Повышение эффективности и безопасности терапии эпилепсии с использованием новых форм противоэпилептических препаратов с контролируемым высвобождением

Эпилепсия — это заболевание головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к эпилептическим приступам, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния [1]. Данное заболевание относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний нервной системы с негативным влиянием на все стороны жизни больного: образование, трудоустройство, социальную активность, семейный статус [2]. Распространенность эпилепсии составляет от 7 до 14 случаев на 1000 [3]. Заболеваемость всего населения России в 2014 г. составила 353 000 человек [4].

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2015 г. была подписана резолюция о необходимости снижения бремени эпилепсии с рекомендациями по уменьшению стигматизации пациентов и улучшению результатов лечения [5]. Приоритетной целью терапии эпилепсии является повышение качества жизни больного, но само по себе достижение медикаментозной ремиссии при отсутствии побочных явлений часто не полностью удовлетворяет пациентов [6].

Адекватная медикаментозная терапия позволяет добиться прекращения приступов у 60—70% пациентов [7, 8]. Однако в России, по данным клинико-эпидемиологических исследований [9], доля пациентов, достигших ремиссии, не превышает 14%, а в среднем этот показатель составляет 9,8%.

Несмотря на широкий спектр противоэпилептических препаратов (ПЭП), доступных для лечения эпилепсии [10], около 30% пациентов не имеют адекватного контроля приступов и еще 25% пациентов страдают от существенных нежелательных явлений (НЯ) на фоне приема ПЭП.

Наиболее частыми специфическими для ПЭП НЯ являются когнитивные нарушения, которые испытывают до 19% пациентов [11]. В работе F. Gilliam [12] было показано, что НЯ на фоне приема ПЭП оказывают более существенное влияние на приверженность пациентов терапии, чем количество эпилептических приступов.

A.J. Cramer и соавт. [13] на основании традиционных методов оценки комплаентности путем интервью показали, что, несмотря на потенциальную угрозу здоровью и социальные последствия, 76% пациентов с эпилепсией не принимают ПЭП в прописанном врачом режиме. В среднем в 92% случаев больные не придерживаются режима дозирования, что приводит к серьезным последствиям, связанным с отсутствием контроля приступов, высоким риском травматизма и даже повышенной смертностью [14, 15].

Вместе с тем известно, что уменьшение кратности приема ПЭП до 1 раза в сутки улучшает приверженность пациентов назначенной терапии [13, 16]. Поэтому одним из важных направлений современной фармакологии является разработка пролонгированных форм лекарственных препаратов с длительным периодом полужизни (24 ч и более) и возможностью однократного приема ПЭП. Трудности в этой области связаны с узким диапазоном между эффективной и токсической дозами для таких ПЭП и соответственно возможностью возникновения выраженных НЯ даже при незначительном повышении дозы [17, 18].

Новые технологии создания форм с замедленным высвобождением лекарственного вещества создают дополнительные возможности в лечении больных эпилепсией [19—21].

Леветирацетам пролонгированного действия (Лев XR) был разработан для удобства дозирования — 1 раз в сутки — и улучшения соотношения безопасность/эффективность [21]. В России препарат зарегистрирован под названием «эпитерра лонг» в 2016 г. в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у взрослых и детей старше 12 лет [22].

Леветирацетам — ПЭП новой генерации с широким спектром противоэпилептической активности и механизмом действия, отличным от такового других ПЭП, с близким к идеальному фармакокинетическим профилем [23—25].

В 2008 г. было завершено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование (N01235) [26], целью которого была оценка эффективности однократного приема Лев XR в дозе 1000 мг/сут в качестве дополнительной терапии резистентных парциальных приступов у пациентов в возрасте 12—70 лет. Речь шла о дополнительной терапии резистентных парциальных приступов — более 4 парциальных судорожных приступов в течение 4 нед не менее 12 мес, несмотря на сопутствующую противоэпилептическую терапию от 1 до 3 ПЭП в стабильных дозах. 158 пациентов были рандомизированы для приема Лев XR (n=79) или плацебо (n=79). По данным общего клинического и лабораторного исследований, включая электрокардиографию, была установлена безопасность Лев XR.

