Апатический синдром является одним из самых сложных клинических феноменов. Он может возникать в рамках как психических, так и неврологических расстройств (инсульт, черепно-мозговая травма, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и др.). В психологическом аспекте он представляет собой форму исполнительской и когнитивной дисфункции [1, 2]. Апатический синдром часто сочетается с тревогой, депрессией, а также снижением когнитивного функционирования [3]. В представлении большинства авторов апатический синдром включает снижение целенаправленного поведения [4, 5], расстройство мотивации, нарушение инициации действия [6] и т. п. Клинически речь идет о когнитивных, поведенческих и эмоциональных расстройствах [7]. В связи с этим в последние годы апатический синдром рассматривается как мультидименсиональный феномен, вторичный по отношению к дисфункции или поражению префронтальной коры и представляющий мишень для фармакологического, психотерапевтического и психосоциального вмешательства [8].

Несмотря на широкое распространение апатического синдрома в клинической практике, его негативное влияние на продолжительность [9] и качество жизни таких пациентов, а также высокую частоту инвалидизации и снижение качества жизни ухаживающих за пациентами лиц [10], вопросы, касающиеся его терапии, остаются малоизученными.

В последние годы увеличивается количество статей, посвященных лечению апатии [11]. К сожалению, многие из них отличаются невысоким качеством проводимых исследований. Достаточно сослаться на опубликованный в 2012 г. обзор литературы [12], в котором качество методологии анализируемых исследований оценивалось с помощью двух критериев. Первый из них был разработан авторами на основе изданных директив [13—16], согласно которым исследование считалось качественным при наборе 11 баллов и более из 16 (критерии приведены в таблице).

В другом систематическом обзоре литературы [18], выполненном на основе анализа опубликованных за последние 10 лет клинических исследований, посвященных терапии апатии в структуре БА, из обнаруженных по интернет-поиску 88 статей, только 14 (15%) соответствовали критерию качества.

Следует отметить, что необходимость терапевтического воздействия на апатию у пациентов с признаками деменции отмечалась с самых ранних этапов психофармакологической эры. При этом по мере открытия новых препаратов почти все они изучались на данном контингенте больных. Так, в проводившихся в 1970—1980 гг. работах оценивались эффекты типичных антипсихотических средств при апатии в структуре деменции, хотя апатия и не рассматривалась как первичная цель терапии, однако при анализе результатов лечения учитывались такие характеристики состояния пациентов, как снижение инициативы и социального интереса, безразличие.

При изучении типичных антипсихотических средств (галоперидол [19—21], тиоридазин, локсапин, хлорпромазин [22—26], мезоридазин [27] и перфеназин (фентиазин) [28]) было установлено, что назначение лишь некоторых из них приводило к существенной редукции явлений апатии. Так, при исследовании галоперидола J. Tobin и соавт. [29] было отмечено, что у 18 пациентов с сенильным слабоумием наблюдалось заметное снижение апатии только при отмене терапии. Сравнение локсапина с галоперидолом в 10-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [30] гериатрических пациентов показало эффективность обоих средств в отношении продуктивной симптоматики, но при назначении локсапина наблюдалась также положительная динамика по показателю «социальный интерес». D. Birkett и соавт. [31] сообщили о редукции эмоционального безразличия у 26 пациентов со старческим или атеросклеротическим психозом при применении тиотиксена. В другом исследовании [32], проведенном у 54 пациентов с хроническим мозговым синдромом и сенильным психозом при терапии трифлуоперазином, была отмечена редукция апатии на 2-й неделе лечения и отсутствие таковой на 6-й неделе. Иные данные были получены при применении перфеназина [28]: в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом обследовании 85 стационарных больных с деменцией и поведенческими/психологическими симптомами: положительных изменений в выраженности апатии выявлено не было.

Что касается атипичных нейролептиков, то в соответствующих работах также были получены неоднозначные результаты. Так, было проведено ретроспективное исследование [33] влияния клозапина при тяжелой деменции. За 15-месячный период терапии низкие дозы клозапина после его отмены на срок 2—35 дней назначались повторно. Анализ результатов проведенной работы показал отсутствие существенных изменений в выраженности апатии. Вместе с тем показатель «социальный интерес» коррелировал с лечением: после отмены клозапина он снизился, а после возобновления его приема — возрос. 12-Недельное открытое исследование применения рисперидона, проведенное M. Onor и соавт. [34] у 135 пациентов с БА, показало эффективность этого препарата: до начала лечения средний балл по апатии по шкале NPI составлял 1,51±2,5, на 4-й неделе лечения — 1,02±1,74, а на 12-й — статистически значимо редуцировался до 0,58±0,29 балла. A. Negron и W. Reichman [35] получили положительный результат при оценке действия рисперидона на апатию у пациентов с «негативными симптомами» при БА: в конце 12-недельного терапевтического периода апатия подверглась 28% редукции, а «отказ от социальной активности» — 27%.

