Тромбодинамические показатели гиперкоагуляции плазмы крови у больных с аффективным заболеванием и шизофренией в стадии обострения

Данные литературы [1] свидетельствуют, что у больных шизофренией и аффективным заболеванием повышен риск развития венозных тромбозов и сердечно-сосудистой патологии, связанной с артериальными тромбозами. Предполагают, что увеличение такого риска связано с развитием у больных ожирения висцерального типа, метаболического синдрома, системного воспаления или нейровоспаления [1], а также с длительной терапией как традиционными, так и атипичными антипсихотическими средствами [2—4]. По данным H. Stein и соавт. [5], риск развития венозных тромбозов является причиной преждевременной смерти (в 7—11% случаев), а приводимый в отдельных сообщениях [6] показатель кумулятивной смертности в течение 5 лет составляет 32%.

Есть основания предполагать, что увеличение частоты тромбообразования у больных указанными заболеваниями может быть обусловлено повышенной свертываемостью плазмы крови при шизофрении и аффективном заболевании. Для проверки этого предположения необходимы чувствительные методы диагностики нарушений системы гемостаза у больных. К сожалению, общепринятые методы диагностики нарушений гемостаза не позволяют выявить предрасположенность пациента к тромбозу. Причина их малой информативности состоит в том, что эти методы не учитывают современные представления о механизмах работы системы свертывания крови. В настоящее время процесс свертывания стали рассматривать неразрывно с микроокружением, в котором формируется фибриновый сгусток [7]. Было установлено, что пространственное распределение факторов свертывания играет ключевую роль в процессе физиологического свертывания плазмы крови. Поскольку при применении общепринятых методов происходит перемешивание образца с активатором коагуляции, пространственный аспект свертывания не учитывается [8].

В данной работе был использован специальный тест для оценки тромбодинамики. В отличие от всех других тестов он позволяет учитывать физиологические особенности процесса свертывания, так как in vitro имитирует повреждение сосудистой стенки и регистрирует процесс локализованного формирования фибринового сгустка в реальном времени в небольшом объеме образца плазмы крови пациента в условиях, близких к условиям свертывания крови in vivo. Тест позволяет количественно оценить все физиологические стадии роста в пространстве фибринового сгустка, регистрируя все проявления плазменной гиперкоагуляции: увеличение скорости роста основного сгустка, образование спонтанных сгустков и их комбинации [9].

Цель настоящего исследования — выявление нарушений свертываемости плазмы крови у больных шизофренией и аффективным заболеванием в стадии обострения с использованием теста тромбодинамики.

Материал и методы

Обследовали 46 пациенток, поступивших на стационарное лечение в состоянии обострения в клинику Отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья. Возраст пациенток варьировал от 16 до 57 лет (медиана — 29 лет).

Среди обследованных 32 пациентки страдали шизофренией с приступообразным/приступообразно-прогредиентным/непрерывным течением (F20.00, F20.01, F20.02 по МКБ-10), 7 — малопрогредиентной шизофренией (шизотипическое расстройство, F21.3—21.4 по МКБ-10), 7 — аффективным заболеванием (F32.00, F32.3 по МКБ-10). У 16 из них состояние квалифицировано как депрессивное, у 15 — как депрессивно-бредовое, у 9 — как галлюцинаторно-параноидное, у 6 — как маниакально-бредовое. Все пациентки получали комплексную психофармакотерапию, адекватную их психическому состоянию.

Использовавшийся тест тромбодинамики предназначен для исследования in vitro пространственно-временной динамики свертывания крови, инициированной локализованным активатором свертывания. Тест производится без перемешивания в тонком слое плазмы. Для его проведения образцы плазмы крови помещают в каналы измерительной кюветы. Затем в каналы кюветы вводят специальную вставку (активатор), на торце которой нанесено покрытие с активатором свертывания (тканевый фактор). Как только плазма крови соприкасается с активатором, начинается процесс свертывания, т. е. от локализованного на торце вставки тканевого фактора в объем плазмы начинает расти фибриновый сгусток, как на поврежденной стенке сосуда in vivo. Процесс возникновения и роста фибринового сгустка регистрируется цифровой видеокамерой в рассеянном свете.

На основе этих данных с помощью специального программного обеспечения рассчитываются численные параметры пространственно-временной динамики роста фибринового сгустка: время задержки роста сгустка (Tlag, мин), инициальная, стационарная и скорректированная на нелинейность скорости роста сгустка (Vi, Vst и V мкм/мин соответственно). Кроме того, рассчитываются величина сгустка после 30 мин проведения теста тромбодинамики (Clot size — CS, мкм), плотность сгустка (Density — D, усл. ед.), а также время появления спонтанного тромбообразования (Tsp, мин) вдали от активатора.

Кровь для исследования брали у больных на следующий день после поступления в стационар, утром, натощак из локтевой вены в вакутейнер типа Vacuette (Австрия), содержащий 3,2% раствор цитрата натрия. Соотношение объемов антикоагулянта и крови 1:9. Свежую кровь центрифугировали на протяжении 15 мин при 1600 g. Отбирали плазму, обедненную тромбоцитами, и центрифугировали в течение 5 мин при 10 000 g.