Программа изучения биоэквивалентности Лев XR и оригинального препарата леветирацетама немедленного высвобождения Лев IR в дальнейшем была продолжена в двух исследованиях [27]: исследовании (N01160), целью которого было сопоставление биодоступности Лев XR в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в режиме однократного приема и Лев IR с двукратным приемом, и исследовании (N01260) с целью оценки абсорбции Лев XR в зависимости от влияния пищи и терапевтических доз от 1000 до 3000 мг/сут ежедневно. В эти исследования были включены 24 здоровых, 12 мужчин и 12 женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Сравнивались основные фармакокинетические параметры, включая общую степень абсорбции AUC (0−24h), медиану времени максимальной плазменной концентрации препарата в крови (C_max), а также время достижения равновесного состояния. В отношении Лев XR были получены соответствующие положительные результаты. Они были подтверждены и в ряде других исследований. При этом заметим, что все исследования проводились в соответствии со стандартами GCP. Протоколы исследования и формы информированного согласия были утверждены Комитетом медицинской этики (CCPPRB) Кан (Франция).

В исследовании F. Richy и соавт. [28] была проведена оценка профиля безопасности дополнительной терапии Лев XR в дозе 1000 мг/сут и обычной таблетированной формы Лев IR по 500 мг 2 раза в день. В анализ вошли данные трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований фазы III. Все пациенты, включенные в исследование (555), в возрасте старше 16 лет с фокальными приступами были рандомизированы на три группы: получавшие традиционную форму леветирацетама (n=204), Лев XR (n=70) и плацебо (n=281).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании J. Peltola и соавт. [26] при назначении однократного приема Лев XR в дозе 1000 мг/сут в качестве дополнительной терапии у пациентов с резистентными к лечению парциальными приступами были доказаны высокая эффективность и хорошая переносимость препарата. Полная ремиссия приступов была достигнута у 10,1% пациентов на фоне приема Лев XR по сравнению с 1,3% пациентов, получавших плацебо. НЯ при приеме леветирацетама были продемонстрированы ранее в исследованиях II/III фаз у пациентов с эпилепсией [29]. Из наиболее частых НЯ отмечались сонливость, раздражительность, головокружение и тошнота. Все Н.Я. были мало или умеренно выраженными и быстро купировались [26].

По результатам проведенных исследований фармакодинамики Лев XR и Лев IR [27], была продемонстрирована биоэквивалентность Лев XR в дозе 1000 мг/сут при однократном приеме и обычной его формы в таблетках (по 500 мг 2 раза в день) по основным фармакокинетическим параметрам. Общая степень абсорбции AUC (0−24h) была похожа на Лев 1R с узким доверительным интервалом 92,1—96,3%. Медиана времени максимальной плазменной концентрации при приеме таблеток Лев XR натощак была больше на 2,9 ч и составила 4 ч (2—10) в сопоставлении с 0,9 ч после приема таблеток Лев IR [30]. Пик концентрации для Лев XR был незначительно ниже и составил 21,3 мг/мл против 25,6 мг/мл при приеме Лев IR (см. рисунок).

В исследованиях зависимости фармакокинетических параметров от дозы препарата показатели AUC и C_max линейно увеличивались при повышении дозы. При этом была отмечена хорошая переносимость Лев XR (исследование N01260). Абсорбция Лев XR изменялась пропорционально дозе в интервале 1000—3000 мг/сут, время полужизни не менялось и зависело только от клиренса креатинина.

Не было отмечено влияния употребления пищи на фармакотерапевтические параметры Лев XR. Известно, что при использовании таблеток с немедленным высвобождением совместное употребление пищи замедляет темпы всасывания, не влияя на абсорбцию леветирацетама, поэтому леветирацетам можно принимать внутрь независимо от приема пищи [31]. Те же данные получены и в отношении абсорбционных свойств таблеток Лев XR.

