Увеличение ежегодного общего числа больных, страдающих депрессией, ставит перед здравоохранением задачи по оптимизации ресурсов и улучшению оказания помощи пациентам при аффективных расстройствах.

При этом существование в парадигме доказательной медицины, основанной не только на клинических суждениях, но и на научном обосновании и учете индивидуальных интересов и потребностей пациентов, требует от врача постоянного обновления информации о средствах психофармакотерапии. В практике у психиатра есть возможность широкого выбора препаратов, но для принятия обоснованного решения о схеме лечения для каждого пациента ему необходима доказательность данных о действии конкретных антидепрессантов.

Сгруппированные в разные классы в соответствии с не всегда существенно различающимся механизмом действия, антидепрессанты являются широко используемыми и доступными по всему миру препаратами для лечения депрессии. Тем не менее среди ученых продолжаются дискуссии относительно эффективности антидепрессантов. Кратковременные наблюдения за преимуществами того или иного препарата в среднем являются скромными и противоречивыми, а баланс между их пользой и наносимым вредом при применении на протяжении более длительного времени, особенно у пожилых и/или пациентов с сопутствующим соматическим заболеванием, изучен недостаточно.

Уровни доказательности при разработке руководств и рекомендаций представлены (по мере возрастания) экспертным мнением, описанием клинических случаев, результатами поперечных исследований, исследований случай—контроль, когортными и рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ) и, наконец, систематическими обзорами и метаанализами [1].

Именно систематические обзоры и метаанализы являются формой, позволяющей концентрированно охватить большой срез результатов научных работ, и впоследствии становятся основой для составления рекомендаций и руководств по лечению.

Систематический обзор представляет собой совокупность эмпирических доказательств, отвечающих критериям отбора для ответа на поставленный исследователем вопрос. Систематические обзоры не обязательно, но во многих случаях включают метаанализы. Автор является экспертом-методологом. Для поиска всех релевантных исследований используется стандартизованный метод, четкие критерии отбора, количественный метод суммирования результатов (метаанализ) и четко сформулированный уровень доказательности для рекомендаций.

Метаанализ — статистический анализ большого объема полученных в результате отдельных исследований данных с целью их интеграции. При метаанализе изучается определенное число исследований, используется стандартная оценка эффективности для каждого исследования, возможно включение исследований с разной методологией и осуществление лишь ограниченного субанализа (регрессивный метаанализ). Сетевой метаанализ делает возможным установление сравнительной эффективности, суммирование и интерпретацию доказательной базы и понимание относительных преимуществ множественных интервенций.

Систематические обзоры и метаанализы формируют доказательную базу высочайшего качества для сравнения стратегий лечения. Способность критически оценивать результаты метаанализов^​1​᠎ и РКИ является неотъемлемым аспектом современной клинической практики.

Цель настоящего обзора — сопоставление результатов сетевых метаанализов, направленных на сравнение разных антидепрессантов для лечения монополярной депрессии у взрослых.

Один из метаанализов последнего десятилетия был осуществлен группой ученых под руководством A. Cipriani [3]. Авторы проанализировали 127 рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в 1991—2007 гг., которые включали 25 928 пациентов в возрасте 18 лет и старше в остром периоде большой униполярной депрессии. Были оценены результаты применения в терапевтических дозах 12 антидепрессантов — бупропиона, венлафаксина, дулоксетина, милнаципрана, миртазапина, пароксетина, сертралина, циталопрама, флувоксамина, флуоксетина, эсциталопрама и ребоксетина. Миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин оказались значительно более эффективными, чем дулоксетин (OR^​2​᠎ 1,39; 1,33; 1,30 и 1,27 соответственно), а также чем флувоксамин (OR 1,41; 1,35; 1,30 и 1,27 соответственно), пароксетин (OR 1,35; 1,30; 1,27 и 1,22 соответственно) и ребоксетин (OR 2,03; 1,95; 1,89 и 1,85 соответственно). По мнению исследователей, эсциталопрам и сертралин имеют наилучший профиль переносимости, поскольку пациентам, получавшим эти препараты, реже отменяли терапию, чем больным, которые принимали дулоксетин, флувоксамин, пароксетин, ребоксетин и венлафаксин. Были выявлены важные клинические различия по параметрам эффективности и переносимости ряда антидепрессантов, свидетельствующие в пользу сертралина и эсциталопрама. В то же время сертралин имел наиболее благоприятный баланс между клиническим эффектом, переносимостью и расходами на лечение и поэтому был рекомендован авторами как препарат выбора для терапии умеренной или тяжелой депрессии у взрослых.