Полученную плазму, свободную от тромбоцитов, использовали для проведения теста тромбодинамики на анализаторе Регистратор тромбодинамики Т-2 (OOO «Гемакор», Москва, Россия). Рекальцификацию плазмы, добавку ингибитора контактного свертывания и все другие преаналитические процедуры для исследования свертывания крови осуществляли согласно инструкции производителя на наборах реагентов (OOO «Гемакор», Москва, Россия) [9]. Преаналитические процедуры выполняли в течение 30 мин после взятия крови.

Полученные у больных показатели тромбодинамики сравнивали с нормальными значениями, которые были получены при обследовании большого числа здоровых.

Статистический анализ был проведен с использованием программ Statistica, version 8 («Statsoft», США), SPSS-20 («IBM», США) и MedCalc, version 17.4.1 (Бельгия). Для доказательства статистически значимых отличий средних значений показателей тромбодинамики у больных от нормальных значений использовали Т-критерий (One sample T-test); p<0,05 использовали как критерий статистически значимых различий между данными.

Результаты

На рисунке

Типичный вид фибринового сгустка, полученного на 30-й минуте исследования у здоровых (слева) и у больного шизофренией в состоянии обострения (справа).

представлены типичные фотографии растущих в кювете фибриновых сгустков на 30-й минуте проведения теста у здорового человека и у больного шизофренией. Видно, что ширина выросшего сгустка в норме меньше, чем у больных шизофренией. Кроме того, у больных на 30-й минуте видны обширные спонтанные сгустки не только в нижней части кюветы, но и в центре, и в верхней части кюветы в виде гроздей, налипающих на растущий сгусток. Визуальный обзор позволяет предположить, что у больных должно наблюдаться смещение тромбодинамических параметров коагуляции в сторону гиперкоагуляции со спонтанными сгустками.

В связи с тем что распределение значений всех тромбодинамических показателей в группах больных подчинялось закону нормального распределения, в результатах исследования приводятся их среднеарифметические значения (M) и их стандартные отклонения (σ).

В табл. 1 отражены

Таблица 1. Тромбодинамические показатели в общей группе больных (n=46) Примечание. Во всех таблицах не обозначены единицы измерения показателей тромбодинамики, поскольку они приведены в разделе «Материал и методы». ¹ — Vi рассчитывают в интервале 2—6 мин после начала роста сгустков; ² — Vst рассчитывают в интервале 15—25 мин после начала роста сгустков, в отсутствие ранних спонтанных сгустков (Tsp >30 мин) Vst совпадает со скоростью V, при образовании ранних спонтанных сгустков (Tsp <30 мин) Vst не рассчитывается; ³ — V рассчитывают в интервале 15—25 мин после начала роста сгустков. Если из-за интенсивного образования быстрых спонтанных сгустков (Tsp<30 мин) параметр V не может быть рассчитан в указанном интервале, то он рассчитывается в 5-минутном интервале, предшествующем началу образования спонтанных сгустков (Tsp — 5 мин, Tsp); ⁴ — Tsp рассчитывают по времени появления спонтанных сгустков в суммарном количестве, превышающем 10% площади специально выделенного домена в нижней части измерительной кюветы; ⁵ — здесь и в других таблицах 95% ДИ означает 95% доверительный интервал среднего значения (Mean).

тромбодинамические показатели во всей группе пациенток (n=46): границы нормальных значений, средние значения и их стандартные отклонения, минимальные и максимальные значения в выборке, 95% доверительные интервалы (ДИ) для средних значений. Для оценки статистической значимости отличий средних значений тромбодинамических показателей от нормальных значений (p<0,05) нами использован одновыборочный T-тест (One-sample T-test).

Видно, что все тромбодинамические показатели скорости роста сгустка — инициальная скорость (Vi), стационарная скорость (Vst) и скорректированная на нелинейность скорость роста сгустка (V) — были достоверно выше нормы. При этом нижние границы 95% ДИ для их средних (M) оказались выше верхних границ их нормальных значений, что также подтверждает достоверность повышения средних значений для Vi, Vst и V. Аналогичная ситуация наблюдалась для размера тромба на 30-й минуте проведения теста тромбодинамики (CS). При этом нижняя граница 95% ДИ для среднего также оказалась выше верхней границы его нормального значения, что подтверждает достоверность повышения среднего значения CS. Среднее значение Tsp было статистически значимо меньше 30 мин (p<0,0001). Верхнее значение 95% ДИ для среднего (25,3 мин) оказалось ниже нижней границы нормы (30 мин), что подтверждает достоверность снижения среднего Tsp. Среднее значение Tlag не отличается статистически значимо от нормы (p=0,26), как и среднее значение D (p=0,66).

В табл. 2 приведены

Таблица 2. Тромбодинамические показатели в группе больных шизофренией с приступообразным/приступообразно-прогредиентным/непрерывным типами течения (n=32)

результаты обследования больных шизофренией с приступообразным/приступообразно-прогредиентным или непрерывным типом течения заболевания (n=32). В этом случае все показатели тромбодинамики за исключением параметров Tlag и D были, как и в общей группе больных, достоверно выше нормы.