Наиболее частыми НЯ при лечении леветирацетамом являются астения — у 50% пациентов, сомноленция — у 31%, головокружение — у 10%. При сопоставлении НЯ на фоне приема Лев XR в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в режиме однократного приема и Лев IR с двукратным приемом (N01160) эпизодов НЯ было значительно меньше после приема таблеток с замедленным высвобождением (14 случаев против 17). Все Н.Я. были дозозависимыми, легкими или умеренно выраженными и быстро купировались.

В исследованиях с разными дозами Лев XR (N01260) НЯ учащались в зависимости от повышения дозы, так, на фоне приема 1000, 2000 и 3000 мг/сут они регистрировались у 21, 46 и 54% пациентов соответственно. Все Н.Я. были легкими или умеренно выраженными и быстро купировались.

В исследовании профиля безопасности дополнительной терапии Лев XR в дозе 1000 мг/сут и обычной таблетированной формы Лев 1R по 500 мг 2 раза в день [28] была отмечена достоверно более низкая частота НЯ, связанных с лечением Лев XR (по сравнению с его традиционной формой), со стороны нервной системы (р=0,03), психических нарушений (р=0,08), а также метаболических нарушений и расстройств питания (р=0,08).

Полученные результаты позволяют считать, что дополнительная терапия Лев XR отличается более низкой частотой НЯ по сравнению с традиционной формой препарата.

Таким образом, ПЭП с замедленным (контролируемым) высвобождением могут способствовать улучшению результатов лечения эпилепсии у пациентов, поскольку они позволяют упростить режим дозирования, что дает потенциальные возможности повышения комплаентности и соответственно эффективности терапии [20, 21]. Замедленное высвобождение препарата с более плоской кривой плазменной концентрации препарата в крови улучшает переносимость лечения, снижая частоту НЯ [19].

Результаты многочисленных контролируемых мультицентровых исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики новой формы Лев XR [22, 26—28] продемонстрировали ее высокую эффективность и безопасность. Достаточно стабильная ее концентрация в плазме крови в течение 1 сут способствует снижению частоты НЯ, связанных с колебаниями концентрации, по сравнению с традиционной формой препарата с немедленным высвобождением. Возможность приема препарата 1 раз в день повышает комплаентность терапии [21].

На основании исследования параметров биоэквивалентности леветирацетама с немедленным и контролируемым высвобождением [27], которое было проведено в соответствии с международными нормами и направлено на получение подтверждения о качестве воспроизведенных (генерических) лекарственных препаратов в сравнении с соответствующими оригинальными лекарственными препаратами [32, 33], была продемонстрирована биоэквивалентность Лев XR в дозе 1000 мг/сут при однократном приеме и обычной его формы в таблетках (по 500 мг 2 раза в день) по основным фармакокинетическим параметрам с узким доверительным интервалом 92,1—96,3%. Полученные результаты укладываются в критерии биоэквивалентности, обновленные FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США / Food and Drag Administration, FDA. USFDA). Согласно последнему пересмотру FDA, критерии биоэквивалентности для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, к которым отнесены противоэпилептические препараты [34—36], 90% всех отклонений в сравниваемых лекарственных препаратах должны находиться в диапазоне 90—111,11% [37].

Новая форма Лев XR была одобрена FDA и внесена в перечень препаратов «Оранжевой книги» (одобренные FDA лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности, широко известные как «Orange book») как препарат, терапевтически эквивалентный оригинальному [38].

С точки зрения эффективности, переносимости и соответственно улучшения приверженности терапии в лечении эпилепсии Лев XR (эпитерра лонг) может быть рекомендован как препарат выбора у пациентов старше 12 лет в качестве дополнительной терапии парциальных приступов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

https://orcid.org/0000-0001-7197-6009