Данных о применении других атипичных антипсихотиков при апатии в структуре деменций мало. В работе P. De Deyn и соавт. [36] приводятся результаты 10-недельного применения разных доз оланзапина у 652 пациентов с тяжелой формой БА, в которых показана редукция явлений апатии при применении препарата в дозе 7,5 мг/день. Единичный случай положительного эффекта применения арипипразола у пациента с апатией при эпилепсии описали также V. Monga и соавт. [37]: при назначении в дозе 15 мг/день в течение 6 нед динамика показателей по шкале апатии характеризовалась снижением баллов с 45 до 30 на 6-й неделе терапии.

Приведенные выше исследования свидетельствуют об отсутствии достоверных данных о влиянии типичных антипсихотиков при терапии апатии в структуре деменций различного генеза. В отношении атипичных антипсихотиков полученные результаты отражают более обнадеживающую информацию. Речь идет о благоприятном эффекте некоторых из этих препаратов на социальную активность больных. Однако в большинстве эти исследования были выполнены на малых выборках и с не соответствующей критериям качества методологией.

Практически все исследования, посвященные применению антидепрессантов при лечении апатического синдрома, дали отрицательный результат, что является косвенным доказательством самостоятельности рассматриваемого феномена и его независимости от депрессии [38]. В трех исследованиях [28, 39, 40] использовался циталопрам, его влияния на уровень апатии выявлено не было. В небольшом открытом исследовании тразодона при лобно-теменной деменции [41] и двойном слепом его исследовании при БА [42] также не было выявлено изменения в выраженности апатии. В эту группу работ может быть отнесено двойное слепое рандомизированное исследование [43], включавшее 12 пациентов с БА. В нем не была выявлена эффективность хлорфенилпиперазина (метаболит тразодона) в отношении апатии. Моклобемид и флувоксамин оказались неэффективными в отношении апатии в структуре лобно-теменной деменции [44, 45]. Более того, сообщалось об увеличении выраженности апатии у пациентов с БП, принимавших антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [46]. Следует напомнить, что при длительном применении СИОЗС могут возникать нежелательные эффекты типа поведенческой и аффективной индифферентности, индуцированной апатии, синдрома СИОЗС-индуцированной апатии, амотивационного синдрома, антидепрессивного синдрома апатии [47—49], которые отражают снижение эмоциональных реакций с чувством притупления эмоций, что клинически сходно с проявлениями апатического синдрома.

Большой интерес представляет двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [50], в котором изучалась эффективность агомелатина при апатии у пациентов с лобно-теменной деменцией и был отмечен положительный результат.

Известно, что в соответствии с холинергической гипотезой патогенеза БА при этом заболевании применяются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ). В ряде исследований [51—55] была выявлена их эффективность не только в отношении когнитивных симптомов, но и таких явлений, как апатия, депрессия, тревога и двигательная активность. Первым из холинергических препаратов был такрин, который в настоящее время из-за побочных эффектов редко применяется в практике, но ранее при длительном (более 24 нед) применении была отмечена [56] его эффективность на снижение уровня апатии при Б.А. Положительные результаты были получены и при использовании донепезила [57—66]. При этом в двух исследованиях [59, 62] было отмечено, что эффективность донепезила выше при большей выраженности симптомов апатии. Были описаны случаи его успешного применения для лечения апатии и при деменции с тельцами Леви [67]. В последующие годы большее внимание стал привлекать к себе селективный ИАХЭ — ривастигмин [68—77]. В одном из больших натуралистических исследований [68], которое включало 2119 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести, редукция синдрома апатии была клинически значимой и наблюдалась у 62,2% пациентов. В открытом исследовании P. Aupperle и соавт. [69] было также отмечено сокращение на 39% проявлений апатии у пациентов с умеренно тяжелой БА, а в работе I. McKeith и соавт. [70] редукция явлений апатии была у 63% больных при деменции с тельцами Леви. При этом в последнем исследовании было подчеркнуто, что благоприятное воздействие препарата исчезало после его отмены. Эффективность ривастигмина в отношении явлений апатии при БА была подтверждена в ряде открытых обсервационных исследований [71, 72], а также при лечении пациентов со смешанной деменцией [73], БП [74, 75]. В двух работах [76, 77] положительная динамика симптомов апатии отмечалась только на уровне тенденции (в этих случаях речь шла о сосудистой и лобно-теменной деменции).

