между «эндогенными» и «реактивными» депрессиями было основано на предполагаемом появлении депрессивных эпизодов, при которых первые были независимы от внешних событий, а вторые считались «преувеличенной реакцией на жизненные события». Возможно ли, что «эндогенная» форма депрессии в большей степени контролируется генетически, чем «реактивная»? Скорее всего, это не так. Вопреки этой гипотезе те лица, которые сообщают о значительном количестве стрессовых событий в своей жизни, с большей вероятностью имеют семейную историю расстройства [51]. Так, данные ряда близнецовых исследований [52—54] указывают на то, что генетические факторы риска депрессии влияют и на чувствительность к депрессогенному воздействию факторов внешней среды, особенно таких, как жестокое обращение в детстве и стрессовые жизненные события. Иными словами, генетический контроль уровня реагирования на стрессоры гораздо более важен, чем некий «генетический фон», наблюдаемый в семейных исследованиях как семейная отягощенность.

Продуктивным подходом можно считать изучение не общей выборки пациентов, а семьи со случаями РДР в разных поколениях. Так, у пациентов с наследственной отягощенностью по РДР имеется ряд отличительных особенностей, таких как развитие различных тревожных расстройств еще до первого депрессивного эпизода [55], более ранний манифест депрессии [56], более высокая распространенность расстройств личности и невротизма [57], более высокий риск развития не только самой депрессии, но также суицидальных действий и зависимости от психоактивных веществ, что уже говорит о более тяжелом течении данного расстройства и худшем прогнозе [58].

К сказанному можно добавить, что при нейровизуализационных и биохимических исследованиях были установлены определенные изменения показателей функций головного мозга и эндокринного фона даже у здоровых членов семей с отягощенным анамнезом по депрессии, что позволяет предположить наличие определенных эндофенотипов семейной депрессии [59, 60].

К сожалению, в рамках семейных исследований проводилось не так много современных генетических исследований. В одном исследовании была показана связь депрессивных симптомов в подростковом возрасте с историей депрессии у матери при наличии А-аллеля полиморфизма rs53576 окситоцинового рецептора [61]. Также имеются данные, что полиморфизм rs33990840 гена рецептора аргенина-вазопресина 1B, участвующего в функционировании ГГН-оси, связан с тревогой и депрессией у лиц с попытками суицида и семейной отягощенностью по депрессии [62].

Некоторое количество данных получено в рамках близнецовых исследований. Так, в одном близнецовом исследовании представлены доказательства влияния функционального полиморфизма Val66Met нейротрофического фактора мозга (англ. BDNF, brain-derived neurotrophic factor) и сопутствующих стрессорных событий на риск развития депрессии [63]. При изучении уровня метилирования ДНК периферической крови в геномных локусах у монозиготных близнецов было выявлено, что гипометилирование интрона гена DEPDC7, важного регулятора каскадов передачи сигнала и нейропластичности, связано с различиями в выраженности депрессивной симптоматики в парах монозиготных близнецов [64]. Эти данные свидетельствуют о вовлечении эпигенетических и генетических механизмов в формирование риска развития депрессии, но не дают информации об их специфичности при семейной депрессии или общих закономерностей для депрессии в целом.

Несмотря на рост числа научных работ, направленных на изучение патофизиологии РДР, нейробиологические и клинические особенности его подтипов учитываются крайне редко, что, несомненно, сказывается на результатах многих исследований. Более того, без внимания остается тот факт, что психопатология депрессивных эпизодов может изменяться с течением времени при прогрессировании болезни, с повышением риска рекуррентности, увеличением ее длительности и степени тяжести [57].

Учитывая гетерогенность депрессивных состояний, их вариативный характер и неоднородную природу, представляется вполне логичным мнение, что подтипы депрессии различаются по этиологическим и патогенетическим параметрам. В то же время у пациентов с фенотипически сходной депрессивной симптоматикой, нередко сочетающей признаки нескольких подтипов депрессии, по данным генетических, биохимических и нейровизуализационных исследований, отмечаются разнонаправленные изменения тех или иных биологических показателей, что, однако, при использовании адекватных методов статистического анализа позволяет выделить новые подгруппы пациентов (это было сделано, например, при применении функциональной МРТ [65]). Сказанное делает необходимым в исследованиях с семейным дизайном концентрироваться не только на генотипе и внешних проявлениях фенотипа (клинических проявлениях депрессивных состояний), но и на так называемом внутреннем фенотипе, который остается незаметным для глаза психиатра и который можно изучить с помощью структурной и функциональной нейровизуализации головного мозга, а также широкой панели биохимического анализа.