Проведенный метаанализ положил начало серии аналогичных исследований, направленных на периодическое обновление данных о различных аспектах эффективности и переносимости антидепрессантов, с учетом появления в клинической практике новых препаратов.

Согласно ряду метаанализов, вошедший в клиническую практику в последние годы мелатонинергический антидепрессант агомелатин достоверно превосходит сертралин, венлафаксин, флуоксетин и эсциталопрам в сопоставимых терапевтических дозах при краткосрочном (6—8 нед) лечении больных с депрессией [4].

Сравнительный метаанализ 13 более продолжительных исследований (6—12 нед, 4495 пациентов), опубликованный G. Guaiana и соавт. [5], позволил прийти к выводу, что агомелатин обладает сходной с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) антидепрессивной эффективностью, но превосходит другие препараты по такому показателю, как количество случаев досрочного прекращения терапии из-за нежелательных явлений (НЯ).

В сводном метаанализе отдаленных результатов четырех 24-недельных сравнительных исследований агомелатина в сравнении с флуоксетином, сертралином и эсциталопрамом (два исследования) К. Demyttenaere и соавт. [6] подтвердили, что общий балл по шкале депрессии Гамильтона, состоящей из 17 пунктов (Hamilton Depression Rating Scale 17 — HDRS-17) к финалу наблюдений снижался значительнее у пациентов, получающих агомелатин, по сравнению с принимающими СИОЗС. Частота ответа на лечение (доля респондеров) по шкале HDRS-17 в конце 24-недельного периода также была значительно выше среди пациентов, принимающих агомелатин, по сравнению c получающими СИОЗС (р=0,031 и 0,048 соответственно). Частота ремиссии по шкале HDRS-17 в конце 24-недельного периода терапии численно, но статистически незначимо выше была у пациентов, принимающих агомелатин. Доля респондеров и частота ремиссии по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression improvement — CGI-i) численно, но статистически незначимо выше была у пациентов, получающих агомелатин. Число больных, у которых на фоне лечения возникало как минимум одно НЯ, приводящее к отмене терапии, составило 9,4% в группе СИОЗС и 6,6% в группе агомелатина (р=0,065).

В то же время D. Taylor и соавт. [7], проводя метаанализ 20 двойных слепых рандомизированных опубликованных и неопубликованных исследований эффективности агомелатина (7460 пациентов; 12 попарных сравнений с плацебо; 13 сравнений с другими антидепрессантами; источники информации: 11 — литературные источники, 4 — акты Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA), данные 5 исследований предоставлены компанией-производителем), установили, что препарат обладает в целом сопоставимым с другими антидепрессантами терапевтическим действием и превосходит их по переносимости, что, очевидно, определяет более низкий процент отмены терапии и более высокий комплаенс.

М.Ю. Дробижев [8], сопоставив результаты 18 метаанализов, представленных в научной литературе в течение последних 5 лет (сравнивались агомелатин, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, тразодон, мапротилин, миансерин, вортиоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, венлафаксин, дулоксетин, милнаципран, миртазапин), отметил более высокую эффективность агомелатина (30% против 2,1% у других антидепрессантов; p=0,003). Однако при сравнении антидепрессантов и плацебо более высокая эффективность для всех остальных препаратов встречалась в 93,3% случаев, а при использовании агомелатина она была сопоставима с плацебо.

