Комбинация миорелаксантов центрального и периферического действия в лечении постинсультной спастичности

cпастичность — один из наиболее частых симптомов поражения верхнего двигательного нейрона, который выявляется у 20—40% выживших после инсульта. Первые проявления постинсультной спастичности (ПИС) в 75% случаев регистрируются уже в первые 6 нед (чаще — к концу 3-й недели) после инсульта. В последующие 1—3 нед ПИС прогрессирует от первых признаков повышения мышечного тонуса до сформированного паттерна. Период «созревания» этого симптома обычно приходится на первые 3 мес после инсульта и совпадает со сроками восстановления функционирования пораженных эфферентных проводящих путей. Это обстоятельство обусловливает возникновение серьезных препятствий для регресса моторного дефицита [1—3].

Примерно у 40% больных в период формирования последствий инсульта (до 1 года) усиление выраженности двигательных расстройств в значительной степени вызвано связанными с ПИС вторичными дистрофическими изменениями в паретичных мышцах, сухожилиях и суставах. Таким образом, спастичность, являясь сама по себе серьезной проблемой, сопровождается рядом осложнений, что еще больше ограничивает возможности пациентов и резко снижает перспективы восстановления [4—7].

Поиск путей и разработка различных подходов к лечению спастичности происходит перманентно на протяжении последних 150 лет. За это время накоплен богатый арсенал терапевтических методик, состоящих из физических методов воздействия и фармакотерапии.

Медикаментозное лечение включает:

— генерализованное воздействие: миорелаксанты центрального действия (баклофен, тизанидин, толперизон); миорелаксанты периферического действия (дантролен);

— таргетное воздействие: миорелаксанты периферического действия (ботулинический токсин, А — БТА); миорелаксанты центрального действия (баклофеновая помпа); невролиз, хемоденервация (фенол), местные анестетики (лидокаин, наропин, криоабляция) [8].

Но ни один из указанных методов при монотерапии не обладает достаточной эффективностью. В последнее время наибольшее распространение получила фармакологическая коррекция мышечного тонуса с использованием миорелаксантов центрального или периферического действия. В зависимости от типа спастичности оптимальным считается следующий подход: при генерализованной спастичности и болевом синдроме назначаются пероральные миорелаксанты центрального действия; при фокальной и сегментарной спастичности вводится БТА; при выраженном спастическом пара- или тетрапарезе применяют интратекальное введение баклофена [7, 9]. Внедрение в клиническую практику ботулинотерапии явилось прорывом в лечении спастичности. Вместе с тем методологические положения таргетного введения БТА уточняются и сегодня [4, 7, 8]. Дискутабельным остается вопрос о кратности введения БТА при ПИС и временных рамках терапевтического окна для его применения.

Следует отметить, что применяемый в клинической практике алгоритм терапии ПИС нуждается в серьезной доработке. В настоящее время этот симптом является основной причиной инвалидизации у значительной части (12—27%) пациентов, в связи с чем перспективно изучение эффективности применения комбинированных методов лечения, в том числе фармакотерапии с использованием мирелаксантов центрального действия и БТА.

Цель исследования — изучение электронейромиографических (ЭНМГ) показателей и оценка терапевтической эффективности комбинации миорелаксантов центрального (баклофен, препарат баклосан) и периферического (инкоботулотоксин, препарат ксеомин) действия для коррекции ПИС.

В исследование были включены 96 пациентов в возрасте от 31 до 68 лет, перенесших ишемический инсульт давностью от 1 мес до 3 лет. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Военно-медицинской академии, пациенты были проинформированы о целях исследования и подписали информированное согласие.

Все больные были разделены на две группы, репрезентативные по полу, возрасту, тяжести заболевания и степени спастичности. В 1-й группе, в которую вошли 56 пациентов, лечение осуществлялось исключительно препаратом ксеомином. Во 2-й группе, которую составили 40 больных, для лечения спастичности использовали комбинацию препаратов ксеомин и баклосан. Осмотр пациентов проводился при 4 визитах: перед введением ксеомина (1-й визит), через 25±3 сут после введения (2-й), через 90±10 сут (3-й) и через 120±10 сут (4-й). Инъекции осуществляли в спастичные мышцы верхней и нижней конечностей в максимальной для них дозировке [10] после диагностики с применением приемов мануального тестирования [8]. Максимальная общая дозировка достигала 800 Ед, что согласуется с результатами исследования эффективности и безопасности применения ксеомина TOWER [11]. Точность введения контролировалась ультразвуковой навигацией. Баклосан применялся перорально в таблетках по 10 мг 3 раза в день, начиная со 2-го визита, при общей продолжительности курса 95±10 сут.