В литературе нашли отражение также исследования галантамина (ИАХЭ обратимого действия). В одном из них [78] было отмечено улучшение у 87% пациентов с апатией, и эти данные были подтверждены в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В первом из них [79] выявлено статистически значимое снижение уровня апатии в группе пациентов с сосудистой и смешанной деменцией, другое [80] — показало, что использование галантамина позволяет улучшить поведение больных с БА и уменьшить проявление апатии.

ИАХЭ метрифонат до снятия с производства в связи с выраженными побочными эффектами и осложнениями (дыхательный паралич и проблемы с нейромышечной передачей) рассматривался как еще один препарат для лечения БА [81]. О его положительных эффектах в отношении апатии было сообщено в двух больших 26-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях [82, 83], в одном из которых [83] был отмечен дозозависимый эффект.

Установление роли нарушения глутаматной трансмиссии в патогенезе БА стимулировало проведение ряда исследований, направленных на изучение возможности применения мемантина при апатии в случаях БА с различной степенью выраженности деменции [84]. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях мемантина [85, 86] была отмечена существенная редукция проявлений синдрома апатии при БА и сосудистой деменции по сравнению с контролем, хотя по степени тяжести деменции указанные исследования различались: в работе J. Diehl-Schmid [85] было 60 пациентов с легкой и умеренной деменцией, а в исследовании M. Pantev [86] — 317 больных с тяжелой деменцией. Рандомизированные контролируемые исследования мемантина в сравнении с плацебо без дополнительного лечения [87] и в комбинации с донепезилом [88] показали, что их эффективность в отношении апатии находится на уровне тенденции. Небольшое открытое исследование мемантина у пациентов с лобно-теменной деменцией [89] дало отрицательные результаты, однако в другой работе [90] был отмечен небольшой эффект.

Определенное место в литературе занимают исследования, в которых была использована комбинированная терапия препаратами с разным механизмом действия. В исследовании M. Kuronen и соавт. [91] было включено более 1000 человек, лечившихся ИАХЭ, мемантином и их комбинацией. Во всех трех группах была констатирована статистически значимая редукция апатии. Имеются также данные [92] об эффективности применения сочетания донепезила и холина альфосцерата с этим синдромом при БА.

При применении психостимуляторов у пациентов с апатией в структуре деменций ожидалась эффективность, основанная на механизме их действия (влияние на анатомические структуры, отвечающие за бодрость и исполнительские функции), а также на результатах ряда исследований, показавших значительное повышение уровня бодрствования по сравнению с плацебо у пациентов с избыточной сонливостью. Однако результаты оказались не столь однозначными. Только в двух исследованиях [93, 94] метилфенидата была отмечена существенная редукция явлений апатии, но в других работах [95, 96] применение метилфенидата и модафинила дало отрицательные результаты.

Неоднозначные результаты выявились и при назначении дофаминергических препаратов. В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях ротиготина [97, 98], выполненных на достаточном клиническом материале, в отношении явлений апатии не было установлено различий в действии активного препарата и плацебо. В то же время C. Blundo и соавт. [99] сообщили о значительной редукции апатии у 6 наблюдавшихся ими пациентов, получавших дофаминергическую терапию (прамипексол, ропинирол и ротиготин). В одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [100] амантадина было отмечено статистически значимое преимущество препарата по сравнению с плацебо в отношении апатии, развившейся после черепно-мозговой травмы. Сходные положительные результаты наблюдались при назначении пирибедила в течение 12 нед пациентам с апатией при БП, что привело к редукции ее явлений на 46,6% [101].