Из представленных примеров видно, что метаанализ может давать противоречивые результаты: в зависимости от исходной информации агомелатин оказывался более эффективным, менее эффективным, сопоставимым по эффективности с другими антидепрессантами. Тем не менее более многосторонний метаанализ позволяет прийти к унифицированному заключению, что агомелатин сопоставим с другими антидепрессантами в плане эффективности, но обладает лучшей переносимостью.

Так, А. Khoo и соавт. [9] в сетевом метаанализе эффективности 6—12-недельной (средняя продолжительность 8 нед) терапии десятью используемыми для купирования большого депрессивного расстройства (БДР) антидепрессантами (агомелатин, дулоксетин, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, миртазапин, пароксетин, сертралин, тразодон, венлафаксин) осуществили систематический поиск в базах PubMed, Embase, Cochrane library с применением высокочувствительной стратегии нахождения, позволяющей выявлять рандомизированные исследования с использованием индекса медицинских названий, а также названий десяти антидепрессантов в сочетании с термином БДР. В отобранных авторами исследованиях принимали участие пациенты старше 18 лет с БДР умеренной или тяжелой степени тяжести по критериям диагностического и статистического руководств психиатрических расстройств разных пересмотров (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — DSM, DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV, DSM-IV-TR). Обследования проводились в амбулаторных и стационарных учреждениях. В анализ не были включены исследования, критерии отбора которых допускали наличие у пациентов психической коморбидности (биполярное аффективное расстройство, психотические расстройства, злоупотребление психоактивными веществами). Выбор работ производился двумя авторами, независимо друг от друга оценивающими следующую информацию: год выхода публикации, популяцию участвовавших в исследовании (размер выборки, возраст, пол, тяжесть заболевания), интервенцию, препарат сравнения, эффекты терапии (доли респондеров и ремиттеров, среднее изменение общего балла по шкале HDRS, досрочное прекращение участия в исследовании по причине НЯ), характеристику исследования (длительность, временны́е интервалы проведения обследования, тип медицинского учреждения, его локализация), источник финансирования. В качестве критериев эффективности среди прочих изучалась доля пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии согласно показателям шкалы HDRS или шкалы Монтгомери—Асберг для оценки депрессии (Montgomery—Asberg Depression Rating Scale — MADRS). Стандартно ответ на терапию определялся как снижение общего балла по шкале HDRS или MADRS на 50% и более от исходного балла. Достижение ремиссии оценивалось как 7 баллов и ниже по шкале HDRS-17 или 8 баллов и ниже по более длинным версиям шкалы HDRS, либо 12 баллов и менее по шкале MADRS. Переносимость определялась по показателю доли досрочно прекративших участие в исследовании из-за Н.Я. Риск систематической погрешности рассчитывался отдельно для каждого включенного в анализ исследования с использованием Cochrane Collaboration Risk of Bias Tool, базирующейся на шести доменах: генерации последовательностей, сокрытии порядка распределения пациентов по группам, «заслеплении» участников исследования и персонала, специалистов, оценивающих результат, неполных данных о результатах, избирательном репортировании. В своей работе авторы также учитывали другие типы ошибок, например спонсорство. В итоге суждение о риске систематической погрешности выносилось для каждого домена на основании трех категорий: высокого риска погрешности, низкого риска, неясного риска. Окончательный анализ опубликованных данных включал результаты 6469 исследований. Таким образом, для анализа были отобраны 76 исследований, проведенных в 1989—2014 гг. (общее число пациентов 16 389, средний возраст больных 36—75 лет; 67% — женщины). Из 76 исследований 8 включали только пожилых пациентов (в возрасте от 55 или 65 лет). В 63 исследованиях были указаны данные о доле респондеров. По результатам анализа данных, агомелатин, эсциталопрам, миртазапин и венлафаксин оказались значительно более эффективными, чем флуоксетин. У миртазапина и агомелатина в сравнении с флуоксетином был выявлен самый большой эффект лечения на долю ответивших на терапию (ОШ=1,56; 95% ДИ 1,24—1,97 и ОШ=1,46; 95% ДИ 1,18—1,81). Доля достигших ремиссии пациентов указывалась как конечная точка в 50 исследованиях и для агомелатина и венлафаксина значительно превышала таковые флуоксетина и сертралина. При сравнении агомелатина с флуоксетином максимальный эффект лечения на долю достигших ремиссии был отмечен на фоне терапии агомелатином. Затем в порядке убывания величины эффекта лечения следовали венлафаксин, миртазапин и эсциталопрам. Кроме того, агомелатин обладал статистически значимо меньшим риском досрочного прекращения участия пациентов в исследовании из-за НЯ в сравнении со всеми остальными препаратами, кроме сертралина (отличие статистически не значимо: ОШ=1,58; 95% ДИ 0,96—2,59).