Для оценки состояния пациентов обеих групп использовались: шкала силы мышечного сокращения и объема произвольных движений (MRCS) модифицированные шкалы Эшворта (MAS) и Тардье (MTS), индекс Бартел и шкала Рэнкина, индекс мобильности Ривермид (RMI), тест комфортной ходьбы (КХ), Лидская шкала влияния спастичности руки на деятельность (LASIS), а также визуальная аналоговая шкала (ВАШ) [7]. Расчет и статистическая обработка баллов по MAS достигалась обозначением значения «+1» как 1,5. Рассчитывался индекс Тардье (ИТ) — отношение вида мышечной реакции в баллах к углу (в градусах) сгибания/разгибания в суставе на разных скоростях V1 и V3, при которых достигается реакция. ИТ_V1 характеризует повышенный мышечный тонус вне реакции на стретч-рефлекс. Результаты, полученные при скорости V3, характеризуют степень реакции мышцы на скорость растяжения сухожилия [12, 13].

Пациентам 2-й группы при 1-м, 2-м, 3-м визитах выполнялась ЭНМГ; оценивались: с m. gastrocnemius — М-ответ и Н-рефлекс, c m. abductor pollicis brevis — М-ответ и F-волна, с m. abductor hallucis brevis — F-волна; определялись Н/М и F/М соотношения. При выполнении транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) пациентам 2-й группы при 1-м, 2-м, 3-м визитах определялось время центрального проведения.

База данных формировалась в программе Excel. Подтверждение нормальности распределения было доказано методами описательной статистики. Статистическая обработка проводилась в программе Statistica 8.0 для Widows с использованием корреляционного и дисперсионного анализа, точного метода Фишера с расчетом t-теста. За достоверные принимали различия при p<0,05. Данные представлены в виде среднего значения и ошибки среднего (M±m).

Анализ полученных результатов показал, что достоверная положительная клиническая динамика (p<0,05) при применении ксеомина наблюдалась во всех мышцах в обеих группах. Ко 2-му осмотру улучшение движений определялось в плечевом, локтевом, коленном, лучезапястном, коленном и голеностопном суставах. Этот эффект продолжал развиваться и к 3-му осмотру, достигая своей максимальной выраженности. На 4-м осмотре определилось некоторое ухудшение по анализируемым показателям, которые при этом статистически значимо не изменялись по сравнению с 3-м осмотром, но достоверно отличались от исходного уровня (табл. 1 и 2).

Отдельного внимания заслуживает динамика показателей ИТ: ИТ_V1 и ИТ_V3. В обеих группах достоверные изменения ИТ_V1 определялись только к 3-му визиту. Выраженность этих изменений сохранялась примерно на том же уровне и при проведении 4-го осмотра. Показатели ИТ_V3 оказались более волатильными. Их изменения были достоверны уже при 2-м осмотре, улучшение статистически значимо продолжало нарастать к 3-му и также достоверно (p<0,05) снижаться к 4-му осмотру. Это позволяет сделать вывод, что эффект применения ксеомина проявлялся прежде всего в уменьшении реактивности мышцы, в то время как ее растяжимость нарастала существенно медленнее, но, достигнув наиболее значимого эффекта, сохраняла его гораздо дольше.

Во 2-й группе изменения ИТ_V3 были более выражены (p<0,001), чем ИТ_V1 (p<0,05). Они коррелировали (+0,5) с изменениями соотношения H/M и демонстрировали выраженность влияния баклосана на избыточность афферентации, а также восстановление интенсивности пре- и постсинаптического торможения. Несмотря на то, что у всех пациентов к последнему осмотру определялась тенденция к ухудшению анализируемых показателей по шкалам MAS и MTS, во 2-й группе эти изменения не носили достоверного характера (p>0,05). Это свидетельствовало об увеличении продолжительности миорелаксирующего эффекта при комбинированном использовании ксеомина и баклосана.