Другие показатели были получены при обследовании 7 больных малопрогредиентной шизофренией в состоянии обострения (табл. 3).

Таблица 3. Тромбодинамические показатели в группе больных малопрогредиентной шизофренией (n=7)

Показатели Tlag, D, Vi и Tsp статистически значимо не отличались от нормальных значений. Остальные показатели (V, Vst и CS) были выше нормы.

У больных с аффективным заболеванием (табл. 4)

Таблица 4. Тромбодинамические показатели в группе больных аффективным заболеванием (n=7)

число тромбодинамических показателей коагуляции, не отличающихся от нормы, стало еще больше и включало Tlag, D, Vi и Vst, CS. Только показатели V и Tsp статистически значимо отличались от соответствующих значений нормы.

Для сравнения показателей между группами они были дополнительно обозначены цифрами: группа шизофрении с приступообразным, приступообразно-прогредиентным и непрерывным течением — 1-я, группа малопрогредиентной шизофрении — 2-я, группа аффективной патологии — 3-я. Оценка статистической значимости различий между исследованными группами больных приведена в табл. 5.

Таблица 5. Оценка статистической значимости различий средних значений тромбодинамических показателей коагуляции между группами больных шизофренией с приступообразным, приступообразно-прогредиентным и непрерывным течением (1-я группа); шизофренией с малопрогредиентным типом течения (2-я группа); с аффективным заболеванием (3-я группа) с использованием T-теста для независимых групп пациентов Примечание. * — статистически значимое различие между группами.

Она показала статистическую значимость отличий только для средних значений Tsp в группе больных шизофренией с приступообразным/приступообразно-прогредиентным или непрерывным типами течения заболевания (1-я группа) по сравнению с больными с малопрогредиентной шизофренией (2-я группа). При этом у больных 1-й группы наблюдались статистически значимо более ранние спонтанные сгустки, чем у больных во 2-й группе (18,9 и 25,2 мин соответственно).

Обсуждение

В настоящем исследовании было показано, что у больных шизофренией и аффективным заболеванием в состоянии обострения наблюдается развитие повышенной свертываемости (гиперкоагуляции) плазмы крови. Это хорошо согласуется с данными литературы относительно больных шизофренией, получающих длительное время антипсихотическую терапию [10], и подтверждает результаты, полученные нами ранее при обследовании длительно болеющих пациентов с шизофренией в состоянии обострения [11]. Развитие гиперкоагуляции может быть связано с длительной антипсихотической терапией или с развитием нейровоспаления. В любом случае гиперкоагуляция плазмы крови формирует повышенный риск развития тромбозов у этих больных, что согласуется с приведенными в начале статьи данными литературы.

Обратим внимание на то, что число тромбодинамических показателей в разных группах больных с показателями, находящимися в области гиперкоагуляции, уменьшается в следующей последовательности: группа больных шизофренией с приступообразным/приступообразно-прогредиентным или непрерывным типом течения (показатели Vi; Vst; V; CS; и Tsp — всего 5 из 7) > группа больных с малопрогредиентной шизофренией (показатели Vst; V и CS — всего 3 из 7) > группа больных с аффективным заболеванием (показатели V и Tsp — всего 2 из 7). Этот факт хорошо согласуется с тем, что аффективное заболевание протекает более благоприятно по сравнению с шизофренией. Обнаружение ранних спонтанных сгустков в плазме больных шизофренией и в меньшей степени у больных аффективным заболеванием в состоянии обострения может также свидетельствовать о наличии у этих больных нейровоспаления. В этом отношении наши данные согласуются с воспалительной гипотезой патогенеза шизофрении [12].

Таким образом, в настоящем исследовании при использовании теста тромбодинамики впервые показано, что у больных шизофренией и аффективным заболеванием в стадии обострения наблюдается повышенная свертываемость плазмы крови. Так, у больных отмечено статистически значимое повышение инициальной (Vi), стационарной (Vst) и скорректированной на нелинейность (V) скоростей роста фибринового сгустка от активатора, а также достоверное повышение размера сгустка через 30 мин после начала процесса свертывания (CS). Особо следует отметить появление ранних спонтанных сгустков (время появления сгустков в объеме кюветы — Tsp <30 мин) у большинства больных в 1-й группе. Полученные данные свидетельствуют, что у больных шизофренией и в значительно меньшей степени у больных аффективным заболеванием в стадии обострения повышен риск развития тромботических осложнений. Появление ранних спонтанных сгустков может также отражать развитие системного воспалительного процесса (возможно, связанного с обострением нейровоспаления). Наличие таких сгустков является фактором повышенного риска развития микротромбозов в мелких сосудах мозга с формированием очагов локальной ишемии. Эти патологические процессы могут быть патогенетическим звеном формирования у больных эндогенными заболеваниями когнитивных расстройств после каждого перенесенного приступа. Тест тромбодинамики позволяет выявить склонность к гиперкоагуляционным состояниям на ранней стадии, когда другие методы еще недостаточно чувствительны.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: oleg_brusov@mail.ru