Таким образом, согласно данным, представленным в исследовании А. Khoo и соавт. [9], агомелатин (79,8%), наряду с миртазапином (89,6%), венлафаксином (79,4%) и эсциталопрамом (64,5%), является наиболее эффективным препаратом с точки зрения ответа на терапию и самым эффективным (86,8%) для достижения ремиссии.

При условии, что доля ответивших на терапию и доля достигших ремиссии пациентов принимаются в качестве критерия эффективности и с учетом переносимости, по графикам кластерного распределения агомелатин, эсциталопрам и миртазапин, по заключению авторов, являются наиболее эффективными препаратами (рис. 1, 2).

Методы оценки А. Khoo и соавт. [9] можно признать систематическими и полными. Учитывая большое число вариантов лечения, метаанализ прямых сравнений ограничивается доступностью результатов прямых РКИ, в которых участвуют определенные пары препаратов. Дополнительный количественный метод сетевого метаанализа позволяет преодолеть это ограничение путем объединения результатов прямых и непрямых сравнений и обеспечивает более точный суммарный эффект лечения.

Известно, что потенциальные систематические ошибки могут возникать и из-за гетерогенности исследований; например, различия в выборках (возраст и тяжесть заболевания) или в дизайнах исследований (временны́е точки проведения обследований) [10]. Однако в приведенной работе [9] авторы доказали, что эти переменные не оказывают значимого влияния на результаты анализа исследований.

В начале 2018 г. был опубликован крупнейший на текущий момент систематический обзор и сетевой метаанализ эффективности антидепрессантов, выполненный А. Cipriani и соавт. [11]. В него были включены двойные слепые РКИ, осуществлялось сравнение 21-го антидепрессанта между собой или с плацебо в качестве пероральной монотерапии для лечения взрослых (старше 18 лет, обоих полов) с первичным диагнозом БДР согласно стандартным операционализованным диагностическим критериям (критерии Feighner, исследовательские диагностические критерии Research Diagnostic Criteria, DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV, DSM-V, МКБ-10). При этом оценивались все антидепрессанты второго поколения, разрешенные для применения в США, Европе и Японии: агомелатин, бупропион, венлафаксин, вилазодон, вортиоксетин, дезвенлафаксин, дулоксетин, левомилнаципран, милнаципран, миртазапин, нефазодон, пароксетин, ребоксетин, сертралин, тразодон, флувоксамин, флуоксетин, циталопрам и эсциталопрам, а также два трициклических антидепрессанта, включенные ВОЗ в «Лист необходимых препаратов» (амитриптилин и кломипрамин). Основными обсуждаемыми в публикации результатами считались эффективность (доля респондеров, определяемая общим числом пациентов, у которых было выявлено более чем 50% снижение балла по стандартизованным шкалам для оценки депрессии за 8 (4—12) нед терапии, и переносимостью (прекращение лечения, измерявшееся числом пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании по любым причинам). Вторичными результатами — общий балл по шкалам в конце исследования, доля ремиттеров и пропорция пациентов, преждевременно выбывших из исследования из-за Н.Я. Всего было проанализировано 522 двойных слепых параллельных РКИ (116 477 пациентов; средний возраст 44 года; 62,3% из общей выборки — женщины), проведенных в период с 1979 по 2016 г. По результатам сетевого метаанализа все антидепрессанты оказались более эффективны, чем плацебо (432 РКИ, 102 443 пациента) (рис. 3, а).