Динамика изменений показателей шкал активности и участия в целом соответствовала таковой, отмеченной при анализе показателей по шкалам MAS и MTS. Улучшение по показателям реабилитационных шкал достигало своего максимума к 3-му осмотру, что отражало продолжение восстановления двигательных навыков, праксиса, начало выработки реабилитационных стратегий и компенсаций. Использование комбинированной терапии влияло на эту динамику в меньшей степени. К 4-му осмотру достоверность межгрупповых различий по анализируемым показателям реабилитационных шкал была ниже таковой по шкалам MAS и MTS.

У пациентов 2-й группы показатели КХ 10 м достоверно (p=0,05) ухудшались от 2-го к 3-му осмотру и были хуже, чем в 1-й группе, однако к 4-му осмотру они достоверно (p<0,05) улучшались, в том числе по сравнению с 1-й группой. Такие же тенденции наблюдались при анализе динамики показателей RMI. У показателей по шкале LASIS, индексу Бартел и шкале Рэнкина наблюдалась другая динамика (табл. 3).

Полученные результаты свидетельствуют об определенном негативном влиянии комбинированной терапии на скорость ходьбы и передвижение, что, видимо, связанно с неконтролируемым нарушением мышечного баланса на фоне общего миорелаксирующего действия. Впрочем, эти влияния не оказывали заметного действия на пациента, что подтверждалось динамикой показателей по ВАШ, одинаково увеличивающихся в обеих группах вплоть до 3-го визита и остающихся достоверно высокими по сравнению с исходным уровнем и результатами 2-го обследования.

Исследование показателей ЭНМГ и ТМС были проведены у пациентов 2-й группы. При 1-м осмотре оценивались исходные данные, при 2-м — влияние ксеомина на нервно-мышечную передачу, а при 3-м — динамика нейрофизиологических показателей под влиянием комплексного применения ксеомина и баклосана (табл. 4).

Анализ результатов, представленных в табл. 4, показывает, что на протяжении всех наблюдений возрастал коэффициент соотношения F/M за счет увеличения амплитуды F-волны. Достоверная (p<0,05) динамика изменений на здоровой стороне прослеживалась только между 2-м и 3-м осмотрами, в то время как на стороне пареза — между 1-м и 3-м, а также между 2-м и 3-м осмотрами. При этом амплитуды F-волны была изначально выше на стороне пареза, что свидетельствует о спинальной активации α-больших мотонейронов. Амплитудные показатели F-волны отражают количество нейронов, возбужденных при антидромном воздействии. Можно предположить, что выключение активности α-малых мотонейронов в результате последовательного действия ксеомина, а затем баклосана высвобождает активность α-больших мотонейронов, которая реализуется в их готовности к фазическому сокращению. Таким образом, воздействие БТА и его потенциация центральным миорелаксантом не только снижает спастичность, но и создает предпосылки к уменьшению пареза и восстановлению движения.

Обратные тенденции преобладали в динамике соотношения H-рефлекса и М-ответа. Было выявлено последовательное достоверное снижение значений этого коэффициента. Это объясняется не только непосредственным действием препаратов, но и следовым снижением активности α-малых мотонейронов. Отрицательный коэффициент корреляции (–0,79) между показателями F-волны и Н-рефлекса на протяжении всех 3 осмотров подтверждает это предположение.

Время центрального проведения на стороне пареза последовательно увеличивалось ко 2-му обследованию, достигая достоверных отличий к 3-му осмотру. Этот показатель ТМС отражает активность корковых нейронов и скорости проведения импульса по эфферентным моторным проводникам. Обнаруженные изменения корреспондировали с динамикой F-волны и косвенно свидетельствовали о центральных механизмах действия ксеомина: активизации α-больших мотонейронов на фоне блокирования активности α-малых мотонейронов.

В целом эффект от введения ксеомина сохранялся 96±10 сут. Применение комбинированной терапии с использованием баклосана удлиняло действие ксеомина примерно на 2 нед— до 110±10 сут. Интерпретация полученных результатов предполагает использование в качестве рабочей гипотезы общности отдельных механизмов действия применяемых препаратов.