Важным моментом при проведении будущих исследований должно быть составление гомогенной выборки индивидов с РДР на основе определенных признаков, которые могут включать не только данные о поле, возрасте, национальности пациентов, но и данные, касающиеся клинического подтипа депрессии, сходных морфометрических показателях и/или зонах активации/деактивации головного мозга (по данным нейровизуализации), сходных биохимических показателях (гормоны, нейропептиды, нейромедиаторы и др.), данных об отягощенной наследственности в семье пробанда, а также наличие определенных генетических маркеров.

Семейная отягощенность, являясь простым и хорошо выявляемым в клинической практике признаком существенного генетического влияния, может считаться перспективным методом выделения более гомогенной выборки пациентов для научных исследований. С этих позиций изучение семей с высоким риском развития РДР с использованием как клинического, так и биологического (в том числе генетического) подходов может во многом помочь в исследовании нейробиологического базиса депрессивных состояний, а также в выявлении специфических биомаркеров — эндофенотипов депрессии, определение которых должно обязательно проводиться у всех членов семьи, вне зависимости от наличия или отсутствия заболевания. Важнейшим критерием эндофенотипа является его наследуемость, что возможно доказать только в рамках семейного исследования.

Что касается биомаркеров, то необходимо учитывать, что на развитие таких многофакторных заболеваний, как РДР, сильное влияние оказывает мультифункциональность нейронных сетей и интегративная функция мозга в целом, из-за чего специфичность биомаркеров при трансляции с генотипа на фенотип уменьшается. Так, при перемещении по континууму с самого основного уровня (генетический полиморфизм) до наиболее сложного (клинический фенотип) влияние на болезнь возрастающего числа генетических, эпигенетических, экологических и других факторов воздействует на специфичность и чувствительность кандидатных биомаркеров. Сложность такой трансляции продемонстрирована в области нейровизуализационной генетики, целью которой является сопоставление структурных и функциональных характеристик мозга с генотипом. Например, общие полиморфизмы катехол-О-метилтрансферазы (COMT Val66Met), переносчика серотонина (5-HTTLPR/SLC6A4) и моноаминоксдазы-А (MAOA VNTR) связаны с индивидуальными различиями в эмоциональной обработке и региональной активации мозга в дорсолатеральной префронтальной коре (ДЛПФК) при РДР [66]. В то же время эти данные неспецифичны: дисфункция в любом одном регионе, таком как ДЛПФК, опосредует риск не только для депрессии, но и для других психических расстройств. Нейровизуализационная генетика демонстрирует уникальные проблемы, создаваемые сетевой природой мозга: каждый полиморфизм оказывает плейотропное функциональное воздействие в нескольких областях мозга. Более того, эффекты полиморфизма в каждом регионе мозга зависят от эпистатических эффектов других полиморфизмов, и каждый регион взаимодействует с другими структурами через множественные нейронные контуры мозга, что приводит к увеличению риска проявления множественных клинических фенотипов болезни [67].

Обобщая приведенные в настоящем обзоре клинические данные и результаты фундаментальных исследований, можно еще раз подчеркнуть, что РДР представляет собой гетерогенную группу фенотипически сходных психопатологических симптомов, развитию которых способствует целый ряд нейробиологических процессов. Семейные исследования в этом случае являются важным подходом к преодолению такой гетерогенности при условии составления как можно более гомогенной выборки не только по клиническим, но и по биологическим признакам. Изучение семей с высоким риском развития депрессивных расстройств может способствовать более точному исследованию нейробиологического базиса РДР, а также выявлению эндофенотипов данного расстройства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ohkasyan@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0002-4658-2195