Приведенный метаанализ имел несколько ограничений. В частности, в соответствии с ограничениями GRADE, качество многих исследований оценивалось авторами как низкое или очень низкое для амитриптилина, бупропиона и венлафаксина, среднее — для агомелатина, эсциталопрама и миртазапина. При этом во многих исследованиях отсутствовала информация о рандомизации и способе распределения препаратов. Кроме того, при проведении анализа не оценивались потенциально важные клинические и демографические показатели, которые могли повлиять на индивидуальном уровне на ответ на терапию каждого пациента (возраст, пол, тяжесть симптомов, длительность болезни, специфические НЯ и сроки их развития, комбинация с нефармакологическими методами лечения). Несмотря на перечисленные ограничения, данные сетевого метаанализа A. Cipriani и соавт. [11] представляют на данный момент наиболее полную доказательную базу для выбора первого препарата для лечения БДР у взрослых.

Экстраполяция результатов метаанализов на реальную отечественную клиническую практику подтверждает высокую эффективность и безопасность агомелатина.

Согласно представленным в сводной табл. 1 данным,

Переносимость и безопасность назначения агомелатина больным депрессией в подавляющем большинстве оценивалась исследователями как высокая. Развитие Н.Я. обычно не приводило к отмене препарата (табл. 2).

Важно отметить, что особое внимание при оценке безопасности антидепрессантов уделялось влиянию на функцию печени.

В частности, в крупном когортном исследовании французской страховой базы данных (SNIIRAM) [38] оценивался риск выраженных нарушений функции печени (т.е. проявлений гепатотоксичности препаратов), связанных с началом терапии СИОЗС и другими антидепрессантами (венлафаксин, милиаципран, дулоксетин, миансерин, миртазапин). Среди 4 966 825 включенных в исследование пациентов (средний возраст 52 года, 68% женщин) было выявлено 382 случая патологии печени в среднем через 2 мес после начала лечения. Если учесть, что стандартизованный по возрасту коэффициент заболеваемости по патологии печени на 100 000 человек в год составляет 19,2 для СИОЗС, 24,6 для агомелатина, 22,2 для венлафаксина, 12,6 для дулоксетина, 21,5 для миансерина и 32,8 для миртазапина (рис. 4),

Очевидно, что прием агомелатина или других антидепрессантов в сравнении с СИОЗС не приводит к повышенному риску поражения печени ни в начале терапии, ни в течение последующего 12-месячного периода.

Представленные данные согласуются с результатами российских национальных наблюдательных мультицентровых когортных 4—6-недельных исследований, проводившихся с оценкой динамики показателей печеночных трансаминаз. Полученные результаты также не выявляют повышения риска серьезного повреждения печени при приеме агомелатина. Во всех работах значения трансаминаз не выходят за границы референсных значений и физиологической нормы (табл. 4).

В заключение можно сделать вывод, что в процессе выполнения сетевых метаанализов эффективности, а также переносимости современных антидепрессантов получены достоверные данные о преимуществах агомелатина в отношении позитивной реакции на терапию и достижения ремиссии. Оба показателя оказывают положительное влияние на приверженность пациентов к антидепрессивной терапии, что в свою очередь может предопределять большую вероятность достижения ремиссии.

Таким образом, по соотношению показателей эффективности и переносимости в крупных метаанализах агомелатин может считаться препаратом первого выбора среди антидепрессантов при лечении депрессии (БДР), что подтверждается результатами его применения в отечественной клинической практике и в национальных многоцентровых исследованиях при депрессиях с гетерогенной психопатологической симптоматикой (ангедония, астения, апатия, тревога и т. д.) в рамках различной нозологии (шизофрения, биполярное аффективное расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство, динамика расстройств личности, органические расстройства) у пациентов, находящихся под наблюдением как психиатров, так и неврологов и врачей общего профиля.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: medvedev_ve@pfur.ru;
https://orcid.org/0000-0001-8653-596X