Механизм действия всех типов БТА заключается в пресинаптической блокаде транспортных белков, обеспечивающих транспорт везикул ацетилхолина через кальциевые каналы нервной терминали периферического холинергического синапса с последующим выбросом ацетилхолина в синаптическую щель. БТА блокирует SNAP-25 — самый активный транспортный белок. Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков БТА является необратимым и занимает в среднем 30—60 мин.

В последние годы появились исследования, свидетельствующие о влиянии БТА на пластические модификации нейронов церебральных и спинальных структур [14]. Предполагается прямое действие препарата через ретроградный транспорт по моторным аксонам в спинной мозг с последующей активацией клеток Реншоу и стимуляцией реципрокного торможения. Дистантные (непрямые) эффекты БТА связаны с реорганизацией корковых сенсорных и моторных полей за счет блокирования связи окончаний γ-мотонейронов с интрафузальными мышечными волокнами в спастичной мышце и связанной с этим редуцированием афферентации по гиперактивным Iα-волокнам в центральную нервную систему. Также имеются экспериментальные данные о вкладе в пластическую модификацию корковых структур потенцируемой введением БТА деафферентации по проводникам от экстрафузальных мышечных волокон.

Баклофен является агонистом гамма-аминомасляной кислоты типа В (ГАМК-В). Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, связываясь с ГАМК-В рецепторами в I—IV пластинках спинного мозга, где заканчиваются первичные сенсорные волокна. В результате связывания баклофена с пресинаптическими терминалями ГАМКергических интернейронов возникает гиперполяризация их мембраны, приводящая к ограничению притока кальция, и снижается высвобождение возбуждающих нейромедиаторов. Кроме того, эффекты баклофена связаны с увеличением проницаемости клеточных мембран для калия. Этот процесс опосредует стимуляцию тормозных нейрональных сигналов постсинаптическими нейронами. Действуя преимущественно на спинальном уровне, баклофен угнетает моно- и полисинаптические рефлексы, снижает активность γ-мотонейронов [15—17].

При поражении центрального мотонейрона любой этиологии нарушается на только супраспинальная регуляции мышечного, но и запускается базисный процесс перестройки работы сегментарного аппарата. Развивается гипервозбудимость клеточных мембран α-мотонейронов, синаптические связи с денервированными интернейронами претерпевают морфологические изменения, меняется обработка афферентного сигнала к α-мотонейронам (при нормальном функционировании мышечных веретен, регулируемых γ-клетками). Эти факторы и ингибиторные влияния на мембрану напрямую влияют на выраженность стретч-рефлекса в динамическую фазу растяжения. Избыточность афферентации по Iα-волокнам возникает вследствие нарушения процессов пре- и постсинаптического торможения, что реализуется через ГАМКергические синапсы по механизму аксо-аксонального взаимодействия. Результаты проведенных электрофизиологических исследований свидетельствуют о том, что баклофен потенцирует дистантные (непрямые) механизмы действия БТА, связанные с деафферентацией и последующей реорганизацией корковых сенсорных и моторных полей.

Таким образом, при использовании для коррекции ПИС комбинации миорелаксантов центрального и периферического действия они потенцируют действие друг друга, а эффекты БТА пролонгируются. Полученные результаты свидетельствуют не только о более высокой эффективности комбинированного лечения, но и о существенном снижении его стоимости за счет сокращения расходов на ботулинотерапию (число необходимых сессий на полный курс снижается с 7 до 5,5). Использование в рамках исследования инкоботулотоксина в общей дозировке до 800 Ед показало его эффективность и безопасность для лечения спастичности верхней и нижней конечностей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Искра Д.А. — https://orcid.org/0000-0003-4947-4779

Коваленко А.П. — https://orcid.org/0000-0001-5762-5632

Кошкарев М.А. — https://orcid.org/0000-0002-8908-8517

Фрунза Д.Н. — https://orcid.org/0000-0003-2137-9841

Автор, ответственный за переписку: Коваленко Александр Павлович — e-mail: kvlnko73@gmail.com