Предпринимались попытки изучения воздействия на апатию при когнитивных расстройствах и других классов препаратов. Так, в двух исследованиях нимодипина (антагонист кальция) [102, 103] было отмечено существенное снижение ее проявлений. Без статистически значимого эффекта завершилось двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ноотропного препарата нефирацетам [104] (цитопротективное действие опосредовано повышением ГАМК, холина и моноаминергических нейротрансмиттеров) при апатии у пациентов, перенесших инсульт. Авторы связали такие результаты с малым объемом выборки. Вазодилатационные эффекты пентофиллина, связанные с ингибированием фермента фосфодиэстеразы и увеличением концентрации циклического аденозинмонофосфата в клетках гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов, послужили основанием для проведения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования его эффективности у 289 пациентов с явлениями апатии на фоне мультиинфарктной деменции, которое, однако, также не привело к положительным результатам [105].

Отрицательные результаты были получены в двух исследованиях с применением противоэпилептических препаратов. В одном из них — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом кроссоверном исследовании [106] назначался вальпроат натрия в течение 8 нед 42 стационарным пациентам со старческой деменцией (БА, сосудистая деменция, БП, неспецифическая, смешанная), в другом [107] использовался габапетин как добавление к существующей терапии ИАХЭ 20 пациентам с предположительным диагнозом БА.

Несмотря на относительно небольшое число исследований, посвященных теме настоящего обзора, в литературе [108—110] приводятся некоторые рекомендации в отношении подходов к оценке и терапии апатии в структуре когнитивных расстройств, которые в обобщенном виде изложены ниже.

1. Необходимо всесторонне оценить состояние каждого пациента, включая сопутствующие заболевания (расстройства) и сопутствующее лечение, с целью исключения любой другой причины синдрома апатии (например, инфекция мочевых путей, депрессия, использование марихуаны или СИОЗС и др.), помимо его обусловленности деменцией.

2. Обязательно обратить внимание на окружающую обстановку пациента с целью оптимизации уровня стимуляции/активности и достижения так называемой «обогащенной среды», что включает благоприятную обстановку для жизни (комфортно устроенное пространство, наличие пищи, возможность свободной поисковой активности).

3. Обучение сиделок специальным навыкам в рамках специализированных программ и курсов по уходу за такими пациентами, в том числе вовлечение их в план лечения.

4. При отсутствии жалоб пациента на явления апатии рекомендуется сначала использовать немедикаментозные методы (музыкотерапия, комплексы упражнений, анималтерапия, мультисенсорная стимуляция, специальные программы ухода, лечебно-профилактическая активность и др.).

5. Порог начала медикаментозного лечения не определен и меняется в зависимости от окружающей обстановки и контакта с тем, кто оказывает помощь таким пациентам. Одни авторы считают необходимым до назначения фармакотерапии отслеживание симптомов апатии в течение 1 мес с учетом возможного спонтанного обратного развития симптомов. Другие, наоборот, утверждают важность как можно более раннего назначения медикаментозных средств с целью предотвращения появления нарушений поведения.

6. При назначении фармакотерапии предпочтение отдается использованию холинергических препаратов при отсутствии противопоказаний к ним. Среди других препаратов с ограниченной и недостаточно доказанной эффективностью следует отметить мемантин, атипичные антипсихотические средства, психостимуляторы. Антидепрессанты и противоэпилептические препараты не следует назначать таким пациентам из-за отсутствия доказанной эффективности.

7. Отсутствуют сведения о необходимой продолжительности назначения медикаментозной терапии таким пациентам. Однако, учитывая данные о корреляции явлений апатии с тяжестью когнитивных расстройств, можно рекомендовать в этих случаях длительную терапию.

Таким образом, хотя апатия при когнитивных расстройствах лишь недавно стала мишенью фармакотерапевтических подходов и большинство проведенных исследований в этой области не соответствует «золотому» стандарту качества, консенсус относительно диагностических критериев этого синдрома и методов его оценки способствует проведению рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, позволяющих выявить возможности терапевтического влияния на поведенческие, когнитивные и эмоциональные составляющие данного синдрома. Как следует из данного обзора, проведенные плацебо-контролируемые исследования с апатией в качестве главной «мишени» терапии и основного оцениваемого результата показали, что холинергические средства являются наиболее перспективными для этой группы пациентов. В качестве следующего шага при проведении будущих исследований следует, используя современные диагностические критерии синдрома апатии, применить достижения в области нейровизуализации и поиска биомаркеров, выявляя достоверную связь между апатией и ответом на лечение. В итоге валидность диагностических критериев и биомаркеров будет определять возможность идентификации пациентов с более высокой вероятностью положительной реакции на специфическое лечение.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 16−04−01164.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: alla.avedisova@gmail.com